青霉素综述范文.doc

青霉素综述摘要：青霉素是一类广泛应用的重要抗生素 ,在与细菌作斗争和保护人类健康中起重要作用。第二次时间大战期间，青霉素青霉素拯救了无数战士的生命，同时也成就了青霉素的工业化生产。人们把青霉素、原子弹和雷达并称为第二次世界大战期间的三大发明。时至今日它依然在发挥着重要的作用。关键字:发现、发展、分类、作用机理、合理应用、耐药性、合成1、霉素的发现及其发展1.1青霉素的发现1928年 9月，弗莱明来到实验室检查培养皿时发现一个没加盖的培养皿长出了一团青色的菌，但令他惊奇的是，与青色霉菌接触的葡萄球菌都在消。于是他又开始了进一步的研究，惊讶的发现，不仅这种青色霉菌有强烈的杀菌作用，而且培养汤也有较好的杀菌能力，于是他推论，真正杀菌的物质一定是青霉菌生长过程的代谢物，他称之为“青霉素”1.起注意。1.2青霉素的再发现1935年钱恩正注重研究溶酶菌的效能2，他在图书馆献时无意中发现了弗莱明发表的关于青霉素的文章，这篇文章极大地鼓舞了钱恩他的同事弗洛里。于是他们便把精力投入到青霉素的研究中去。经过多年的研究，与1940年两人把研究成果刊登在著名的杂志上，一直在关注这项研究的弗莱明发现了这篇文章，深受鼓舞，于是他们便开始一起有关青霉素的研究。第二次世界大战期间，青霉素派上了用场，一开始并不顺利，很多人对他表示怀疑，直到后来受伤的士兵越来越多，青霉素的需求也不断在增加，它的疗效也逐渐显露出来，救了许多受伤的战士。在诺曼底战役中，一位陆军少将由衷的称赞道：青霉素是治疗战伤的一个里程碑。并在军方的大力支持下青霉素走上了工业化生产的道路。使得曾今危害人类的疾病，如猩红热、白喉、淋病、梅毒、肺炎、伤寒等，都受到了有效的抑制1.3青霉素的发展 1942年3月14日,默克公司首次使用自己生产的青霉素治愈了一位由链球菌引起败血病的病人 3 。当时使用了世界上生产的青霉素总量的一半来治疗这位病人。到1942年6月, 全美国所生产的青霉素仅够 10位病人使用。青霉素在体内代谢速度很快 ,人体内 80%的青霉素在 34个小时便代谢并随尿液排出。当时青霉素极其稀缺 ,使用后的青霉素又被从病人的尿液中收集再分离出来供病人继续使用。 于普通青霉生产的青霉素很少 ,人们开始在全世界范围内寻找高效生产青霉素的菌种。直到 1943年 ,在美国伊利诺斯州的市场里发现了发霉甜瓜上含有这种高效菌种。高效菌种的发现和玉米浆发酵技术的发展极大地提高了全世界青霉素的产量。 了解决青霉素在人体内代谢过快的问题,人们希望找到一种可以与青霉素竞争代谢的物质,从而降低青霉素的代谢速度。最初使用羧苯磺丙胺来降低青霉素的代谢速度,起到了良好的作用;由于羧苯磺丙胺在人体内的代谢速度高于青霉素 ,其优先代谢从而降低了青霉素的代谢速度 ,提高了人体内青霉素的利用率。后来随着青霉素半合成技术的成熟 ,才不再使用羧苯磺丙胺作为青霉素代谢减缓剂 4 。2、青霉素的作用机理 青霉素之所以具有强大的抗菌作用是由于青霉素与细菌细胞壁可以发生作用。黏肽是细菌细胞壁的主要成分 ,也是细菌细胞壁中最坚硬的一层。它的存在可以维持细菌细胞的外形 ,保持其细胞壁的通透性。青霉素的结构同黏肽的末端结构丙氨酰丙氨酸相似 ,其可以取代丙氨酰丙氨酸与酶的活性中心结合,从而使组成黏肽的多肽不能交联形成网状的黏肽 ,导致细菌细胞壁不能形成 ,从而使细菌被溶解而死亡 5。而人类的细胞没有细胞壁 ,只有细胞膜 ,所以人类细胞受青霉素的影响很小。3、青霉素的分类 从 1928年发现青霉素到现在 ,已经过去了 80多年 ,青霉素家族已经很庞大。