第2章 制药卫生.doc

第2章 制药卫生第1节 概述一、概述1、制药卫生的概念2、药品卫生标准1）口服药品不得检出大肠杆菌，不得检出活螨。含动物类原药材料的口服制剂（动物角、王浆、蜂蜜、阿胶等除外）同时不得检出沙门菌。2） 外用药品不得检出金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌，其中创伤、溃疡及阴道用含原药材粉的制剂，还不得检出破伤风杆菌。且均不得检出活螨。3） 细菌总数与真菌总数：不含中药原粉的固体制剂，每克含细菌数，颗粒剂、片剂、胶囊剂，即不含糖茶剂、栓剂等不得超过10000个，散剂、丸剂等不得超过30000个。真菌均不得超过100个；液体制剂每毫升含细菌数、真菌数及酵母菌数均不得超过100个。4） 药剂可能被微生物污染的途径：原药材；药剂辅料；制药设备、环境空气、操作人员、包装材料。第2节 制药环境的卫生管理一、制药环境的基本要求（略）二、空气洁净技术空气净化(air purification)技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施。药物制剂行业中的空气净化需要生物洁净，即在除掉空气中的各种尘埃的同时除掉各种微生物等。药品的净化过程是在净化的空气环境中进行的防止药品受到污染、提高药品质量的重要措施之一。空气的净化措施与环境的空气状态以及生产对空气的要求密切相关。 大气中存在的粉尘、烟、雾、蒸气、不良气体、微生物等以及其含有量都会影响空气的净化程度。生产剂型不同，如片剂、注射剂、输液、软膏、栓剂等以及生产岗位不同，如注射剂中配液、灌封、包装等对空气的净化要求有很大差别。药品生产质量管理规范（1998年修订）中明确规定“进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据要求划分空气洁净级别”。空气净化技术是一项综合性措施。为了获得良好的洁净结果、不仅着重采取合理的空气净化措施，而且必须要求建筑、工艺和其他专业采取相应的措施和严格的维护管理。三、洁净室的净化标准与测定方法（一）洁净室的净化标准1含尘浓度的表示方法 空气中含尘浓度常用计数浓度与重量浓度表示。计数浓度：每升或每立方米空气中所含粉尘个数（个/L或个/m3）。重量浓度：每立方米空气中所含粉尘的毫克量（mg/m3）。 2洁净室的洁净度标准目前在国际上没有统一的空气洁净度标准，各国有自己的等级标准。确定室内洁净度标准时，必须考虑尘埃及细菌污染因素。我国药品生产质量管理规范（1998年修订）13中将药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分四个级别，见表洁净级别是指每立方英尺中0.5m的粒子数最多不超过的个数，如100级是指每立方英尺中0.5m的粒子数最多不超过100个，10,000级是不超过10,000个。目前按国际单位计算，分别在每立方米中不超过3,500个和350,000个，依次类推。沉降菌落数是指直径为9cm的双碟露置于空气中半小时后落下的菌的个数。我国的药品生产质量管理规范中对药品生产洁净室（区）的空不同药品、不同工艺程序对洁净度的要求不同，固体口服给药制剂、液体口服给药制剂、粘膜给药制剂、肌肉注射给药制剂、静脉给药制剂等对洁净度的要求依次增高；在输液的制备过程中，灌封岗位的洁净度要求最高。应根据需要选择适宜的洁净级别。 气洁净度级别的规定基本上与世界卫生组织和一些发达国家的GMP要求相一致，四、洁净室（区）的设计制剂生产厂房的内部布置必须根据药品的种类、剂型以及生产工序、生产要求等合理划分区域，即一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。