生物化学 第十七章 激素.ppt

第十七章激素 一 概述 二 激素的合成与分泌 三 重要激素举例 四 激素的作用机制研究 1 定义 激素是在1904年提出的 是生物体内特殊组织或腺体产生的 直接分泌到体液中 若是动物 则指血液 淋巴液 脑脊液 肠液 通过体液运送到特定作用部位 从而引起特殊激动效应 调节控制各种物质代谢or生理功能 的一群微量的有机化合物 因此 把这类化学物质看作是生物体内的 化学讯息 一 概述 2 研究进展60年代 分析某些激素的分子结构80年代 发现激素与细胞膜or细胞核中受体结合 而对机体进行调节 3 激素的五个特征 由体内特殊的内分泌腺产生的 激素与受体是高度专一的 而且是高度亲和的 作用于特异的靶细胞 激素效应是显著的 极低的浓度就产生很显著的作用 激素有反馈作用 分泌更适合于内外环境的变化 激素的分泌是断续性的或周期性的 根据体内的需要分泌 一 激素的分泌 激素的分泌随机体内外环境的改变而增减 正常情况下 各种激素的作用是相互平衡的激素神经激素神经递质 其一 根据激素的化学本质可分为 含氮激素 蛋白质 多肽 AA衍生物 三类 甾醇类激素 脂肪酸衍生物激素 二十碳四烯酸 其二 根据激素的分子结构类型分为氨基酸及其衍生物类 如甲状腺素 肾上腺素等 肽与蛋白质类 如各种脑下垂体激素 甲状旁腺激素 胰岛素等 脂肪酸衍生物类 如前列腺类 类固醇类 如各种肾上腺皮质激素 性腺激素等 二 激素的化学本质 1 氨基酸及其衍生物类激素 2 肽与蛋白质类激素 二 含氮激素 AA衍生物类激素 一 肾上腺髓质的激素 肾上腺素1 化学结构 生成及生理功能 2 合成 肾上腺素及正肾上腺素均由酪氨酸转变而来 3 作用 与交感神经兴奋相似 使血管收缩 心脏活动加强 血压急剧上升 但对血管作用不持续 肾上腺素是促进分解代谢的重要激素 如糖代谢 肝糖分解 升高血糖 具有促进蛋白质 AA及脂肪分解 增强机体代谢 升高体温等作用表8 4肾上腺素及正肾上腺素作用的比较 二 甲状腺分泌的三种激素 甲状腺素 降钙素及三碘甲状腺原氨酸 两分子DIT再作用形成甲状腺素 3 5 3 5 四碘甲状腺原氨酸 1 甲状腺素T4及三碘甲状腺原氨酸T3的结构及生成 H2O2酪氨酸2I I2 活性碘 一碘酪氨酸碘过氧化物酶 MIT 3 5 二碘酪氨酸 DIT 碘化过程 发生在甲状腺球蛋白中的酪氨酸残基上 2 甲状腺素生理作用 1 刺激糖 蛋白质 脂肪和盐的代谢2 促进机体生长发育和组织的分化3 对中枢神经系统 循环系统 造血过程 肌肉活动有显著作用 总的表现是增强机体新陈代谢 引起耗氧量及产热量的增加 并促进智力与体质的发育 膳食中缺少碘常有甲状腺肿大和甲状腺素分泌不足的症状 服用碘盐和海带有预防和治疗的作用 三 激素的作用机理 1 通过cAMP方式起作用的激素 反应快 几分钟 大部分含氮激素通过生成cAMP 引起机体组织产生多种生理效应 第二信使学说 含氮激素 靶细胞特异受体结合 第一信使 触发Gs蛋白 GTP复合体 cAMP酶激活 催化ATP形成cAMP 第二信使 引起一系列相关反应 级联放大 必须先激活细胞内的蛋白激酶 再进一步诱发各种功能单位产生相应的反应 所以 cAMP起着信息传递和放大作用 cAMP发现动物肝脏 