青霉素可分为以下几类: (1) 青霉素 G类 ,如青霉素 G钾、 青霉素 G钠、 长效西林等; (2) 青霉素 V类 ,如青霉素 V钾等; (3) 耐酶青霉素 ,如苯唑青霉素 (新青 号 )、 氯唑青霉素等; (4) 广谱青霉素 ,如氨苄青霉素、 羟氨青霉素等; (5) 抗绿脓杆菌的广谱青霉素 ,如羧苄青霉素、 氧哌嗪青霉素、呋苄青霉素等; (6) 氮咪青霉素 ,如美西林及其酯匹美西林等 ,其特点为较耐酶 ,对某些阴性杆菌如大肠杆菌、 克雷伯氏菌和沙门氏菌有效 ,但对绿脓杆菌效果较差。青霉素的结构决定了青霉素的化学性质不稳定,耐酸性较差 ,所以大多数青霉素只能注射 ,不能口服。青霉素 V的钾盐是世界上第一个口服抗生素 ,具有很好的耐酸性 ,不易被胃酸破坏 ,使得青霉素由注射转变为口服 ,大大方便了病人的使用。4、霉素的不良反应 青霉素是当今控制各种感染的有效药物, 由于毒性小临床应用广泛。一般除过敏反应外 ,使用常规剂量时不会出现不良反应。但应用剂量过大时,则会出现多种不良症状6,如：神经系统、血液系统、泌尿系统、消化系统、肺部损害、心脏损害 1、青霉素脑病大剂量应用青霉素对老年人或新生孩易出现青霉素中毒性脑病。青霉素药物联合应用时, 更易出现中毒症状。青霉素对中枢神经系统有强烈的激惹作用, 小剂量时由于脑脊液中浓度低, 不易发生毒性反应。但大剂量或脑膜存在病变时,脑脊液中药物浓度增高, 就可能发生毒性反应。2、凝血功能障碍 青霉素 G静滴剂量如果达到4 000万 U /d或肾功能损害者达到1000万U /d ,持续数日后可引起部分患者出血和凝血时间延长,导致出血。因此,临床应用青霉素时, 应选择合适剂量, 对必须用大剂量者,则应注意及时测出凝血时间。3、血栓形成 有报道大剂量青霉素钠盐静脉注射 (包括与葡萄糖液合用注射) , 可引起血栓形成。因此,青霉素钠盐不宜静脉注射, 必要时给予静脉点滴。4、浅静脉炎5、喷射状呕吐6、腹痛7、过敏反应 8、对胎儿影响 9、其他对肾功能损害者,钾盐制剂可引起血钾升高, 进而导致房室传导阻滞, 甚至心脏骤停。过量应用钠盐制剂可引起水钠潴留,低血钾和代谢性碱中毒。5、青霉素的合理应用 首先是溶媒的选择7。的选择溶媒 ,不仅在考虑到其本身的值,还要考虑到配制后的值,尤其是对配制后可能使溶液值升高的问题应引起重视。青霉素青霉素的性质随溶媒的不同而改变,因该药有其特有的 值范围 ,偏酸偏碱都能加快其分解 ,其稳定性将受到影响,因此 ,临床医务人员应选用适宜的溶媒来输注青霉素,使药物发挥最佳治疗效应。而不同的人则对青霉素的稳定性有不同的看法，但基本都在5.77.7之间。目前临床上经常以5%葡萄糖或10%葡萄糖溶液做青霉素的溶媒 ,但以上两种溶液的PH值是3.23.5已超出了青霉素的适宜范围，在使用中应根据不同病情选择溶媒对忌盐的患者可先用少量生理盐水溶解后经三通管与葡萄糖同时输人 这样既可输注抗生幸达到消炎作用 ,又适宜了病情的需要。再一个就是给药方案的选择7。不同的病理应该有一个不同的给药方案，不应所有的给药都千篇一律，同时也应该根据青霉素的半衰期判断给药时间。目前临床上较普遍的做法是将每日的总剂量一次性输人体内，这样做虽可减轻临床护士的劳动强度 ,但却忽略了抗生素的药效学的特点影响了药物的效价，静滴的持续时间亦可影响临床的用药效果。青霉素溶解后,在生理盐水或复方氯化钠溶液中67个小时,在葡萄糖溶液中2小时后其分解代谢产物青霉烯酸的浓度趋于稳定 ，青霉素的效价明显降低，所以青霉素不应该配制过久再用。