E抗原血清学转换的有利因素研究.ppt

1 E抗原血清学转换的有利因素研究 仁爱天下 祝寿人间 2 Contents 热点探讨 血清学转换的价值 血清学转换的有利因素探讨 虎驹乙肝胶囊近期临床观察 4 1 2 3 3 HotTip CHB防治指南的治疗终点 参考文献 1 庄辉变化中的乙肝治疗理念 2 中国慢性乙型肝炎防治指南 2010版 3 2007美国肝病研究协会慢性乙型肝炎防治指南 治疗终点 理想治疗终点 持久的e抗原血清学转换 HBVDNA检测不到 满意治疗终点 基本治疗终点 HBVDNA检测不到 ALT复常 乙肝病毒表面抗原消失或表面抗体阳转 4 HotTip CHB防治指南的治疗终点 讨论内容 CHB患者如何达到满意的治疗终点 Contents Contents Contents 使用抗病毒药物 如核苷类 干扰素 中药抗病毒药物 抗病毒药物抑制病毒复制 干扰素 中药调节免疫系统功能 降酶 使用中成药疗效较好 抗病毒治疗 使HBVDNA检测不到 实现高血清转换 保肝降酶 实现满意的治疗终点 探讨焦点 血清学转换的有利因素 5 e抗原血清学转换定义 e抗原转为阴性 e抗体出现 以下简称血清学转换 血清学转换的价值与意义 预示病毒复制得到稳定控制 是重要的停药指标 预示着较低的病毒反弹率 血清学转换的价值与意义 6 临床研究显示 e抗原血清学的转换与病毒水平有着密切关系 4 相关学者研究见下表 血清学转换的价值与意义 病毒稳定控制的表现 参考文献 4 徐芳芹 张弘 魏群 不同血清模式乙肝患者的血清病毒水平及其临床意义 J 南通医学院学报 2003 155 157按HBVM不同模式 将HBsAg阳性 HBeAg阳性 HBcAb阳性 HBsAg阳性 HBeAb阳性 HBcAb阳性 HBsAg阳性 HBcAb阳性和HBsAb阳性 HBeAb阳性 HBcAb阳性分别作为 和 组 由 对比可以发现当e抗原转阴 e抗体出现时病毒DNA的含量明显下降 7 血清学转换的价值与意义 重要的停药指标 侯金林教授认为 乙肝病毒DNA水平即使降低到检测限以下 也不一定会出现e抗原的血清学转换 而一旦出现e抗原血清学转换 患者的病毒DNA水平就基本上降到了目标值以下了 所以 血清学转换是重要的停药指标 发生e抗原血清学转换后 一般可坚持用药6 8个月后 就可以在医生指导下考虑停药 但总疗程要大于两年 这样 50 到80 的患者病情稳定 若没有发生e抗原血清学转换就不能停药 8 血清学转换的价值与意义 降低病毒反弹率 贺永文教授近期做了血清学转换与病毒反弹的关系研究 5 具体见下图 参考文献 5 贺永文 郭春霞 拉米夫定的疗程及早期应答与疗效的关系 j 中华肝脏病杂志 2006 14 12 902 905 疗程为1 5年时 出现HBeAg 抗 HBe转换者HBVDNA反弹率均为40 0 远低于无转换者 88 2 85 0 2值分别为12 424 10 237 P 0 01 9 E抗原血清学转换的有利因素有哪些 有利因素 较高的ALT水平 较完善的免疫系统功能 较低的病毒载量 10 E抗原血清学转换的有利因素 与HBV相关的因素 一 HBVDNA水平 发生血清学转换的患者HBVDNA水平明显低于未转换组 6 有研究 7 如下 参考文献 6 李明慧 陈新月 贾继东 等 干扰素治疗慢性乙型肝炎时e抗原血清学转换的相关因素 J 中华肝脏病杂志 2007 15 7 481 484 7 ALEXANDERG NEGITS CHERTRIK etal HighratesofearlyHBeAgseroconversionandrelapseinIn dianpatientsofchronichepatitisBtreatedwithlamivudine resultsofanpoenlabeledtrial J BMCGastrogenrol 2005 15 5 29 11 E抗原血清学转换的有利因素 与HBV相关的因素 一 HBVDNA水平 贾继东等对HBeAg阳性患者采用聚乙二醇干扰素 2a治疗 结果HBeAg血清学转换与基础HBVDNA载量无关 但与治疗过程中病毒学应答相关 9 参考文献 8 TSENGKC CHENGPN CHANGTT etal HBVDNAlevelasanimportantdeterminantofeantigenseroconver