生物化学课件（杨洋）9-第11章-非营养物质代谢.ppt

第十一章非营养物质代谢 2 肝脏的生物转化作用胆汁酸代谢胆色素代谢与黄疸血红素的生物合成 本章主要内容 3 人体的化工厂 糖 脂 蛋白质 维生素和激素代谢 生物转化 胆汁酸代谢 胆色素代谢 肝脏 相关知识 4 第一节生物转化作用 生物转化概念 生物转化反应的类型 影响生物转化作用的因素 5 一 非营养性物质的来源 内源性体内代谢生成 激素 神经递质等生物活性分子 氨 胆红素 胺等代谢产物 外源性药物 毒物 有机农药 食品添加剂 肠道吸收的腐败产物 胺 酚 吲哚 硫化氢 6 一 生物转化的概念 非营养性物质在肝脏内 经过氧化 还原 水解和结合反应 使脂溶性较强的物质获得极性基团 增加水溶性 而易于随胆汁或尿液排出体外的过程 生物转化的意义对体内的非营养物质进行转化 使其灭活 inactivate 或解毒 detoxicate 更为重要的是可使这些物质的溶解度增加 易于排出体外 生物转化的主要场所 肝是主要器官 但在肺 肾 胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 肝进行生物转化的部位 胞液 微粒体 8 二 生物转化的特点 1 多样性和连续性一种物质在体内可进行多种生物转化反应 且各种反应按一定顺序进行 2 解毒与致毒的双重性经过生物转化作用 有的毒性减弱或消失 有少数物质的毒性反而出现或增加 9 二 生物转化的反应类型及酶系 氧化反应 第一相反应还原反应水解反应第二相反应结合反应 10 一 氧化反应 单加氧酶系 单胺氧化酶系 脱氢酶系 一 微粒体氧化酶系 单加氧酶系 生物转化中最重要的氧化反应氧化过程依赖细胞色素P450催化脂溶性物质接受分子氧中的一个氧原子 掺入底物 生成羟基化合物 环氧化合物及其它含氧化合物 而另一分子氧原子被NADPH还原为水分子 RH O2 NADPH H ROH NADP H2O 又称混合功能氧化酶系 代谢药物及毒物 12 酶可被诱导生成苯巴比妥安眠药可诱导加单氧酶合成 耐药 利福平可诱导细胞色素P450的合成 加单氧酶系的作用特点 特异性差除催化羟化反应外 还可催化脱烷基反应和其他氧化反应 13 单加氧酶系的生理意义 参与多种物质的生物转化 作用物通过羟化 极性增强 溶解度增大 而易于随尿液排出 参与体内多个代谢过程 催化其中的羟化反应 Vit D3活化胆汁酸的合成类固醇激素的合成 二 线粒体单胺氧化酶系 三 胞液脱氢酶系 肝线粒体内 黄素蛋白催化胺类物质氧化为醛和氨 醇脱氢酶 醛脱氢酶胞液 微粒体内 15 乙醇的代谢 乙醇 乙醛 ADH 乙酸 ALDH 16 二 还原反应 还原酶系 肝细胞微粒体硝基还原酶 偶氮还原酶NADPH提供氢产物为胺类物质 17 三 水解反应 催化水解反应的酶类分布于胞液和微粒体中 主要包括酯酶 酰胺酶 糖苷酶等 分别催化脂类 酰胺类 糖苷类化合物的水解 18 四 结合反应 主要类型 第二相反应 葡萄糖醛酸结合作用 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 UDPGA 非营养物质 葡萄糖醛酸转移酶 葡萄糖醛酸苷 UDP 最普遍最重要的结合方式 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 酯 硫酸结合作用 22 乙酰基结合作用 23 甲基结合作用 谷胱甘肽结合反应 甘氨酸结合反应 生物转化 非营养性物质 氧化 还原 水解 结合 水溶性增强 毒物被解毒 药物失去药性 激素灭活 27 三 影响生物转化作用的因素 受年龄 性别 疾病 诱导物等影响1 新生儿易发生氯霉素中毒 葡萄糖醛酸转移酶少 老年人的生物转化能力下降 用药需谨慎 2 女性的转化能力一般高于男性3 长期服用某一药物会出现耐药性 28 第二节胆汁与胆汁酸代谢 胆汁由肝细胞分泌 300 700ml d 一 胆汁bile 肝胆汁 金黄 胆囊胆汁 暗褐 棕绿色 储存于胆囊由胆总管进入肠道 29 胆汁酸 含量最多 胆色素胆固醇其他 