6、青霉素的合成 众所周知 ,目前青霉素的生产主要是通过半合成的方法 ,利用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或V得到62青霉烷酸 (62 aminopenicilanic acid, 6APA) ,以其为原料 ,用化学或生物化学等方法将各种类型的侧链与其缩合 ,制成各类具有耐酸、 耐酶或广谱抗菌性质的青霉素类抗生素。虽然化学家席恩 (John C. Sheehan)早在20世纪50年代就用化学法全合成了青霉素及其类似物 ,但由于化学合成法效率不高而不适合工业大生产。随着酶化工的发展 ,酶固相化技术被应用于 62 氨基青霉烷酸生产中 ,大大简化了裂解工艺过程 ,使得半合成法直到现在仍然是工业生产青霉素类抗生素的方法 8 化学半合成法是先将各种前体羧酸转变为酰氯或酸酐,然后与 62 氨基青霉烷酸于低温下缩合得到青霉素。从1969年开始报道酶催化法合成青霉素以来 ,酶催化法合成青霉素工业发展日趋成熟。现在利用酰胺酶裂解青霉素成 62 氨基青霉烷酸的逆反应 ,在pH 5和适宜的温度下 ,可使 62 氨基青霉烷酸和侧链缩合成相应的新青霉素8。7、青霉素的耐药性 于青霉素的药效高、毒副作用小且价格便宜 ,成为人们杀菌治病的首选药物。然而近年来随着青霉素的使用 ,青霉素给药量在逐渐增加。导致这种现象的原因是细菌对青霉素出现了耐药性 9。细菌对青霉素的耐药性主要表现在以下3个方面: (1) 改变菌体外膜的通透性 ,减少菌体内药物的蓄积; (2) 改变菌体内青霉素结合蛋白与药物的亲合力 ,使菌体内的青霉素结合蛋白参与细菌的正常分裂繁殖活动受到抑制; (3) 细菌产生2 内酰胺酶 ,能够水解青霉素使青霉素失活。由于细菌耐药性的存在 ,青霉素用量正在增加 ,而且越来越多的菌种已经开始产生耐药性。如果耐药菌种继续成长和增多 ,也许有一天青霉素和众多抗生素都将失效 ,而我们面对细菌将无药可用。因此要坚决杜绝滥用青霉素和其他抗生素的行为。8、青霉素临床使用与现状青霉素类药物应用至今有 60 余年历史, 该类药物通过干扰细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用, 属繁殖期杀菌剂, 杀菌作用强,可用于敏感菌所致的严重感染。因为该类药物作用靶位为细菌细胞壁,而人体细胞无细胞壁, 因此毒性低,可安全用于老年人、 新生儿、 孕妇和哺乳期妇女。青霉素类药物在组织器官与体液中可达有效浓度,组织分布广, 且价廉药源充足, 故青霉素类抗生素至今仍为临床上广泛应用的抗菌药物之一, 是很多感染如感染性心内膜炎、 流行性脑膜炎、炭疽、气性坏疽、除脆弱拟杆菌外的厌氧菌感染、梅毒、鼠咬热、放线菌病、 钩端螺旋体病、肺炎链球菌和溶血性链球菌感染首选用药。但由于细菌耐药性问题日趋严重,在临床疗效中受到一定的影响10。8、结语 从弗莱明发现青霉素以来 ,人类便同青霉素一起开始了同细菌的斗争。随着科学的发展 ,发现了越来越多的抗生素 ,抗生素家族也越来越壮大。尽管青霉素等抗生素具有良好的抗菌作用 ,并且副作用比较低 ,但是对青霉素等抗生素的使用要科学合理 ,不能随便滥用抗生素 ,以避免细菌耐药性日益加重。只有科学合理地使用抗生素 ,人类的抗菌斗争才会更加有效 ,人类的健康才能有保证。参考文献1 江正华译；发现青霉素英国弗莱明（18811955年）2 王 磊 任 东明青霉素到应用 物 学 通 报20 0 6年 第 4 1 卷 第 1 2 期3 Gross man CM. Ann InternalM edicine, 2008, 149 (2) : 1354 Rossi S AustralianMedicines Handbooks . Adelaide: AustraliaMedicines Handbook Pty Ltd, 2006 5Wax