sionofchronichepatitisBduringadefovirdipivoxilthera py J Hepatogastroenterology 2009 56 91 92 813 818 9 李明慧 陈新月 贾继东 等 干扰素治疗慢性乙型肝炎时e抗原血清学转换的相关因素 J 中华肝脏病杂志 2007 15 7 481 484 TsengKC 8 等对患者应用阿德福韦酯治疗一年后 实验组与安慰剂组情况如下 结论 基础HBVDNA载量高的患者通过治疗可实现血清学转换 12 E抗原血清学转换的有利因素 与HBV相关的因素 二 HBV基因型 不同基因型患者血清学转换情况不同 参考文献 10 CHUCJ HUSSAINM LOKAS HepatitisBgenotypeBisassociatedwithearlierHBeAgseroconversioncomparedwithgenotypeC J Gastroenterology 2002 122 7 1756 1762 11 YUENMF WONGDK ZHENGBJ etal DifferenceinThelperresponsesduringhepatitisflaresinhepatitisBeantigen HBeAg positivepatientswithgenotypesBandC implicationforearlyHBeAgseroconversion J JViralHepat 2007 14 4 269 275 Chu等对332例中国慢性乙型肝炎患者随访平均48个月 发现在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中 B基因型比C基因型发生自发血清学转换提前将近10年 10 监测HBeAg阳性乙型肝炎患者辅助性T细胞 Th 应答发现 B基因型与C基因型相比 Th1应答较强而Th2应答较弱 为B基因型比C基因型有较高HBeAg血清学转换率提供了免疫学方面的证据 11 13 E抗原血清学转换的有利因素 与HBV相关的因素 参看文献 9 TSENGKC CHENGPN CHANGTT etal HBVDNAlevelasanimportantdeterminantofeantigenseroconver sionofchronichepatitisBduringadefovirdipivoxilthera py J Hepatogastroenterology 2009 56 91 92 813 818 8 李明慧 陈新月 贾继东 等 干扰素治疗慢性乙型肝炎时e抗原血清学转换的相关因素 J 中华肝脏病杂志 2007 15 7 481 484 14 E抗原血清学转换的有利因素 免疫因素 人类HLA的多态性可能会与CHB的血清学转归有所联系 参考文献 12 WUJF CHENCH HSIEHRP etal HLAtypingasso ciatedwithhepatitisBeantigenseroconversioninchildrenwithchronichepatitisBvirusinfection along termprospectivesiblingcohortstudyinTaiwan J JPediatr 2006 148 5 647 651 13 WUJF WUTC CHANGMH etal Serumlevelsofinterleukin10and12predictearly spontaneoushepati tisBviruseantigenseroconversion J Gastroenterology 2010 138 1 165 172 研究1 研究2 台湾还有学者对288例HBeAg阳性CHB患者细胞因子水平进行长达数十年的监测 发现HBeAg阳性CHB患者IL 10 1082G G和IL 12 10993C G基因型能预测早期自发的HBeAg血清学转换 13 台湾学者对来自40个不相关家庭的81例CHB儿童进行了17 7 2 23年的前瞻性队列研究 发现HLA B61和HLA DQB1 0503类型有较高的HBeAg血清学转换率 P值分别为0 024和0 017 并且血清学转换发生较早 12 15 E抗原血清学转换的有利因素 血清ALT水平因素 