匀浆 肾上腺素作用于 水不溶部分 引起某种酶促作用 产生一种对热稳定的小分子物质 作用于水溶部分 使磷酸化酶b 无活性 磷酸化酶a 有活性 经分离鉴定小分子物质 即3 5 cAMP咖啡因与茶碱与那些利用cAMP为细胞内信使的激素一起 相互起协同作用 是磷酸二酯酶抑制剂 阻碍cAMP分解 1 cAMP在肾上腺素生物学功能中的作用 2 G蛋白 结合鸟苷酸的蛋白 G蛋白参与许多信息传导过程 在膜上进行 G蛋白结构 位于细胞膜内侧有三亚基 45kd 35kd 7kd Gs GDP 无活性 Gs GTP 有活性 a 无激素时几乎所有G蛋白处于无活性的GDP形式 而当激素结合到受体上时 触发GTP将结合态的GDP取代下来 b 激素 受体复合物结合到G蛋白上 使得结合态的GDP从G蛋白上释放 GTP进入G蛋白 c 接着 负载着GTP的 亚基 G GTP 从 亚基上解离下来 然后G GTP活化环化酶 d 每一个被激素结合的受体又促使形成许多个分子的G GTP 由此给出放大效应 G GTP激活效应子蛋白质 结合态的GTP水解使得GS蛋白回复到它的无活性状态 G GDP 无活性的GS蛋白释出结合态GDP接受GTP后 又转变成它的活性状态 3 具有七个螺旋区结构图象的 肾上腺素受体 肾上腺素受体是一个跨膜受体蛋白 64kd 是含有七个螺旋区的受体 七螺旋区结构是激活G蛋白的跨膜受体所具有的普遍接受 肾上腺素对G蛋白的激活 取决于与激素结合 与激素浓度有关 受体中部为七个镶嵌在脂双层细胞膜中的螺旋区 N 端有两个多糖单位 处于细胞膜的外侧 C 端有多个丝氨酸残基 在防止受体与G蛋白作用时它们被磷酸化 受体在细胞膜内侧的一个泡区参与活化G蛋白的过程 失敏感作用 若把受体长时期地暴露于恒定水平的肾上腺素溶液中时 G蛋白催化GTP GDP交换反应的能力不再是很有效的 这种在接受刺激作出反应之间 催化能力下降的变化关系 被称为 适应 或 失敏感作用 这种 适应 是有利的 因为它使受体的功能不受很宽范围内的激素的本底浓度的影响 在应起作用时适时地起作用 1 蛋白激酶是催化蛋白质产生磷酸化反应的酶 cAMP通过蛋白激酶发挥它的作用 2 蛋白激酶是cAMP与磷酸化酶系统联系中一个关键酶 别构酶 再催化磷酸化酶激酶使活化 3 无活性形式催化亚基 C 调节亚基 R 4 cAMP激活蛋白激酶 cAMP的激活作用 cAMP的激活作用表现在使催化亚基与调节亚基解离cAMP 结合到 使生成 cAMP 调节亚基 催化亚基 调节亚基复合物解离 催化亚基 有活性 cAMP 调节亚基复合物 无活性 cAMP的作用 1 消除了酶活性的抑制物 使磷酸化酶激活 具活性 2 使糖原合成酶磷酸化 不具活性 糖原分解 停止合成 血中Glu 级联放大作用 反应过程中各个信号函数放大约300万倍 从肾上腺素到葡萄糖 这种作用称级联放大作用 形成cAMP后 再触发一系列的变化 磷酸化酶激酶经过磷酸化作用 转变成有活性的磷酸化酶激酶 再催化无活性的磷酸化酶b变成有活性的磷酸化酶a 在几秒钟之内可使磷酸化酶活性达到最大值 磷酸化酶a又催化糖原转化成1 磷酸葡萄糖 而后1 磷酸葡萄糖再转变成葡萄糖 肾上腺素停止分泌 逆过程 cAMP受cGMP拮抗 