成人隐匿性自身免疫性糖尿病.ppt

成人隐匿性自身免疫性糖尿病 Latentautoimmunediabetesinadults LADA 主要内容一 概念二 发展历史三 发病机制四 诊断要点五 治疗 成人隐匿性自身免疫性糖尿病 LADA 是从貌似2型糖尿病中筛选出来的1型糖尿病 根据1999年世界卫生组织 WHO 对糖尿病分型的新建议 LADA属于1型糖尿病的亚型自身免疫性缓慢起病型 倾向于将GAD Ab或ICA等胰岛自身抗体阳性的成年起病的2型糖尿病称为LADA 该类患者与经典的胰岛素依赖性糖尿病的自身免疫发病机制相同 不同之处在于其胰岛细胞所受免疫损害呈缓慢性 流行病学资料 1 LADA占DM患者的2 12 2 男女发病没有显著差异 一 历史1 1977年英国Irvine等首先观察到部分成年非胰岛素依赖性糖尿病 NIDDM 患者血胰岛细胞抗体 ICA 呈阳性且大多数为非肥胖者 易出现口服降糖药继发失效而需改用胰岛素治疗 鉴于其临床表现介于NIDDM与IDDM之间 80年代有学者称其为1 5型糖尿病 2 同期芬兰Groop等报道ICA阳性的NIDDM患者血清C肽水平降低 HLA DR3和DR4频率增加 随访观察其 细胞功能持续下降 并称之为隐匿性或迟发性1型糖尿病 3 1990年美国Baekkeskov等首次证明了IDDM胰岛64kD抗原的本质是谷氨酸脱羧酶 GAD 并建立了其抗体GAD Ab的免疫沉淀酶活性分析方法 4 1993年澳大利亚Tuomi等检测了一组成年发病的NIDDM患者的GAD Ab 发现其具有较高的阳性率 并将此类糖尿病命名为LADA 5 2001年 德国Lohmann报道1 ICA和GAD Ab皆阳性2 高滴度GAD Ab的LADA患者LADA 1型3 临床特征更类似1型糖尿病1 单个抗体阳性2 抗体低滴度LADA患者LADA 2型3 临床表现接近2型糖尿病 二 发病机制始动因素 病毒或抗原等 遗传倾向的B淋巴细胞T淋巴细胞亚群受损自身免疫调控失常 HLA等 抗体产生 ICA等 胰岛 细胞破坏胰岛素分泌减少LADA产生 1 临床前期LADA的自然病程尚不清楚 考虑两个可能性 LADA患者可能存在长期的胰岛自身免疫 缓慢进展的 细胞损伤历经数年 也可能在成年后首次出现胰岛自身免疫 具有较短的临床前期 2 LADA中自身免疫过程进展速度较慢预示其自身免疫的攻击性弱于经典的1型糖尿病 3 LADA的胰腺组织学研究报告 LADA患者存在胰岛T细胞浸润 胰岛炎 和明显的残余 细胞群 4 LADA中有关T细胞对胰岛自身抗原的反应过程知之甚少 三诊断特点 年龄 病程 体重指数 BMI 胰岛 细胞功能 慢性并发症 易感基因标志 体液免疫 细胞免疫 组织病理学 1 年龄关于LADA的起病年龄 报道不一 从15 69岁不等 其中以30岁最为多见 儿童青少年亦存在缓慢进展的自身免疫糖尿病 称为年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病 LADY 2 病程LADA的发病过程在临床上分为两个阶段 1 非胰岛素依赖期 临床表现貌似2型糖尿病 而发病6个月内无酮症 血糖短期内可用饮食和或口服降糖药控制 2 胰岛素依赖期 自起病后经半年 数年左右胰岛细胞功能进行性损伤 患者出现口服降糖药继发失效 最终需依赖胰岛素治疗 各研究观察LADA从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一 平均为3 5年 3 体重指数 BMI 既往研究多认为LADA患者较2型糖尿病消瘦 而与1型糖尿病患者相似 但近年来研究显示肥胖并非排除LADA的依据 特别是LADA 2型患者 2004年 欧洲和北美的大规模调查研究亦发现LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列BMI 25 0kg m2 与2型糖尿病患者差异无统计学意义 4 胰岛 细胞功能LADA患者因胰岛遭受缓慢免疫损伤 故其胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型糖尿病患者 大多呈平缓下降 少数长期维持一定分泌水平 部分可在某阶段迅速衰竭 5 慢性并发症有研究报道 1 微血管并发症患病率 2型糖尿病 LADA 1型糖尿病2 