血清ALT水平越高 治疗后HBeAg血清学转换率越高 14 参考文献 14 YUENMF YUANHJ HUICK etal AlargepopulationstudyofspontaneousHBeAgseroconversionandacuteexacerbationofchronichepatitisBinfection implicationsforantiviraltherapy J Gut 2003 52 3 416 419 16 E抗原血清学转换的有利因素 血清ALT水平因素 血清ALT水平越高 治疗后HBeAg血清学转换率越高 15 参考文献 15 YAOGB WANGBE ZENGMD etal Anextenedtwo yeartrailoflamividineinChinesepatientswithchronichepatitisB J ChinMedJ 2002 115 12 1814 1818 17 E抗原血清学转换的有利因素 血清ALT水平因素 治疗过程中ALT水平变化比治疗前ALT水平更能准确地预测HBeAg血清学转换情况 根据ALT及HBVDNA变化方式不同 发现两种不同模式的血清学转换 类型一 类型二 Contents Contents HBVDNA下降缓慢 并且在最初治疗的1 2年内ALT水平明显升高其后发生血清学转换的中位时间是24个月 发生HBeAg复转率较低 大约为23 这种模式可见于各种核苷酸类似物的治疗中干扰素的抗病毒疗效也与ALT水平相关 常见于ALT和DNA基线水平较高用强效抗病毒药物治疗的患者 中位治疗3月 ALT及HBVDNA快速下降 血清学转换中位时间18个月 停药6月后有近50 HBeAg复转率 伴ALT或DNA升高 18 E抗原血清学转换的有利因素 临床需求 由以上我们可以看出 血清学转换对于CHB的治疗具有重要意义 根据血清学转换的有利因素我们可以看到目前临床上的治疗需求即 临床需求药品的特征 促进e抗原血清学转换的综合治疗方案 具有抗病毒能力 提高机体免疫能力 保肝降酶 为患者带来更好的远期受益 现在的药物能达到以上治疗方案的要求吗 19 抗病毒药物分类及优缺点 目前 抗病毒药物大致可分为三大类 如下所示 主要是中成药 组分中含有公认的经典抗病毒作用的中药材的 抑制病毒复制效率较前两者低 主要包括 拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定 恩替卡韦4种 抑制病毒复制效果较好 包括 长效干扰素和普通干扰素 不仅能抑制病毒复制 也具有免疫调节的双重机制 其他类 干扰素类 核苷类似物 一 分类 20 抗病毒药物分类及优缺点 二 各类药物优缺点 1 核苷类似物 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定 优点 作用于乙肝病毒DNA聚合酶 从而抑制乙肝病毒DNA复制 治疗12周时乙肝病毒DNA累计阴转率达到92 2 血清转氨酶复常率为60 3 缺点 长期用药 可能产生YYMD变异及耐药 优点 强效抑制乙肝病毒DNA复制 是效果最强的抗病毒药物缺点 长期用药 价格较贵 优点 有效抑制乙肝病毒DNA复制缺点 副作用多 耐药性 肾毒性 停药易反弹 优点 能够很好的抑制乙肝病毒在体内的复制 也可以使转氨酶恢复正常 乙肝患者在前期使用的时候有很好的效果缺点 耐药性 肾毒性 停药易反弹 21 抗病毒药物分类及优缺点 二 各类药物优缺点 2 IFN 干扰素类 优点 缺点 Contents Contents 价格昂贵 副作用多 肝硬化等肝功能失代偿患者不能使用 耐药性 有发烧 肌肉酸痛 脱发 白细胞下降等 停药后能持续抑制病毒复制激发宿主免疫对病毒的自发长期斗争 有望达到长期缓解 抑制病毒复制的同时调节人体免疫 e抗原血清学转换高 22 提高机体免疫药物分类及优缺点 一 分类 干扰素 疫苗 抗原抗体复合物 IL 2 IL 12 胸腺五肽等 中药制剂 起效快 起效慢 注重整体调治 免疫调节药物分类 人体自身免疫功能的提高 是CHB患者病情改善的根本因素 23 提高机体免疫药物分类及优缺点 对于CHB患者常用的免疫调节西药是IFN 干扰素 其优缺点已在前文阐述 此处不做赘述 以下其他西药在有一定的免疫调节作用的基础上其他特点 二 西药类优缺点 4 