治疗艾滋病创新药物 2.doc

深圳2005年高交会院士项目推介会推介项目资料治疗艾滋病创新药物 融合抑制剂TD0232裴钢 院士中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所1项目概要1.1适用症艾滋病1.2 作用机理HIV与靶细胞的融合是HIV生活周期中至关重要的一个环节，是其生活周期的起点，其过程包括：HIV与靶细胞接触，HIV外壳蛋白gp120与靶细胞CD4结合后发生构象变化进一步与靶细胞的CCR5或CXCR4结合，导致HIV另一外壳蛋白gp41的N端转位插入靶细胞膜，最终HIV膜与靶细胞膜融合，HIV的RNA核酸蛋白复合体进入靶细胞内。CCR5、CXCR4、CD40、gp120及gp41成为干扰HIV融合的新的靶点，由此而诞生一大类新的HIV治疗药物融合抑制剂。前期研究结果显示，我们选择开发的化合物TD0232是CCR5的高亲和力特异拮抗剂，它特异的作用于CCR5，而不与其它GPCR发生作用。另外，细胞生物学实验显示TD0232具有优于Schering-Plough 公司前期开发的Sch-C的体外抗HIV感染活性。1.3 国外临床应用情况2003年3月美国FDA批准上市的gp41抑制剂Enfuvirtide（Fuzeon，T20）是融合抑制剂研发领域里程碑式药物, 2004年其销售额超过3亿美元(Nature reviews of drug discovery,Vol(2),513-514,July,2003），临床应用表明该药物良好的治疗前景，整个融合抑制剂药物的市场在未来几年将超过10亿美元。此外，尚处在临床试验阶段的此类药物还包括Trimeris/Roche公司开发的干扰gp41介导膜融合的T1249；Progenics公司开发的gp120及CCR5抗体；Schering-Plough、Pfizer、GlaxoSmithKlineOno开发的CCR5拮抗剂Sch-D、UK427857、ONO4128；AnorMED公司开发的CXCR4拮抗剂AMD070；Tanox开发的CD4抗体TNX355及GlaxoSmithKline开发的CD4拮抗剂BMS-806。已上市的Enfuvirtide虽然显示了良好的疗效，但由于它的生产工艺复杂，供应能力有限，价格昂贵，截止今年年底仅能满足1.2-1.5万艾滋病患者的需求。因此，开发廉价的可口服的融合抑制剂是该领域发展的必然趋势，其中，CCR5小分子拮抗剂是前景最被看好的一类。1.4 知识产权状况最近几年，在HIV药物治疗研发领域新的重要方向就是针对HIV与靶细胞融合过程的药物开发，目前世界上这方面的化合物专利极其稀少，而我们的专利就是其中之一。我们已向中华人民共和国国家知识产权局递交了“作为CCR5拮抗剂的化合物”的专利申请，并获初审通过，申请号为200410025006.0。该专利的PCT申请也于2005年4月份结束。本项目业已获得国家科技部及上海市政府基金项目的大力资助。1.5 项目进展状况该项目于2004年1月正式按照新药审批要求立项研发，目前进展顺利，确立了中试放大的制备工艺路线，进行了原料药质量研究、制剂研究、主要药效学和药代动力学评价，非临床安全性评价正在进行中，预计将于2005年9月底完成全面的临床前研究工作并进行新药临床试验申请。1.6 市场分析艾滋病（AIDS）是一种由艾滋病病毒、即人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，简称HIV）侵入人体后破坏人体免疫功能，使人体发生多种不可治愈的感染和肿瘤，最后导致被感染者死亡的一种严重传染病。艾滋病的迅猛发展，给社会、经济、家庭和个人健康都带灾难性的后果，艾滋病已经成为当今世界人类的第四大死亡原因。1.6.1艾滋病药物市场规模自1981年在美国发现首例艾滋病，至今20多年来，艾滋病迅速传播蔓延，席卷全球。据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）/世界卫生组织（WHO）公布的疫情报告，目前全球艾滋病病毒感染者（HIV）累计存活4200万，累计总死亡2000多万，全球每天约有1.4万成为新的HIV感染者（Nature medicine,Vol9(7),839-843,July 2003）。我国艾滋病的发病现状也相当严峻。2002年艾滋病病毒感染者已在100万左右，传播速度在亚洲是第四位，预计到2010年我国将有1000万人感染上艾滋病（Science VOL296（28），2339-2340, JUNE, 2002）。艾滋病已经成为当今世界人类的第四大死亡原因。另外，因艾滋病引起的经济负担问题也对社会稳定产生了巨大冲击。1999年广东省进行的一项专项研究表明，该省1例艾滋病患者的医疗保健费用为117960元，间接费用为130900元，而这一费用已相当于广东省城镇居民平均每人每年实际收入的13倍，相当于农村居民平均每人每年实际收入的33倍。