一般生产区(general region)：没有洁净度要求的车间或生产岗位，如割瓶、成品检漏、灯检、包装岗位等； 控制区（control region）：洁净度要求为30万级或10万级的工作区；洁净区（clean region）：对洁净度的要求为1万级的一般无菌工作区；无菌区（sterile region）：对洁净度的要求为100级的工作区。常用1万级背景下再设置层流式洁净罩或层流式洁净棚，局部100级，以减少安装费用并有利于确保100级的工作区，一般不采用整个室作成100级的层流洁净室。 部分生产工序与洁净度级别的要求介绍如下：l 100级或10,000级背景下的局部100级：无菌药品需灭菌的50ml大容量注射剂的罐装，不需除菌过滤的药液的配制、灌封、分装和压塞，冻干粉针的罐装、压塞等；l 10,000级：注射剂的稀配、过滤，小容量注射剂的罐封，罐装前需除菌过滤的药液的配制，供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和罐装等； l 100,000级：注射剂的浓配和采用系统的稀配，非最终灭菌口服液体药品的暴露工序，深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序，阴道、鼻粘膜用药等暴露工序；l 300,000级：最终需灭菌的口服液体药品的暴露工序，口服固体药品的暴露工序，表皮外用药品暴露工序，直肠用药的暴露工序，原料的精制、干燥、包装环境等。 （一） 洁净室的布置洁净区一般由洁净室、（空）气闸、风淋、亚污染区、厕所、洗澡间、更衣室等组成。图15-24为1万级洁净室的安排形式之一。 各个部位的布置必须在符合生产工艺要求的前提下，明确人、物流以及空气流的流向，以保证洁净室的洁净度。人员进入准洁净区的流程为：外更衣室洗净室更衣室风淋室准洁净室；操作人员进入洁净室的流程为：外更衣室脱衣室淋浴室（水洗）风淋室更衣室风淋室无菌走廊无菌室。 洁净室布置的基本原则为洁净室内设备布置尽量紧凑，以减少洁净室的面积；洁净室内不安排窗户或窗户与洁净室之间隔以封闭式外走廊；洁净室的门要求密闭，人、物进出口处装有气闸（air lock）；同级别洁净室尽可能安排在一起；不同级别的洁净室由低级向高级安排，彼此相连的房间之间应设隔门，按洁净等级设计相应压差，一般10Pa左右，门的开启方向朝着洁净度级别高的房间； 洁净室应保持正压，洁净室之间按洁净度等级的高低依次相连，并有相应的压差以防止低级洁净室的空气逆流到高级洁净室。空气洁净级别不同的相邻房间之间的净压差应大于5Pa，洁净室（区）与室外大气的净压差应大于10Pa，门的开启方向朝着洁净度级别高的房间；照光度按GMP规定应超过300Lx以上；无菌区紫外光灯，一般安装在无菌工作区之上侧或入口处；除工艺对温、湿度有特殊要求外，洁净室温度宜保持在1826，相对湿度45%65%。详细内容参见药品生产质量管理规范的有关规定。 （二）洁净室对内部结构的要求洁净室对墙壁与地面总的要求是：便于清扫，防湿，防霉，不易开裂，不易燃烧，导电性好，经济等。因此从材料的选择到施工与洁净度紧密相关。1地板 地面对洁净度的影响较大，在洁净室的内部构造中，地板是关键，而且不易做到很完美的程度。因为工作人员在地面上活动而发尘量较大所致，一般发尘量取值为4.5105粒/（3min）。 对地板的要求有有弹性而光滑的地板材料为好，缺乏弹性的地板材料易产生缺口而容易积尘；地板和壁面相接的墙角最好做到曲面，以便清扫。常用地面材料有：水磨石地面、铝、塑料、环氧树脂、聚氨酯、聚氧乙烯等。 2墙 墙面的发尘量较少。对于大面积墙，常采用高密度块材砌成后表面贴瓷砖或涂上漆类以形成坚实的表面，光滑无隙。常用涂料有聚氨基甲酸乙酯、过氧化乙烯漆、乳胶漆、普通瓷漆等。