DNA疫苗使用时的争议 外源DNA是否会与宿主细胞基因组整合从而引起畸变 是否会诱导自身抗DNA抗体的产生 5 DC疫苗是目前已知体内功能最强的APC 能够活化初始T细胞 1 在TAI 胸腺肽 a1 的治疗过程中出现了HBVS基因的变异 2 IL 2在CHB治疗中的作用尚不肯定 3 近期一些研究认为重组HBV疫苗对CHB免疫耐受期及慢性HBV携带者并未显示其有效性 24 三 中医药优缺点 基于整体调治观念 长期服用 提高机体免疫药物分类及优缺点 中药对机体免疫功能的调节受其剂量 机体的机能状态 药物的不同成分 药物的配伍等因素影响 有双向调节作用 可能与影响NIM网络 调节细胞内cAMP cGMP含量及两者比例 提高和改善机体核酸代谢功能有关 需要长期用药 且见效慢 但远期疗效与对机体的整体保护较好 作用的影响因素 可能的作用机理 特点 25 中医药 基于整体调治观念 长期服用 常用于调节免疫的中药材 黄芪 党参 白术 沙参等能增加网状内皮系统吞噬功能 黄精 猪苓 茯苓 首乌 当归 五味子等能增强细胞免疫功能 人参 肉桂 仙茅 玄参 首乌 鳖甲等能激活体液免疫反应作用 人参 红花 鸡血藤等对沉淀的抗原抗体复合物有促进吸收和消除作用 三七 郁金 甘草 穿山甲可分别清除血液中过剩的抗原 提高机体免疫药物分类及优缺点 26 保肝降酶药物分类及优缺点 27 临床需求得到解决了吗 通过对各种药物的分析 我们发现理想的药物并没有出现 找到一些相对较理想的药物用于临床治疗是现实的 根据血清学转换的有利因素分析 我们发现虎驹乙肝胶囊具有较高的吻合度 理由如下 Growth Start Jump 调节免疫力 抗病毒 保肝降酶 活血化瘀 降低转氨酶整体调制 全面恢复 双向调节 多项达标 动物蛋白与植物多糖支持双向调节免疫力调节免疫 抵抗病毒 促进血清学转换 长期服用 持续抑制低病毒载量促进血清学转换 28 虎驹乙肝胶囊的组分 虎驹乙肝胶囊由虎杖 蚂蚁 板蓝根 茵陈 五味子 黄芪 枸杞 大枣 丹参 三七 柴胡11味中药组成 是天然植物药与动物药的组合 组方经典 相辅相成 发挥多靶位作用 共同发挥抗病毒 降酶以及提高免疫机能的作用 29 虎驹乙肝胶囊的组分药理作用 虎杖 30 虎驹乙肝胶囊的组分药理作用 拟黑多刺蚁 31 虎驹乙肝胶囊的组分药理作用 植物多糖 32 虎驹乙肝胶囊的组分药理作用 五味子 板蓝根 茵陈 柴胡 抑制乙肝病毒复制提高机体免疫力保肝降酶活血化瘀改善肝脏微循环 整体调治多效合一 33 药理作用 抑制乙肝病毒 HBV 复制 促进网状内皮系统和巨噬细胞功能 诱导干扰素的生成 从而抑制乙肝病毒的复制 实验表明 它能明显降低血清中DHBV DNA含量 麻鸭血清DHBV DNA转阴率虎驹乙肝胶囊对鸭肝病理有明显改善 炎症减轻 接近正常 34 病理切片 DHBV DNA 组鸭肝病理切片 虎驹乙肝胶囊组鸭肝病理切片 虎驹乙肝对肝病理有明显改善 炎症减轻 接近正常 上海市传染病医院肝炎临床研究室 35 药理作用 提高免疫功能 虎驹乙肝对肝病理有明显改善 炎症减轻 接近正常 虎驹乙肝具有双向免疫调节作用 能增强巨噬细胞吞噬功能 提高机体免疫力 36 药理作用 护肝作用 降低血清中ALT AST 减轻肝脏病理损害 改善肝细胞微循环 促进肝组织修复 抑制肝纤维化的形成 37 虎驹乙肝胶囊的优势 两大免疫增强系统 病人食欲 睡眠质量 精神状态改善带来的免疫力提高 38 虎驹乙肝胶囊的优势 三大辅助治疗系统 植物抗病毒系统 保肝降酶退黄系统 活血化瘀系统 虎杖 二苯乙烯苷及蒽醌类 板蓝根 院士推荐 茵陈 古方经典 天然抗病毒 无耐药性 无不良反应 五味子 柴胡 丹参 三七 FDA验证 蚂蚁纤溶酶 尿激酶样作用 延缓疾病发展 防止疾病延伸 39 虎驹乙肝胶囊的二期临床疗效 显著改善临床症状与体征 降酶 退黄 转阴 促进蛋白质合成 全身调理 综合疗效显著 疗效确切 治愈率高 远期疗效稳定 安全 无毒副作用 卫生部指定 辽宁中医学院临床药理基地 北京佑安医院 安徽省中医学院附院 常州市第三人民医院 437例 40 虎驹乙肝胶囊二期临床研究乙肝病毒标记物效果考察 5家临床单位统计数据 41 虎驹乙肝胶囊的近期临床观察 1 虎驹乙肝胶囊用于慢性乙型病毒性肝炎106例疗效观察 16 P 0 05 两组均予常规保肝治疗 在此基础上观察组口服虎驹乙肝胶囊 0 25g 5粒 次 