新型血液净化吸附剂的制备与性能研究-博士开题报告VIP

天津大学硕士研究生选题报告及论文工作计划表硕士生姓名： 蔡娜娜 学号： 2014207180入学年月： 2014-09-01 所 属 学 院： 化工学院 专业： 生物化工 导 师 姓 名： 张 雷 课 题 名 称： 新型血液净化吸附剂的制备与性能研究 1、课题来源： （1）导师研究课题的一部分 （2）自己选择课题 （3）其它 （选一项打）2、项目所属性质：（1）基础研究 （2）应用基础研究 （3）应用研究 （4）开发研究 （5）工程设计 （选一项打）3、预计论文完成时间： 2017 年 5 _月 5 日 选 题 报 告 时 间： 2015 _ 年 10 月 15 日 参加报告范围及人数： 课题组全体成员12人 评议组成员姓名： 黄鹤；仰大勇；姚芳莲；赵广荣；董岸杰 职 称： 副教授；研究员；教授；教授；教授 1. 拟选课题国内、外的研究动态、水平、存在问题，并附主要参考文献：1.1研究背景和意义血液净化技术是20世纪60年代兴起的一种疾病治疗技术，一般用于药物和手术无法治疗的急性或疑难病症。血液净化的方式分体外循环血液净化和体内循环血液净化两种。体外循环血液净化方法有 HD（血液透析）、HF（血液滤过）HP（血液灌流）、PE（血浆置换）等多种1。国外在上世纪60 年代开始血液灌流净化疗法，即与固态吸附剂接触，以吸附的方式清除体内某些代谢产物及外源性药物等。如Yatzidis 研究了活性炭血液净化疗法清除尿毒症患者血中的肌酐、尿酸等2，但是其吸附剂血液相容性差，易导致血液灌流的失败。1969年,Chang 率先应用人工细胞的概念用白蛋白火棉胶包覆活性炭用于血液灌流3,这种方法有效的克服了活性炭的弊端，抑制了活性炭表面炭灰的脱落及血小板的粘附,并且包膜后也没有明显改变活性炭的吸附性能,这开创了包膜活性炭应用于血液净化领域的先河。目前很多材料己经被用于活性炭的包膜,比如甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)4、壳聚糖5、醋酸纤维素(CA)6、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）7、改性聚乙烯醇8等。1.2研究现状和存在问题血液净化吸附材料的类型主要有活性炭吸附剂、合成树脂类吸附剂、免疫吸附剂和生物型人工肝脏等。活性炭吸附剂现已广泛应用于吸附血液中的各种内源性和外源性的有害物质，如肌酐、尿酸、胆酸、脂肪酸、中分子物质、胆红素、安眠药、农药等；大孔树脂类吸附剂是另一类有实际使用价值的医用吸附剂，是具有网状结构的高分子聚合物，可根据需要进行人工合成，使其具备特定的吸附性能9。但是由于活性炭和大孔吸附树脂疏水的表面及其具有较差的机械性能，在应用于血液灌流过程中容易产生炭灰的脱落，引起血小板及血液蛋白数量降低，甚至血栓。因此，提高吸附剂的血液相容性和吸附性能成为血液灌流领域的一个关键问题10。血液净化的核心技术之一就是血液净化吸附剂的选择，这也是目前研究的重点之一。因为血液净化吸附剂需要直接与血液或者血液的部分成分接触，所以用于血液净化吸附剂的材料必须具有低毒性、很好的血液相容性、化学性质和机械性能稳定、适宜的形状尺寸等特点11。目前，血液净化用的血液灌流器采用的包膜材料如日本、瑞典为醋酸纤维素；国产多为改性聚乙烯醇，只有少数厂家选用火棉胶膜。包膜方法多采用以浸吸包膜、低温干燥成膜的方法。但是目前临床上使用的吸附剂的最大问题是血液相容性差和吸附容量低10。缩短患者血液净化过程的单次时间、提高有害物质的清除效率和血液相容性，减少在此过程中出现的栓塞等问题，有利于提高血液净化系统的治疗效果、降低治疗成本、提高血液净化的总体质量。参考文献1 Zhi-Jun Duan, Lei-Lei Li, Jia Ju, Zhi-Hong Gao, Gao-Hong He. Treatment of hyperbilirubinemia with blood purification in ChinaJ. World J Gastroenterol , 2006, 12(46):7467-7471.2 H YatzidisM, Garidi, C Vassilikos. An improved method for the simple and accurate colorimetric determination of urea with