二价钙离子和前列腺素的影响既有促进又有干扰 增加或减弱 5 肾上腺素在促进糖原分解中的级联放大作用 2 通过磷酸肌醇级联起作用的激素 激素 受体 激活G蛋白 开启磷酸肌醇酶的催化活性 磷酸肌醇的级联放大作用 引起不同生理反应磷酸肌醇酶磷脂酰肌醇4 5 二磷酸PIP2 二酰基甘油DAG进一步活化蛋白激酶C 使靶protein中苏与丝AA残基磷酸化 改变酶活性 EG糖原合成酶磷酸化 肌醇1 4 5三磷酸IP3作用于内质网膜 打开Ca2 通道 升高细胞质内Ca2 浓度 改变CaM及其他钙传感器的构象 易于与靶protein结合 靶protein活性改变 磷酸肌醇级联放大 广泛的生理效应EG引起平滑肌收缩 P574图17 20 作用 催化连接磷脂酸肌醇单位与酰基化甘油的磷酸二脂键水解 促使PIP2 IP3 DAG 受磷酸肌醇级联放大所调节的效应 细胞内信使 肌醇1 4 5三磷酸 IP3 二酰基甘油 DAG 磷脂酸肌醇4 5 二砱酸 酶解 肌醇1 4 5和二酰基甘油表8 5受磷酸肌醇级联放大所调节的效应 肾上腺髓质细胞分泌肾上腺素胰岛细胞分泌胰岛素肝细胞中糖原异生作用肥大细胞分泌组胺血小板释放5 羟色胺平滑肌收缩无脊椎动物的视觉传导 visualtransductionininvertebrate 光受体 photoreceptors 及嗜铬细胞 chromiffincells 发生反应 3 通过酪氨酸激酶起作用的激素 激素 受体上 实质 酪氨酸激酶 激活此酶活性 使受体本身的酪氨酸残基磷酸化 又进一步促进酪氨酸激酶的活性eg 胰岛素 表皮生长因子还发现许多癌基因也如此 几种癌基因的蛋白产物或具有酪氨酸激酶活性或触发这个级联放大过程 4 通过激活基因形成诱导酶起作用的激素 反应慢 几小时或几天 激素 进入 细胞 作用 细胞核 其受体是结合着DNA的某些蛋白质 一结合到受体上 受体就转变成一种转录的增强子 特定的基因就得到扩增表达激素的原发效应反映在基因表达上 而不表现在酶的激活或转运过程的变化上 四 含氮激素 多肽及蛋白质激素 1 胰岛素来源 胰岛 细胞由mRNA的产物 专一性蛋白酶前胰岛素来源 失去N 端富含疏水性AA的肽段 信号肽 胰岛素原水解 失去由约30个AA组成的C肽 富含谷 甘氨酸 很高生物活性的胰岛素肽酶激活 一 胰岛及甲状旁腺等的激素 生理功能 a 正常 血糖 胰岛素分泌 eg 饭后b 血糖过低 肾上腺素 胰高血糖素 c 胰岛受破坏 胰岛素分泌 血糖 尿中有糖排出糖尿病d 胰岛亢进 血糖过低 供能不足 影响大脑 提高组织摄取葡萄糖的能力 具影响细胞通透性效应 抑制肝糖元分解 促进肝糖原及肌糖原合成引起细胞内cAMP的减少 同时引起cGMP增加 胰岛素有降低血糖含量的作用 低血糖效应 机理 胰岛素受体 是整合在细胞膜上的一个糖蛋白 1 链 135Kd 膜外侧 2 链 95Kd 穿过细胞膜三个二硫键受体左右各一个 单位 从一个具有1382个AA残基的单链前体衍生而成 1 起始端 信号肽 2 亚基序列 3 高度碱性四肽Arg Lys Arg arg 切除 4 亚基序列 胰岛素受体是酶 酪氨酸激酶本身所含的酪氨酸激酶的结构域处于受体的 链的细胞质侧部分中 胰岛素的结合位点 胰岛素的结合位点在受体 链上