盐酸金刚烷乙胺原料药稳定性试验报告.doc

盐酸金刚烷乙胺原料药稳定性试验报告为了给本公司生产的盐酸金刚烷乙胺原料药的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时，通过试验建立该原料药的有效期，我们于2004年11月开始对盐酸金刚烷乙胺041101批、041102批、041103批，共计三批进行了稳定性试验，其中影响因素试验以盐酸金刚烷乙胺041101批为试验样品。一.试验仪器 SHH-250SD药品稳定性试验箱（重庆永生试验设备厂）二.试验方法和内容1. 影响因素试验 为评价盐酸金刚烷乙胺在各种条件如光照、高温、酸、碱、氧化、还原和水解等条件下的稳定性，用已建立的气相色谱测定方法测定降解产物。1.1仪器和色谱条件仪器：GC2000上海计算技术研究所生产柱子：规格32000 3%G19 固定液 100200目的S1A载体柱温：160检测器：FID检测器 检测器温度：250进样器温度：250载气：N2载气流速：30ml/min氢气流速：35 ml/min空气流速：300 ml/min进样体积：2l工作站：N2000 浙江大学智能计算技术研究所计算方法：面积归一法1.2溶液的配制1.2.1样品溶液：取约40mg样品，置50ml离心管中，加15ml氢氧化钠（1N），混匀。加25.0ml 正己烷，剧烈震荡15分钟，静置分层。取上层的正己烷通过无水硫酸钠过滤，取滤液作样品溶液。1.2.2贮备溶液的制备 取本品约1.6g,精密称定，置100ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备溶液。1.3方法取样品溶液2l，注入气相色谱仪，记录色谱图。按面积归一法以峰面积计算本品含量和有关物质。1.4降解过程1.4.1光照 取本品，在光强度为4500lx的光源下，距光源30cm，放置10天，在5天和10天取样测定。1.4.2高温取本品适量，放置在124、134、154和164加热10分钟，使样品破坏后，冷却，取样测定有关物质和含量。1.4.3酸降解 取10.0ml贮备液，置150ml回流瓶中，加2.5mol/L盐酸溶液10ml,加热回流10分钟，放冷，取5ml该溶液，用2mol/L氢氧化钠中和至中性，按样品溶液制法制取供试品溶液。同时做空白试验。1.4.4碱降解 取10.0ml贮备液，置150ml回流瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液10ml,加热回流10分钟，放冷，取5ml该溶液，从“加入25.0ml正己烷“，制取供试品溶液。同时做空白试验。1.4.5氧化降解 取10.0ml贮备液，置150ml回流瓶中，加27%双氧水溶液10ml,在80水浴中加热3小时，冷却，取5ml该溶液，按样品溶液制法制取供试品溶液。同时做空白试验。1.4.6还原降解 取10.0ml贮备液，置150ml回流瓶中，加10%亚硫酸氢钠溶液10ml,在80水浴中加热3小时，冷却，取5ml该溶液，按样品溶液制法制取供试品溶液。同时做空白试验。1.4.7水解 取10.0ml贮备液，加水10ml,在80水浴中降解3小时，冷却，加水10ml，摇匀，取5ml该溶液，按样品溶液制法制取供试品溶液。1.4.8混合溶液取上述各种降解溶液适量，混合，在已建立的色谱系统中测定。 各降解试验测定结果见表。 2. 加速试验2.1性状 取样品适量，平铺于试纸上，肉眼观察，本品应为白色结晶性粉末。 2.2相关物质 称取本品0.250g，置5ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度得每1ml含50 mg的供试品溶液；另称取对照品，加甲醇制成每1ml含0.5g的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液10l，分别点于同一硅胶薄层板上，以氯仿甲醇（25：4）为展开剂，展开后，晾干，用饱和碘蒸气显色，比较所显斑点，如果有杂质斑点产生，其颜色不能比标准品（0.1%）主斑点深。2.3含量测定 精密测定本品0.15g于100ml干燥锥形瓶中，加入2 ml甲酸，20 ml冰醋酸，5ml醋酸汞以及5滴萘酚苯甲醇（IS），用0.1mol/L的高氯酸（VS）滴定至颜色变为绿色。