Ehrlichs reagentJ. J clin Path, 1964, 17:163-164.3 TMS Chang. Removal of endogenous and exogenous toxins by a microencapsulated absorbentJ. Can J Physiol Pharmacol, 1969, 12:1043-1045.4 J D Andrade, K Kunitomo, V R Wagenen. Preparation of spherical encapsulation of activated carbons and their adsorption capacity of typical uremic toxin-sJ. Trans Am Soc Artif Intern Organs, 1971, 17:222-228.5 T Chandy, CP Sharma. Preparation and performance of chitosan encapsulated activated charcoal (ACCB) adsorbents for small moleculesJ. J Microencapsul, 1993, 10:475-486.6 J Miao,F Zhang, M Takieddin. Adsorption of Doxorubicin on Poly (methyl methacrylate)-Chitosan-Heparin-Coated Activated Carbon BeadsJ. Langmuir, 2012, 28:4396-4403.7 HWM Koning, RAFM Chamulcau, A Bantjes. Coating Membranes for a Sorbent Based Artificial Liver: Adsorption CharacteristicsJ. Artif Organs, 1982, 6:280-287.8 H. Shokry Hassan, M. F. Elkady, A. H. El-Shazly, andHishamS. Bamufleh. Formulation of Synthesized Zinc Oxide Nanopowder into Hybrid Beads for Dye SeparationJ. Nanomaterials, 2014, 14:1-14.9 M.C. ANNESINI,L. DIPAOLA,L. MARRELLI,V.PIEMONTE,L. TURCHETTI. Bilirubin removal from albumin-containing solution by adsorption on polymerresinJ.The International Journal of Artificial Organs, 2005, 28:686-693.10 Liping Wu, Zhengpu Zhang. Preparation of Polyamidoamine Dendrons Supported on Chitosan Microspheres and the Adsorption of BilirubinJ. J. APPL. POLYM, 2013, 10:563-572.11 Carla Tripisciano, Oleksandr P. Kozynchenko, Ingrid Linsberger, Gary J. Phillips, Carol A. Howell, Susan R. Sandeman, Steve R. Tennison, Sergey V. Mikhalovsky, Viktoria Weber, and Dieter Falkenhagen. Activation-Dependent Adsorption of Cytokines and Toxins Related to Liver Failure to Carbon BeadJ.Biomacromolecules, 2011, 12:37333740.2、课题拟解决的主要技术问题，在理论和应用方面的意义，完成课题的条件（包括个人业务水平、教研室或学科组的技术、设备条件）和拟采取的技术措施和办法：2.1研究内容粉末状活性炭相比颗粒状活性炭，具有表面积大，吸附能力强，对有毒代谢物的吸附速度较大，吸附能力使用充分等优点；但是粉末状活性炭直接应用于血液净化时，分离困难，且其微小颗粒会引起补体反应、栓塞等问题。