JIA的治疗.doc

JIA的治疗1 非甾体类抗炎药（NSAIDs） 为治疗JIA的一线药物，对控制疼痛与炎症有效。1.1 萘普生 通过抑制前列腺素及缓激肽、组胺等物质合成而起抗炎、镇痛作用。口服后吸收迅速而完全，耐受性好，服用方便，是治疗本病的首选药物。常用剂量为每天1015 mg/kg，分两次口服，最大量不超过500 mg/次。症状缓解后逐渐减量停药。应注意其胃肠道反应及肝、肾功能损害等不良反应。1.2 阿司匹林 同样通过抑制前列腺素及其他使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质（如缓激肽、组胺）的合成，起到镇痛作用。常用剂量为每天 6080 mg/kg，分34次口服，每天总剂量不超过3.6 g。病情缓解后逐渐减量。不良反应包括胃肠道反应，肝、肾功能损害，过敏反应如血管神经性水肿，少见荨麻疹、支气管痉挛、哮喘等发生。1.3 双氯酚酸 通过抑制环氧化酶活性，从而阻断花生四烯酸转化为前列腺素，间接抑制白三烯的合成。对前列腺素合成的抑制作用强于阿司匹林和萘普生。常用剂量每天13 mg/kg，12次/d。注意胃肠道反应，少数可出现胃溃疡、出血、穿孔等；同样可出现血清氨基转移酶一过性升高，极个别出现黄疸、皮疹、粒细胞及血小板减少等。1.4 布洛芬 通过对环氧化酶的抑制而减少前列腺素的合成，由此减轻因前列腺素引起的组织充血、肿胀，降低周围神经痛觉的敏感性。通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。建议每天50 mg/kg，分23次口服，症状控制后逐渐减量停药。不良反应与阿司匹林类似，但较轻。1.5 尼美舒利 环氧化酶2（COX2）抑制剂，能选择性抑制环氧化酶2活性，而不影响COX1生理维护功能，从而减轻胃肠道副作用及皮疹的发生。剂量以每天5 mg/kg，分23次服用。与传统NSAIDS相比，因其具有较强COX2选择性抑制作用而逐渐被广泛应用。2 抗风湿药（DMARDs） 这类药物可影响异常免疫功能和改变病情的进展。近年来认为在患儿尚未发生骨侵蚀或关节破坏时及早使用该类药物，可以控制骨病变的加重。2.1 甲氨蝶呤 作为叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成作用受阻，抑制DNA的生物合成。主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物。为JIA常用二线药物，适用于各型JIA，亦有助于控制全身型JIA的皮疹与关节炎。常用剂量为510 mg/m2，口服，每周一次，最大量不超过15 mg，可连用数年。常见不良反应为胃肠反应、肝损害、口腔溃疡、免疫抑制、骨髓抑制等，补充叶酸可减少胃肠反应和口腔溃疡，每12个月检查肝酶与外周血1次，肝酶升高为正常值3倍以上须停药。在儿童用药过程中有不少出现药物性肝炎的报道，但行肝穿刺无一例发生肝纤维化，停用MTX后肝功大多恢复2。2.2 硫酸羟氯喹 为4氨基喹啉类药物，其作用机制尚不清楚，目前认为有可能与其免疫抑制与抗炎作用有关。每天56 mg/kg，不超过0.25 g/d，分12次服用，疗程3个月至1年。除胃肠道及血液系统常见副作用外，有出现头痛、眩晕及眼病变的报道，故长期服用的患儿还应定期进行眼科及神经肌肉等检查。2.3 柳氮磺吡啶 为磺胺类抗菌药。在肠微生物作用下分解成5氨基水杨酸和磺胺吡啶，同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质如白三烯的合成而起到抗菌消炎和免疫抑制作用。双盲和随机对照研究显示此药对控制JIA和改善实验室指标有效，尤其适用于少关节炎型JIA3。小儿初始剂量为每天4060 mg/kg，分36次口服，病情缓解后改为维持量每天30 mg/kg，分34次口服，服用12个月起效。