磷脂 脂肪 黏蛋白 酶 胆汁酸常以钾盐或钠盐形式存在 称胆汁酸盐 胆汁的主要成分 30 二 胆汁酸的分类 按结构 一 游离胆汁酸 胆酸 石胆酸 脱氧胆酸 鹅脱氧胆酸 二 结合胆汁酸 甘氨酸牛磺酸 游离胆汁酸 侧链上的羧基 甘氨胆酸 牛磺胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺鹅脱氧胆酸 31 一 初级胆汁酸 由胆固醇在肝细胞转变 游离型 胆酸鹅脱氧胆酸结合型 甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸 胆汁酸的分类 按来源 二 次级胆汁酸 初级胆汁酸经肠道肠菌酶作用生成 游离型 石胆酸 脱氧胆酸结合型 甘氨脱氧胆酸牛磺脱氧胆酸 甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸 脱氧胆酸 石胆酸 胆酸 鹅脱氧胆酸 次级胆汁酸 肠道细菌 初级胆汁酸 按来源分类 游离型胆汁酸 结合型胆汁酸 按结构分类 34 三 胆汁酸代谢 一 初级胆汁酸的生成原料 胆固醇反应 羟化 加氢 侧链氧化断裂 修饰 1 游离型胆汁酸的合成胆汁酸生成的限速酶 7 羟化酶 胆汁酸是机体胆固醇代谢的主要终产物 胆固醇7 羟胆固醇 7 羟化酶 胆酰辅酶A 鹅脱氧胆酰辅酶A 胆酸 鹅脱氧胆酸 羟化 加氢还原 侧链氧化断裂 辅酶A结合 H2O COASH H2O COASH 36 2 结合胆汁酸的生成 胆酰CoA鹅脱氧胆酰CoA 结合胆汁酸 甘氨酸牛磺酸 甘氨胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺胆酸牛磺鹅脱氧胆酸 二 次级胆汁酸的生成 结合型初级胆汁酸 游离型初级胆汁酸 胆酸 鹅脱氧胆酸 肠菌酰胺酶 水解 肠菌酶 脱羟 游离型次级胆汁酸 石胆酸 脱氧胆酸 甘氨酸 牛磺酸 结合型次级胆汁酸 甘氨脱氧胆酸 牛磺脱氧胆酸 38 三 胆汁酸的肠肝循环 1 概念 肠道里的胆汁酸约有95 被重吸收 经门静脉重新回到肝 肝细胞将游离型胆汁酸再合成为结合型胆汁酸 并同新合成的胆汁酸一起再次排入肠道 这一过程称为胆汁酸的肠肝循环 胆汁酸的肠肝循环 胆道 40 2 肠道重吸收的部位 结合型胆汁酸 回肠主动重吸收游离型胆汁酸 小肠和大肠被动重吸收石胆酸 一般不被重吸收 随粪便排出 41 3 胆汁酸肠肝循环的生理意义 有效利用有限的胆汁酸胆汁酸代谢池 3 5g每日需要量 16 32g最大限度的发挥其乳化作用保证脂类的消化吸收 每次饭后循环2 4次 有利于胆汁分泌 并抑制胆固醇结石的形成 42 四 胆汁酸的生理作用 一 促进脂类的消化吸收 二 抑制胆固醇结石的形成 三 对胆固醇代谢具有调控作用 7 羟化酶 胆汁酸合成的限速酶 胆汁酸对胆固醇合成的限速酶羟甲基戊二酸单酰CoA HMG CoA 还原酶抑制作用一半胆固醇转变为胆汁酸另一半胆固醇与胆汁酸形成微团随胆汁分泌而排出 43 第三节血红素的生物合成 血红素 heme 属于铁卟啉化合物 由卟啉环与Fe2 螯合而成可在体内多种组织细胞内合成 血红素是红细胞的主要成分血红蛋白的辅基其他含血红素蛋白如肌红蛋白 细胞色素 过氧化氢酶及过氧化物酶等的辅基参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成 45 一 血红素的生物合成 合成的组织和亚细胞定位 大多数组织都能合成血红素 参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的有核红细胞和网织红细胞中的线粒体及胞液合成 成熟红细胞没有线粒体 不能合成 合成原料 甘氨酸 琥珀酰CoA Fe2 合成过程 氨基 酮戊酸 aminolevulinicacid ALA 的生成 由ALA合酶 ALAsynthase 催化 是血红素合成的关键酶 反应部位 线粒体 琥珀酰CoA 甘氨酸 胆色素原的生成ALA生成后从线粒体进入胞液 2分子 反应部位 胞液 胆色素原 尿卟啉原与粪卟啉原的生成 