因此，利用亲水性的材料包埋活性炭粉末，增加其生物相容性，且在应用于吸附一些与白蛋白结合的毒素时，不会引起过多的蛋白质的流失。主要研究内容主要包括以下几个方面：（1） 采用新型亲水材料制备包埋活性炭粉末的混合水凝胶。（2） 研究包埋活性炭的混合水凝胶在对胆红素的静态吸附能力，及最优吸附条件。（3） 研究在白蛋白存在的条件下，混合水凝胶对到胆红素及白蛋白的吸附情况。（4） 研究混合水凝胶的溶血反应。（5） 研究混合水凝胶的吸附机理及吸附平衡模式。2.2拟解决的科学问题（1）制备包埋活性炭的混合水凝胶吸附剂：使活性炭均匀地包埋于水凝胶内，在应用时避免出现微小粒子泄漏引起不良反应。（2）制备的混合水凝胶吸附剂具有血液相容性能且不影响吸附容量：使其在人体血液中具有优良的血液相容性能，不会引起不良反应的同时具有良好的吸附性能；在血液环境中，不会吸附血液蛋白，引起吸附材料吸附性能下降，蛋白质大量减少；在吸附与血液白蛋白结合的毒素的同时，不会引起过多的蛋白质流失。（3）研究新型混合水凝胶吸附剂对毒素的吸附机理。2.3研究意义血液灌流吸附剂需要直接与血液或者血液的部分成分接触，所以用于血液净化吸附剂的材料必须具有低毒性、很好的血液相容性、化学性质和机械性能稳定、优良的吸附性能等特点。目前临床上使用的吸附剂的最大问题是血液相容性差和吸附容量低。本实验利用两性离子和亲水材料包埋粉末状活性炭，制得一种新型有效的吸附剂：使其在具备较好的吸附性能外，在与血液直接接触时，不会引起补体反应、血小板减少症、蛋白质大量流失等不良反应。2.4完成课题条件（1）个人业务水平本人已阅读大量文献，对血液净化领域已有一定了解；在水凝胶的制备及活性炭的包埋技术方面也有一定的经验。（2）课题组的技术设备条件课题组在生物相容性材料领域具有较好基础。上述研究计划的提出，主要以本实验室的研究工作为基础，并参考国内外相关研究的最新进展，经过充分的科学调研，合理可行，易于实施。各种所需实验材料来源有保障、实验室研究设施齐全，满足此课题实施的需要。2.5拟采取的研究方案（1） 包埋活性炭的混合水凝胶的制备将活性炭研磨，过筛，将粉末状活性炭与亲水材料混合，搅拌，超声，使其混合均匀；加入定量的交联剂和引发剂，聚合，形成混合凝胶；切成均匀块状凝胶，放入PBS中，冲洗，除去未被包埋的活性炭，待用。利用光学显微镜分析混合水凝胶的特征。（2） 混合水凝胶的溶血反应研究 将定量的红细胞悬浮液与吸附材料混合：a.与PBS溶液混合 b.与未经包埋的粉末状活性炭混合 c.与与包埋活性炭的混合水凝胶混合；每隔一段时间经涡旋混合使其充分接触，放置2h后，离心，观察效果。（3）胆红素的静态吸附研究标准曲线的绘制a. 在400-600nm下，扫描胆红素的光谱，找出最大吸收峰。b.在0-100mg/L的浓度范围下，测得不同胆红素浓度的吸光值，做出标准曲线。静态吸附实验将定量的活性炭与的200mg/L的胆红素溶液（PBS溶液）混合在棕色锥形瓶中，在常温、100rpm条件下，震荡，达到平衡时，取出液体，测得其吸光值，得到胆红素的平衡浓度。吸附等温线的绘制将定量的活性炭与不同浓度的胆红素(PBS溶液)在棕色瓶子中混合，测得其平衡浓度，得到吸附等温线，判断其吸附平衡模式。（4）在白蛋白存在的条件下，混合水凝胶对胆红素及白蛋白的吸附能力研究将定量活性炭加入到含有40mg/mL（在人体血液中，正常的白蛋白浓度为40-55mg/mL）的白蛋白和200mg/L的胆红素的PBS溶液中，在常温、100rpm条件下，震荡，达到平衡时，检测溶液中白蛋白和胆红素的浓度。3、 课题进展计划（包括各阶段计划完成的内容和所需的时间等）。2015年09-12月：（1） 制备包埋粉末状活性炭的混合水凝胶a. 阅读文献，了解活性炭包埋的现状及水凝胶的制备技术b. 制备制备包埋活性炭粉末的混合水凝胶，通过光学显微镜观察其表面特征c. 研究混合水凝胶的溶血反应d. 初步研究混合水凝胶对胆红素的吸附能力2016年01-06月：（2） 混合水凝胶的吸附性能研究a. 优化吸附混合水凝胶的吸附条件b. 在最优条件下，比较几种混合水凝胶对胆红素的吸附能力。c. 研究混合水凝胶对胆红素的吸附机理及平衡吸附模式d. 在白蛋白存在的条件下，研究混合水凝胶对胆红素的吸附能力及对白蛋白是