临床试验中不良事件的处理

中药临床试验中不良事件与不良反应的判定随着临床试验规范性的增强，不良事件和不良反应的重要性越来越被重视。但是，不良事件和不良反应的发生均属未知，加之试验规模大、涉及病例多、方案设计水平参差不齐、参予研究人员层次不同等等，诸多复杂因素掺杂，更增加了此类问题在判定、记录时的难度。如何积极有效地处理此类问题，不应仅着眼于临床试验的安全层面，其中，临床研究者通过多方位考虑，为试验提供更多信息，提高了试验的科学性和可靠度，同时，也起到十分重要的社会意义和现实意义。 本文探讨了II、III期临床试验中发生的不良事件及不良反应的区别联系、对记录和判定进行了分析。强调研究者在此类问题中的重要性。关键词：临床试验 不良事件 不良反应 II、III期临床试验中强调多中心、多地域、大样本量，以期得出药物的最佳用量、估计出不良反应，确定适应症（二三期临床试验意义）。合理准确推动下的临床试验为目的性提供了可靠的数据。提高疗效，降低不良反应为此类试验终极目标，如何在试验操作过程中有效记录不良事件及不良反应，除对试验结果科学性准确性提供依据外，对受试者安全的保障也是不可或缺，研究者对发现处理此类事件的反应能力更是关键点。一、 二者概念及联系。药品不良反应：（ADR）是指合格的药品在正常的用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 （168例药品不良反应/事件报告分析-中国药物警戒第7卷第4期 -2010-4-234-237） 药品不良事件（英文Adverse Drug Event，缩写为ADE）和药品不良反应含义不同。一般来说，药品不良反应是指因果关系已确定的反应，而药品不良事件是指因果关系尚未确定的反应。它在国外的药品说明书中经常出现，此反应不能肯定是由该药引起的，尚需要进一步评估。国际上给药品不良事件下的定义为：药品不良事件是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。（SFDA2001-05-01）有研究者将不良事件根据其严重程度分为三种：重要不良事件、严重不良事件及非期望不良事件。并以呕吐的发生举例说明。（任明）2.二者联系：根据SFDA2001年5月1日文件，提到药品不良反应信号是药品不良反应的前导：（2001-05-01） ，药品不良反应信号是指从发展的趋势看，有可能发展为药品不良反应的药品不良事件。它与药品不良事件相同之处为因果关系有待确定，不同之处为有可能发展为药品不良反应，但有待个例报告的积累与分析。有人给“药品不良反应信号”定义为报告药品不良反应与药物间的因果关系，此关系是未知或以前记录不全的，其作用为提示一种可能性，尚不是肯定的结论。笔者认为不良反应信号定义应涵盖不良事件信息。 4. 二者区别：可参考，不可套用，因为药物和药品不同。药物不良事件(adverse drug event, ADE)是一种非常重要的公共健康问题。ADE不同于药物不良反应(ADR),是“与用药相联系的损伤”1,这一概念的范畴比药物不良反应更加广泛,也更具有临床实际意义。ADE既包括可防范的事件,还包括不可防范的事件2;既包括由于药物的性状本身所造成的ADR,还包括那些与人为因素有关的药物治疗错误所造成的事件3。近年来,对ADE防范的研究已引起国际上的普遍关注,而我国目前尚缺少这方面的研究资料。（drug event and potential adverse drug events: implication forprevention.JAMA,1995,274:29-34 2Bates DW, Miller EB, Cullen DJ, et al. Patient risk factors for adverse drug events in hospitalized patients.Arch Intern Med, 1999,159:2553-2560 3Gurwitz JH, Field TS, Harrold LR, et al. Incidence and preventability of adverse drug events among older persons in the ambulatory setting.JAMA, 2003,289:1107-1116）不良事件目的：研究者用专业技能对试验中发生的不良事件进行判定时，主要需要解决的问题：首先，如何有效解决此类事件，避免或降低对受试者带来的伤害，以保障受试者权益，保障受试者安全为目的。其次，详细准确记录事件发生、过程、结束、随访整个事件内容，以增加试验的科学性和可信度，为未来临床合理、安全、有效用药提供科学依据。 不良事件信息的作用：不管事件发生在何处，FDA对有关任何可报告事件的信息均感兴趣，因为这些信息可以使得FDA为保护公众健康提供帮助。（联邦公报/49卷，1984年9月14日，星期五/36333页/注释#22）5.问题的发现记录及随访 不良事件的发现记录及随访不良事件的发现：一、临床研究者从临床试验资料中寻找判定依据：who/where具备参与临床试验资格的研究者，在有效利用自己专业知识作为判定依据外，对合理设计的研究者手册，研究方案等资料中涉及的如下信息也需重视。1、 了解药物组方成份，作为中药组方，除分析君臣佐使是否配比恰当外，还需考虑，现在提取工艺下药物成份变化对期望疗效的可能影响。2、 临床前安全性评价指标作为最有利的数据可观性资料，可以推测或可发生的不良反应，临床试验中发生不良事件也作为初步资料推断事件与药品的相关性。3、 重视方案中安全性检查的频次，合理的试验方案是多位拥有丰富经验的临床专家在充分考虑试验时间长度、药品作用于人体的起效时间，监测指标变化曲线、临床可操作性等多方面因素制定的指导性文件，但是作为临床研究者，根据实际操作中发现问题，尤其是不良事件或是不良反应可及时反应，为方案作出适当及时的修改起到积极作用。