并且，目前我国报告的HIV感染者中，有高达93.9的人年龄在1549岁。这无疑是最具有社会创造能力的人群。由此，也就注定了艾滋病对我国社会经济的影响是必然的。我国艾滋病的发病现状相当严峻。2002年艾滋病病毒感染者已在1万左右，传播速度在亚洲是第四位，预计到2010年我国将有1000万人感染上艾滋病（Science VOL296（28），2339-2340, JUNE, 2002）。而且目前我国的艾滋病和HIV感染已从局部流行进入广泛流行的快速发展期，个别地区特殊人群间的HIV传染速度已达世界最高水平。据我国2000年艾滋病疫情报告，和1999年相比，2000年增长了37.2%，2001年上半年比上一年同期增长67.4%。预防医学科学研究院的科学家测算，我国官方认定的100万HIV感染者的治疗以及不能工作、劳动力和生产力等因素丧失的价值，将给我国带来4000亿5000亿元人民币的损失，一旦进入艾滋病泛滥期，它所带来的社会、经济损失将不可估量。目前我国使用的抗HIV药物绝大多数为进口药，主要由默沙东、葛兰素史克、百时美施贵宝、雅培、勃林格殷格翰国外五大医药公司垄断生产，其原因是我国缺乏具有自主知识产权的抗艾滋病药物。每位患者每年用药需花费万元，而且需要终身用药，昂贵的药价也使得我国真正能接受治疗的AIDS患者不到总数的1。2001年底中国政府与国外各大制药公司的谈判取得一定成果，但是每个患者的治疗费用依然需要3万元人民币左右，没有达到每年1万元/人的预期目标。国产艾滋病仿制药虽然价格比进口药便宜，但是品种有限，难以满足目前治疗需求。即使仅按每位感染者每年支付1万元的药费计算，中国艾滋病治疗药物市场的销售额就已达100亿元之巨，这还是保守估计，尚没有考虑感染人数的上升等诸多因素，因此中国艾滋病药物市场非常巨大，而国际市场就更大了，艾滋病药物的市场前景十分看好。1.6.2 常见艾滋病治疗药物目前临床广泛使用的抗HIV感染药物主要作用于病毒生活周期中不同环节所必需的酶类，主要分为3大类：抑制病毒RNA逆转录的核苷类逆转酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂，以及抑制病毒在宿主细胞装配、成熟、释放的蛋白酶抑制剂。由核苷类逆转录酶抑制剂或非核苷逆转录酶抑制剂加上蛋白酶抑制剂组成的多种药物联合应用方案取得了巨大成就，体现在HIV感染者晚期包括死亡在内的并发症的减少和病人存活时间延长。但是现有的治疗药物也暴露出了许多不足之处，如：抗艾滋病药物生物利用度较低，有明显的毒副作用，具有广泛的耐药性问题，且单独使用效果不明显，需与其它抗艾滋病药物联合使用。具体表现在：(1) 虽然病毒已经被抑制至不可检出的水平，但又出现反弹现象，甚至从患者的血液中分离出有复制能力的病毒；(2) 长期应用蛋白酶抑制剂出现严重的毒副作用；(3) 每一类逆转录酶抑制剂存在广泛的耐药性，因此可能只有不到2或3种组合方案可以成功地持续高度抑制病毒复制；（4）抗AIDS药物在血浆中血药浓度个体差异大。现有药物的这些不足之处迫使人们不断探索HIV新的治疗靶点及新的治疗方案。1.6.3国内外有关融合抑制剂研究现状目前国外治疗艾滋病的融合抑制剂中，只有2003年3月美国FDA批准上市的gp41抑制剂Enfuvirtide（Fuzeon，T20），临床应用表明该药物具有良好的市场前景。已上市的Enfuvirtide虽然显示了良好的疗效，但由于它的生产工艺复杂，供应能力有限，价格昂贵，截止今年年底仅能满足1.2-1.5万艾滋病患者的需求。因此，开发廉价的可口服的融合抑制剂是艾滋病药物研发领域发展的必然趋势。其中，CCR5小分子拮抗剂是前景最被看好的一类，临床研究结果也表明CCR5小分子拮抗剂具有良好的抗HIV活性和较少的毒副作用。目前国外已进入临床研究阶段的CCR5小分子拮抗剂有Schering-plough的Sch-C、Sch-D，Pfizer的UK427857，GlaxoSmithKline开发的ONO4128。2项目技术转让及合作方式相信根据您的意向和投资目的，我们能够采取不同的方式进行项目技术转让及合作，如技术转让方式可以以临床批文等，另外还可以以共同投资研究开发，或者以技术入股等。总之，我们将以十分灵活的态度来面对我们的合作伙伴。3裴钢院士简介中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员，中国科学院院士毕业于沈阳药科大学，1981年获学士学位、1984获硕士学位。1985在比利时Ghent国立大学UNIDO/WHO学习班进修药物科学。1986年在瑞典卡罗林斯卡研究所临床药理系进行访问研究。1991年获美国北卡大学生物化学和生物物理学博士学位，其后在美国杜克大学进行博士后研究。1995年应聘担任中科院和德国马普学会共同支持的青年科学家小组组长。1999年当选中国科学院院士。2000年5月起任中科院上海生命科学研究院院长。199