4x胆色素原 线状四吡咯 尿卟啉原 粪卟啉原 反应部位 胞液 血红素的生成胞液中的粪卟啉原 再进入线粒体 反应部位 线粒体 粪卟啉原 原卟啉原 原卟啉 血红素 51 合成的主要部位是骨髓和肝脏 但成熟红细胞不能合成 合成的原料简单 琥珀酰CoA 甘氨酸Fe2 等小分子物质 合成过程的起始与最终过程在线粒体 中间过程在胞液 血红素合成的特点 52 ALA合酶是血红素合成的限速酶 受血红素反馈抑制高铁血红素强烈抑制某些固醇类激素可诱导其生成 二 合成的调节 促红细胞生成素 erythropoietin EPO 与膜受体结合 加速有核红细胞的成熟以及血红素的合成 促使原始红细胞的繁殖和分化 ALA脱水酶与亚铁螯合酶可被血红素 重金属等抑制 亚铁螯合酶还需要还原剂 如谷胱甘肽 54 第四节胆色素代谢与黄疸 胆色素 正常时胆色素随胆汁排泄 胆红素是人胆汁的主要色素 抗氧化剂功能 胆色素代谢异常时可导致高胆红素血症 黄疸 卟啉类化合物在体内分解代谢生成的各种产物的总称 包括胆红素 胆绿素 胆素原和胆素等 除胆素原无色外 其它均有颜色 55 一 胆红素的来源与生成 一 胆红素的来源 含铁卟啉的化合物 血红蛋白 肌红蛋白 细胞色素过氧化氢酶 过氧化物酶等 80 胆红素来源于衰老红细胞中Hb的分解 20 来自其它含铁卟啉化合物的分解 250 350mg 天 二 胆红素的生成 单核吞噬细胞微粒体 血红素加氧酶 胆绿素还原酶 血红蛋白 胆绿素 胆红素 胆红素是一种内源性毒物 胆红素是脂溶性物质 极易通过生物膜 血浆中清蛋白与游离胆红素结合 防止其进入脑组织而产生毒性作用 过剩的游离胆红素脂溶性很强 可通过血脑屏障与神经核团结合 干扰脑细胞的正常代谢及功能 引起胆红素脑病临床上称 核黄疸 新进展 抗氧化作用 其作用大于SOD 维生素E 临床应用 高胆红素血症患儿静点血浆高胆红素血症患儿慎用有机阴离子药物如磺胺类 水杨酸类 可竞争清蛋白的结合部位或改变清蛋白构象 干扰胆红素的结合 静点清蛋白高胆红素血症病人防止酸中毒酸中毒可促使胆红素进入细胞苯巴比妥治疗新生儿生理性黄疸 诱导Y 蛋白合成 诱导葡萄糖醛酸转移酶的合成 59 二 胆红素在血中的运输 未结合胆红素游离胆红素间接胆红素 血胆红素 未经生物转化 胆红素具有亲脂 疏水特性 生成后可以自由透过细胞膜进入血液 主要与血浆清蛋白结合 溶解度增高 毒性下降 三 胆红素的代谢 肝细胞 一 肝细胞对胆红素的摄取与转化 胆红素 清蛋白 清蛋白 胆红素 载体蛋白Y和Z 胆红素 Y胆红素 Z 葡萄糖醛酸转移酶 胆红素 Y和Z 胆红素葡萄糖醛酸酯 肝细胞 肝血窦 内质网 UDPGA 毛细胆管 主动转运 结合胆红素 因其能使重氮试剂直接迅速起颜色反应 所以又称为直接胆红素 未结合胆红素 因其在必须加入酒精后才能使重氮试剂起颜色反应 所以又称为间接胆红素 结合胆红素 直接胆红素 肝胆红素 水溶性强 易溶于胆汁 由肠道排泄 小部分胆红素与PAPS 甲基 乙酰基结合 结合胆红素 直接胆红素与间接胆红素的区别 直接胆红素 间接胆红素 别名 未结合胆红素 结合胆红素 是否与葡萄糖醛酸结合 水溶性 细胞毒性 通过肾随尿排出 与重氮试剂反应 未结合 结合 小 大 小 大 不能 能 慢 间接反应 快 直接反应 63 二 肝对胆红素的排泄 结合胆红素全部由肝细胞排出到毛细胆管中 逆浓度梯度 耗能 胆汁排泄受阻 使胆小管或毛细胆管内压力增高而破裂 胆汁中的直接胆红素逆流入血 可使尿中出现胆红素 四 胆红素在肠中的转变 结合胆红素 葡萄糖醛酸 未结合胆红素 肠道细菌 胆素原 还原 重吸收 20 肝 门静脉 肾 胆汁 胆汁 粪胆素原 粪 80 氧化 粪胆素 尿胆素原 无色 尿胆素 黄色 尿 氧化 体循环 90 10 65 胆素原的肠肝循环 生理情况下 大部分胆素原随粪便排出 有10 20 被肠道重吸收 经门静脉重新入肝 肝细胞可将重吸收的胆素原不经任何转变地随胆汁排入肠道 此过程称胆素原的肠肝循环 卟啉类化合物 胆红素 单核吞噬细胞 胆红素 清蛋白 结合 直接胆红素 血液 肝细胞 胆素原 肠道 胆红