判定时考虑的几个方面1. ADR/ADE与患者年龄：有研究表明，ADR/ADE的高发年龄段集中在50岁以上。这与老年人生理机能衰退，对药物的代谢、排泄减弱有关；同时，老年人往往患有多种疾病，同时使用多药的机会增加，也增加ADR/ADE的发生几率。3.2 ADR/ADE与给药途径： 。3.3 ADR/ADE与药品种类 3.4 ADR/ADE累及系统 记录:如何记录不良事件不良不反应意义：把握临床不良事件及不良反应最终目的是保障受试者安全及权益。详细的记录及专业的判定能给不良事件不良反应的处理起到决定性帮助，对不良事件及不良反应的预后产生重要影响。另外，科学严谨的试验方案能够让试验用药品的最直接数据暴露，更好的服务于相关事务性工作。【警示人们医疗损害后果的严重性。在引起医疗损害的原因中,有研究认为药物原因导致的比例最大,近20%之多3,而最终可判定为药疗事故的医疗损害,实际上就是ADE中可防范的部分。国外,在可防范的ADE中,有13%14%被提为诉讼10,11,对家庭、社会及医疗单位所造成的影响相当之大,社会的耗费也相当之高。由此可见,防范ADE具有多么重要的现实意义和社会意义。本研究初步探讨了ADE的防范特征,而对于其危害性则须要做更深一步的研究。美国哈佛大学的MPS研究数据表明,在美国,住院病人中可防范的ADE至少已成为导致死亡的第8位原因12。一个ADE导致的费用增加约为2 529美元,而一个可防范的ADE导致的费用增加约为4 685美元,约为前者的2倍11。每一个ADE可造成住院时间的延长3Gurwitz JH, Field TS, Harrold LR, et al. Incidence andpreventability of adverse drug events among older persons inthe ambulatory setting.JAMA, 2003,289:1107-11164Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A reliable methodfor estimating the probability of adverse drug reactions.Clin Phar Ther, 1981,30:239-2455Schumock GT, Thoroton JP. Focusing on preventability ofadverse drug reactions.Hosp Pharm, 1992,27:5386Johnson JM, Tanner LA. Postmarketing surveillance:cur-riculum for the clinical pharmacologist, Part: Clinicaland regulatory considerations.J Clin Pharmacol, 1993,33:1015-10227Gholame K, Shlviri G. Factors associated with preventabili-ty, predictability and severity of adverse drug reactions.Ann Pharmacother, 1999,33:326-3308Pearson TF, Pittman DJ, Longley JM, et al. Factors asso-ciated with preventable adverse drug reactions.Am JHospPharm, 1991,51(18):2268-22729Thomas EJ, Brennan TA. Incidence and types of preven-table adverse drug events in elderly patients: populationbased review of medical records.BMJ, 2000,320:741-74410 Bates DW, Spell N, Cullen DJ. The costs of adverse drugevents in hospitalized patient.JAMA, 1997,277:307-31211 Kelly WN. Potential risk and prevention.Am J Health-Syst Pharm, 2001,58:1406-1411】:根据药品注册管理办法第四十一条规定“临床试验过程中发生严重不良事件的,研究者应当在24 h内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家药品监督管理局”,但该事件中的多数严重不良事件研究者未在规定24 h内向药监部门报告。与监察员良好配合，有效积极沟通，及时准确的报告对不良事件的判定处理也极为重要。（一起中药临床试验严重不良事件带给我们的思考。王停 董润生 中国新药杂志2008-17-14：p1186-1187）有效判定不良事件不良反应的意义。药物在治疗疾病的同时也对人体有所伤害，药品的安全性越来越受到人们的重视。临床试验中药品的不良事件、不良反应监测能有效保障受试者的权益及安全，随着药品不良反应监测制度在我国的实施和不断完善，药品不良反应给人民群众的健康和生命安全带来的危害也日益受到了广大医务人员的重视。 在充分理解及有据判定双重标准下，对临床试验的安全性监测将起到积极推动作用。中成药成分复杂,随着新剂型、新品种中药制剂临床上的大量使用,其引起的严重ADR报道也日渐增多6-7。 .【6 阎爱荣,彭芳辰