3次 d 3个月为一疗程 连续治疗6个月 观察并记录结果 结论 本资料显示 观察组总有效率及HBsAg HBeAg HBVDNA阴转率均显著高于对照组 可能机制 虎驹乙肝胶囊主要由蚂蚁 虎杖 柴胡 茵陈等中药组成 中蚂蚁疏肝健脾 养肝 虎杖清热利湿 活血化瘀 柴胡 茵陈具有抗炎消肿 祛黄 抗病毒作用 诸药共奏疏肝健脾 清热利湿 活血化瘀之功效 参考文献 16 王艳俊 田桂珍 虎驹乙肝胶囊用于慢性乙型病毒性肝炎106例疗效观察 J 山东医药 2009 49 39 46 42 2 虎驹乙肝胶囊治疗病毒性肝炎临床疗效观察 17 参考文献 17 郭德云 张玉芳 虎驹乙肝胶囊治疗病毒性肝炎临床疗效观察 J 江苏药学与临床研究 2004 12 4 24 25 虎驹乙肝胶囊的近期临床观察 治疗组在进行综合保肝治疗基础上口服虎驹乙肝胶囊6个月 对照组仅给综合保肝治疗6个月 治疗前和治疗后每月采血清观察肝功能 HBV变化 统计学采用 2检验 数据如下 43 2 虎驹乙肝胶囊治疗病毒性肝炎临床疗效观察 17 参考文献 17 郭德云 张玉芳 虎驹乙肝胶囊治疗病毒性肝炎临床疗效观察 J 江苏药学与临床研究 2004 12 4 24 25 虎驹乙肝胶囊的近期临床观察 结论 虎驹乙肝胶囊治疗慢性病毒性肝炎能明显改善临床症状 并有疏肝健脾 清热利湿 活血化瘀 降酶等显著效果 治疗组显示HBsAg阴转率高于对照组 而HBeAg2DNA阴转率显著高于对照组 是否能持久 有待于长期随访 44 3 虎驹乙肝胶囊联合贺普丁治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察 18 治疗组 给予虎驹乙肝胶囊1g 每日3次 饭后30分钟温开水送服 3个月为1疗程 连用2个疗程 同时给予贺普丁0 1g 每日1次 早上空腹服用 6个月为1疗程 连用2个疗程 对照组 与治疗组同法同疗程单用贺普丁 数据如下 结论 虎驹乙肝胶囊与贺普丁联用有更高的血清学转换发生率 参考文献 18 陈焯彬 虎驹乙肝胶囊联合贺普丁治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察 J 药学进展 2007 31 4 174 176 虎驹乙肝胶囊的近期临床观察 45 虎驹乙肝胶囊的近期临床观察 4 虎驹乙肝胶囊治疗慢性乙肝疗效观察 20 治疗组 使用虎驹乙肝胶囊每日3次 每次5粒 200mg 粒 连续服用3个月 对照组 使用江苏中兴药业有限公司生产的西利宾胺片每日3次 每次2片 100mg 片 连续服用3个月 数据如下 结论 能明显降低血清中谷丙转氨酶 改善症状 恢复肝功能 对HBeAg HBV DNA转阴率较高 参考文献 20 曹辉 殷萍萍 刘瑾 虎驹乙肝胶囊治疗慢性乙肝疗效观察 J 医学理论与实践 2008 21 6期 2007 31 4 677 678 46 典型病例 一 患者基本信息姓名 袁xx性别 男年龄 29岁民族 汉 病人主述 乙肝表面抗原阳性9年 腹胀5月 2周来胃腹胀满 食欲不振 恶心呕吐 四肢倦怠 胁肋隐涌 大便溏泻 口干不渴 小便深黄等 化验 HBsAg HBeAg 抗HBc HBV DNA ALT 500u L AST 500u L TBL 71 82 mol L 诊断 病毒性肝炎 慢性活动型乙型中度 证属肝郁脾虚兼湿热内蕴 治疗 虎驹乙肝胶囊 治疗后患者症状 治疗10天 食欲正常 乏力减轻 腹胀好转 治疗一个疗程 三个月 临床症状消失 巩膜黄染 肝区叩痛 HBeAg阴转 抗Hbe阳转 ALT正常 AST正常 TBiL正常等 停药观察180天 肝功能正常 北京佑安医院李秀惠 47 典型病例 二 患者基本信息姓名 王xx性别 男年龄 40岁民族 汉 病人情况 乙肝病毒携带3年 以胁肋胀满 脘痞腹胀 便秘 四肢倦怠 口干 食欲不振一个月入院 化验 HBsAg HBeAg HBV DNA 抗 HBc IgM ALT 165u AST 136u 诊断 慢性乙型肝炎中度 证属肝郁脾虚兼湿热瘀滞证 治疗 虎驹乙肝胶囊 治疗后患者症状 治疗2周后 临床症状减轻 相继消失 治疗一个月后肝功能复常 治疗一个疗程 三个月 HBeAg HBV DNA转阴 随访6个月无复发 辽宁中医学院部属中药临床药理基地张桂芹 48 典型病例 三 患者基本信息姓名 潘x性别 男年龄 27岁 病人主述