其不良反应有过敏性药疹、骨髓抑制、溶血性贫血和高胆红素血症等，因而治疗前及服药期间须随访血常规和肝功能。2.4 来氟米特 通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而可逆地影响活化淋巴细胞的嘧啶合成达到抗炎作用，对成人RA有效。近年研究显示，来氟米特与MTX同样对JIA有效。参考剂量：成人最初三天50 mg/d，以后给以维持量20 mg/d；儿童最初三天3040 mg/d，以后1015 mg/d；15岁以上同成人。不良反应包括腹泻、肝酶升高、皮肤粘膜病变等。有作者报道使用本药联合非甾体抗炎药及低剂量糖皮质激素治疗JIA多关节型达到较好疗效，但因该药存在潜在的致畸性，因此在儿童患者特别是青春期女性的应用还应慎重2。 其他DMARDs如青霉胺、金制剂等，由于肌肉注射或口服金制剂效果差、毒性大，近年来已不用于治疗JIA。3 肾上腺皮质激素 皮质激素具有潜在抗炎作用，虽可减轻JRA关节炎症状，但并不能阻止关节破坏，长期使用的不良反应包括免疫抑制、高血压、骨缺血性坏死、中枢神经系统障碍、胃溃疡、青光眼等，而一旦停药将会导致复发。因此，糖皮质激素不应作为治疗JIA首选或单独使用的药物，应严格掌握指征。主要用于：多关节型。建议确诊后即采用小剂量泼尼松与NSAIDs 和DMARDs药物联合治疗，待症状控制后激素减量停用，可有效减轻关节损害、致畸的几率，改善患儿生活质量。全身型。非甾体抗炎药物或其他治疗无效的全身型，或全身型合并重要脏器受累时，有应用激素的指征。可加服泼尼松每天0.51 mg/kg，总量小于40 mg/d，分次服用；或使用甲泼尼龙每天1530 mg/kg静脉冲击治疗，一旦体温控制即减量口服至停药，长时间大剂量给药常造成患儿对激素依赖，以至撤药困难，应注意避免。少关节型。不主张全身激素治疗，必要时可在病变关节局部注射长效糖皮质激素治疗。但每年每个关节内注射不超过4次，至少间隔4周，负重关节间隔812周为宜。同时注意避免局部感染，注意注射处皮肤萎缩或无症状性钙化等不良反应的发生4。虹膜睫状体炎。轻者可用扩瞳剂及激素类眼药水点眼，对严重影响视力的患者，除局部注射激素外需加用泼尼松口服。4 中药4.1 雷公藤多苷 为中药雷公藤提取的有效成分，具有免疫抑制作用，服用后12周起效，可有效改善关节症状。每天1 mg/kg，疗程36月。常见不良反应有皮疹、腹泻、口腔炎、肝功能损害、白细胞和血小板减少，少见月经紊乱和不育症等。4.2 白芍总苷 植物白芍的有效成分提取物，具有一定抗炎、免疫调节及保肝的作用，能改善类风湿性关节炎患者的病情，减轻患者的症状。儿童0.30.6 g/次，23次/d，因耐受性好，胃肠道副作用轻，已得到长期广泛使用5。5 生物制剂 生物制剂是近年来的研究热点，尤其在风湿性疾病的治疗中取得了很大进展。肿瘤坏死因子（TNF）是类风湿性关节炎（RA）发病和致关节滑膜炎症的最重要的致炎因子之一，诸多试验已证实，以TNF抑制剂为代表的生物制剂可有效改善关节炎症和关节功能，减少临床活动性，延缓关节的放射学进展，成为近年来治疗RA和JIA的新里程碑。主要的肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂包括TNF受体抗体融合蛋白（Etanercept）、人鼠嵌合型TNF特异性单克隆抗体（Infliximab）和人源TNF特异性单克隆抗体（Adalimumab）6，7。另外，抗CD20单克隆抗体（Rituximab）和CTLA4融合蛋白（Abatacept）也有用于治疗幼年特发性关节炎的报道。5.1 Etanercept 为重组人型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白，是由型TNF受体与LgG1的Fc部分组成的二聚体，可强力抑制TNF活性，从而减轻炎症反应。其治疗RA的安全性和有效性已被全球多家临床中心研究所肯定。