大血管并发症患病率 经典1型糖尿病 LADA 2型糖尿病据研究报道 初诊LADA的微血管病变患病率高于同等糖代谢控制状况下的2型糖尿病 而大血管并发症则低于后者 这可能与LADA患者内源性C肽缺乏较重有关 6 易感基因标志国内外均有报道 LADA患者具有较高的IDDM易感基因频率 如HLA DR3 DR4 BW54 DQB 57ASP 纯合子基因型等 提示LADA与2型糖尿病有明显质的不同 1型糖尿病和LADA等位基因型分布频率亦有所不同 LADA的HLA基因型与儿童期起病的典型IDDM相似 且与正常人群有重叠 其差异在于频率分布 于目前对LADA易感基因的研究多局限于1型糖尿病相关基因 且与正常人群部分重叠 故不能作为LADA诊断的独立指标 仅起辅助作用 7 体液免疫LADA在自身免疫反应强度上弱于经典1型糖尿病 是一种自身免疫性疾病 LADA患者体内的多种胰岛自身抗体成为其重要的免疫学特征 通常认为这些抗体阳性反映活跃的自身免疫性胰岛炎 这成人起病的NIDDM诊断为LADA起决定作用 目前研究最多的是ICA和GAD Ab 其次是胰岛素抗体 IAA 酪氨酸磷酸酶抗体 IAAb 羧基肽酶 H抗体 CPHAb 等 其中ICA和GAD Ab是诊断LADA主要指标 并且GAD Ab与胰岛 细胞缓慢衰竭相关性好 敏感性高 长期稳定存在 检测方便 已成为诊断LADA的金标准 8 细胞免疫LADA是T细胞介导的自身免疫性疾病 从理论上说 探讨LADA的发病机制及提高诊断效率 采取直接检测针对胰岛自身抗原的细胞免疫反应要优于测定针对同一抗原的自身抗体水平 1992年Zavala等发现LADA患者的外周血单个核细胞 PBMC 可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素 证明LADA体内活跃着细胞介导的自身免疫反应 现在越来越多的研究关注T细胞免疫反应的变化及其检测 近年 倾向应用固相酶联免疫斑点ELISPOT技术检测PBMC分泌的细胞因子 ELISPOT较普通增殖试验更容易检测到1型糖尿病体内的GAD反应性T细胞 ELISPOT联合胰岛自身抗体检测可以提高LADA的诊断效率 9 组织病理学经典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛炎 表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润 胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变 LADA属于1型糖尿病 有学者利用放射性核素显像技术检测胰岛炎的存在 以早期诊断自身免疫糖尿病 诊断目前LADA尚无统一的诊断标准 当前LADA的诊断基于三条标准 1 成年起病 2 诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗 3 胰岛自身抗体阳性早期诊断和干预LADA对于保留残存胰岛细胞功能 延缓慢性并发症具有现实意义 鉴别诊断 一 与TIDM和T2DM鉴别1 胰岛自身抗体阳性作为 细胞自身免疫的标志物 可区分LADA与2型糖尿病2 诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素则可与经典1型糖尿病鉴别 二 与糖尿病的某些临床亚型鉴别1 成人晚发型1型糖尿病 酮症酸中毒和依赖胰岛素治疗出现的早 2 细胞衰竭型2型糖尿病 为较重的T2DM 可测定胰岛自身抗体鉴别 3 线粒体糖尿病 45岁前发病 母系遗传史 基因突变 常伴神经性耳聋 四 治疗糖尿病共同的治疗目标1 严格控制血糖2 保护 细胞功能3 减少慢性并发症LADA的病因治疗干预自身免疫以阻止免疫性胰岛 细胞破坏 促进胰岛 细胞再生修复 药物 1 胰岛素使 细胞得到休息 减少自身抗原的异常表达 促进残存 细胞修复 2 噻唑烷二酮类药物1 抗炎2 免疫调节3 减轻胰岛炎症4 保护胰岛 细胞功能其有效性尚未获得肯定 3 双胍类可用于LADA早期胰岛素抵抗明显的肥胖患者可以考虑使用 4 葡萄糖苷酶抑制剂降低餐后血糖和血浆胰岛素水平 减少胰岛素用量 这两类药物对LADA的免疫破坏 细胞的保护无效 5 免疫调节剂给予LADA患者注射20ugGAD疫苗两次 在第24周时即可获得改善