用空白实验校正。每1 ml 0.1mol/L的高氯酸（VS）相当于21.58mg的C12H21NHCl。2.4试验条件：温度为402，湿度为75%5%，试验包装采用与正式成品相同的双层聚乙烯塑料袋，外用镀锌铁皮圈的纸桶包装。试验时间从2004年10月开始，为6个月，分别于0，1，2，3，6个月来取样全检，最终根据检验数据进行分析。3. 长期试验3.1（同2.1）3.2（同2.2）3.3（同2.3）3.4试验条件：温度为302, 湿度为60%5%，采用与正式成品相同的双层聚乙烯塑料袋包装，外用镀锌铁皮圈的纸桶。试验时间从2004年10月底至今，已完成14个月试验，接下来将持续到2007年。此次试验报告相对于长期试验为阶段性试验报告。4.试验材料低温恒温恒湿试验箱，药品稳定性试验箱，本公司生产的041101、041102、041103原料药，外购包装材料。三试验结果1.降解试验结果项目降解条件总杂质（%）含量（%）初次测定值0.0599.82光照（天）50.0599.18100.0599.66高温（）12427.0771.2413455.4449.2615471.4435.4416487.4422.80酸降解10.5334.28碱降解17.4285.48氧化降解1.2994.57还原降解16.7579.46水解0.6998.70混合47.482.加速试验结果2.1 041101批加速试验结果检测项目041101批检测结果备注0个月1个月2个月3个月6个月外观白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末干燥失重（%）含量（%）有关物质（%）结论合格合格合格合格合格2.2 041102加速试验结果检测项目041102批检测结果备注0个月1个月2个月3个月6个月外观白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末干燥失重（%）含量（%）有关物质（%）结论合格合格合格合格合格2.3 0421103批加速试验结果检测项目041103批检测结果备注0个月1个月2个月3个月6个月外观白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末干燥失重（%）含量（%）有关物质（%）结论合格合格合格合格合格3.长期试验结果3.1长期试验041101批试验结果检测项目041101批检测结果备注0个月3个月6个月9个月12个月外观白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末干燥失重（%）含量（%）有关物质（%）结论合格合格合格合格合格3.2长期试验041102批试验结果检测项目041102批检测结果备注0个月3个月6个月9个月12个月外观白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末干燥失重（%）含量（%）有关物质（%）结论合格合格合格合格合格3.3长期试验041103批试验结果检测项目041103批检测结果备注0个月3个月6个月9个月12个月外观白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末干燥失重（%）含量（%）有关物质（%）结论合格合格合格合格合格四试验结果分析与讨论1. 从测定结果得知所建立的色谱条件系统对盐酸金刚烷乙胺有关物质测定有良好的稳定性指示性。1.1光照试验测定结果与初次测定结果比较，5天和10天时无变化，即本品对光稳定。1.2高温条件测定结果得知，本品在高温条件下有关物质增加，含量下降，在124的主要降解产物的相对保留时间为0.04、0.13、0.28、1.42，其他高温降解产物太多，即本品在高温条件下严重破坏。1.3在酸降解条件下，主要降解产物的相对保留时间为0.15、0.17、0.98含量明显下降，证明本品能被破坏。1.4在碱降解条件下，主要降解产物的相对保留时间为0.50，含量明显下降，证明本品能被碱破坏。1.5在氧化降解条件下，主要降解产物的相对保留时间为0.36和1.05，含量无变化，证明本品能被氧化破坏。1.6在还原降解条件下，主要降解产物的相对保留时间为0.07和0.49，含量无变化，证明本品能被还