有作者报道Etanercept与MTX联合应用能够较单用任一种药物对延缓关节放射学进展方面更有效8。另有报道显示对DMARDs无反应的RA患者，给予Etanercept治疗，平均疗程7年，能快速、显著缓解病情，不良反应却与DMARDs等其他药物相似，证实长期使用Etanercept具有良好的危险获益比值9。Lovell 等报道的一项多中心临床研究证实，对58例417岁患难治性、多关节型且对MTX不能耐受的JIA患儿进行研究，连续使用Etanercept 2年，可使患儿的病情得到显著改善，延缓关节X线改变的发展，且患儿对该药的耐受性良好。尽管如此，治疗期间还需对感染情况进行严密监测10。所以，我们建议对于严重多关节炎型JIA、进展性少关节炎型JIA、NSAIDs和MTX治疗无效或对激素依赖的全身型JIA加用Etanercept联合治疗，剂量为每次0.4 mg/kg（最大25 mg）皮下注射，每周2次，可有效缓解病情，与DMARDs制剂同用患儿能很好耐受。常见不良反应有注射部位反应、呼吸道感染和机会感染，但不良反应发生频率与其他药物比较无显著性差异。有作者提示水痘易感患儿治疗前3个月应先接种水痘疫苗；患儿有水痘接触史时应临时中止使用Etanercept2。5.2 Infliximab 是人鼠融合抗TNF单克隆抗体，其可变区为鼠源性，稳定区为人源性。已有大规模、多中心研究证实可明显改善RA患者临床指标及生活质量,安全性好，并且与其他缓解病情抗风湿药（DMARDs）有协同作用，与单用相比，联合治疗能够更有效地控制疾病活动。对JIA多关节炎型及全身型推荐的有效剂量为每次36mg/kg，静脉注射，0、2和6周各一次，以后每48周1次维持。但因本药不良反应比Etanercept重，如出现结核感染及肿瘤等，故需继续评估其对儿童的安全性11。5.3 Adalimumab 为人源化抗TNF特异性单克隆抗体，与人LgG1结构相似，故耐受性好，可显著减轻RA患者的症状及体征，改善关节功能，抑制放射学进展。成人剂量为每次40 mg，皮下注射，每2周一次12。儿童尚缺乏统一剂量及安全性报道。5.4 其他生物制剂 如针对B细胞表面CD20分子的人鼠嵌合单抗（Rituximab），CTLA4融合蛋白（Abatacept）以及另一种针对B淋巴细胞刺激因子（BLyS）的人源化单抗（belimumab）也用于中重度RA患者，经研究证实安全有效7。但在JIA治疗中应用的有效性和安全性还有待进一步研究。6 自体干细胞移植（APBSCT） 全身型JIA使用常规药物及生物制剂治疗无效者行自体干细胞移植后部分可得到缓解。2005年欧洲多中心研究报道，2000年3月以来采用该方法治疗严重难治性JIA 12例，5例完全缓解，1例部分缓解，2例因细菌性败血症而死亡。到目前为止，北京协和医院及香港玛丽医院采用自体血干细胞（包括骨髓、脐带血和外周血）移植技术，已分别为数十名JIA患儿进行了治疗，获得了极大成功。但因自体血干细胞移植手术有5%10%的死亡风险，另有10%30%的复发风险，故该手术不会成为JIA的第一或第二线治疗方法。只有无法以常规药物来控制病情，或估计当出现并发症时将无药可用的该类病人，才被建议接受这种治疗。无论如何，对于传统治疗方法，甚至生物治疗都无反应，病情持续进展的难治性JIA来说，干细胞移植仍是最有希望的治疗措施。7 一般治疗 包括急性期卧床休息，症状缓解后即加强功能锻炼及体育活动，并配合物理疗法（Pysical Therapy），尽早开始保护关节活动及维持肌肉强度的锻炼，有利于防止发生或纠正关节残废。对已出现的严重关节畸形必要时行矫形手术或人工关节置换术。值得注意的是心理治疗甚为重要，尽量鼓励患儿参加正常活动和上学，以增强他们的自信心。 综上所述，JIA的治疗应根据不同分型强调早期、联合和个体化的治疗方案，并注意平衡疗效与治疗副作用13。一旦确诊，均应使用NSAIDs，多关节炎型需及时加用MTX，以改善关节功能和预防永久性损害，进展性少关节炎型及全身型JIA用上述一