对小面积的洁净室可用塑料板、铝板等作隔墙。3顶棚 各种管道，如水管、风管、高效过滤器和照明设施（包括紫外灯）都可装嵌在天花板吊顶内。天花板采用镶板、混凝土等。天花板最好能用隔音板包于塑料薄膜内，以减少噪音。 （三）洁净室对人、物的净化要求 洁净室的设计和施工即使很完善，维护和管理不当也同样使洁净度达不到要求。有人认为对污染的控制效果设备占50%，管理占50%。 1对人的要求l 在洁净室内人是粉尘和细菌的主要污染源。人的皮肤和头发中剥落下来的皮屑，呼吸和说话时吐出的唾液，衣服中脱落下来的纤维都成为污染的物质，特别是人的一举一动更使污染加剧。l 为了减少人为产生的发尘量，操作人员进入洁净室之前必须水洗（洗手、洗脸、淋浴等），更衣鞋帽，空气吹淋（风淋）；工作服必须用专用服，尽量盖罩住全身，减少皮肤外露，衣料采用发尘少、难于吸附、不易脱落的紧密的尼龙、涤纶等织物。 2对物的要求l 使用的原料、仪器、设备等在进入洁净室前均需清洁处理。按一次通过方式，边灭菌边送入无菌室内。l 如安瓿等，在生产流水线上经过洗涤和灭菌后，用传递带通过洁净区隔墙上开的空洞陆续送入无菌室。由于洁净室内保持正压，或空洞上方设有气幕，或设置紫外灭菌等，可防止尘埃进入洁净室。又如灭菌柜安装在贯通无菌室的墙壁，一端开门于生产区，另一端开门于无菌室，把物料从一般生产区装入，经灭菌后从另一端无菌室开门取出。 （四）洁净室的气流组织 由高效过滤器送出来的洁净空气进入洁净室后，其流向的安排直接影响室内洁净度。气流形式有层流式和乱流式。1层流（laminar flow）是指空气流线呈平行，又称平行流或单向流。由于层流的流线为单一方向且相互平行，各流线间的尘粒不易从一个流线扩散到另一流线上去。该气流方式的基本形式类似气缸内活塞动作，把室内发生的粉尘以整层气流形式推出室外。即使气流遇到人、物等发尘部位，尘粒也很少扩散到全室，而随平行流迅速流出，从而容易保持洁净度。只要过滤器送风口和工作面之间不存在发尘源，在工作面上始终能够得到100级洁净的空气，工作面下风侧为1 000级左右。层流常用于100级的洁净区。层流分为垂直层流与水平层流垂直层流（vertical laminar flow）以高效过滤器为送风口布满顶棚，地板全部做成回风口，使气流自上而下地流动。实现层流必须有足够的气速，以克服空气对流。垂直层流的端面风速在0.25 m/s以上，换气次数载400次/h左右，造价以及运转费用很高。水平层流（horizontal laminar flow）以高效过滤器为送风口满布一侧壁面，对应壁面为回风墙，气流以水平方向流动。为克服尘粒沉降，端面风速不小于0.35m/s。水平层流的造价比垂直层流低。 第3节 灭菌与无菌操作一、概述灭菌法：将所有微生物的繁殖体和芽胞杀灭或除去的一种技术。无菌操作法：将制备过程控制在无菌环境下进行操作的一种技术。所谓的菌就是微生物包括细菌、真菌、病毒等。细菌的芽胞具有较强的抗热能力，因此灭菌效果，常以杀灭芽胞为准。灭菌（sterilization）是指采用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物繁殖体和芽胞全部杀灭的技术。除菌（debacteria）是利用过滤介质或静电法将杂菌予以捕集、截留的技术。防腐（antisepsis）是指以低温或化学药品防止和抑制微生物生长与繁殖的技术。消毒（disinfection）是指采用物理和化学方法将病原微生物杀死的技术。二、物理灭菌法（一）热灭菌法（thermal sterilization）加热可以破坏蛋白质与核酸中的氢键，导致蛋白质变性或凝固，核酸破坏，酶失去活性，致使微生物死亡。热灭菌分为干热灭菌和湿热灭菌。灭菌所需热量与灭菌量、灭菌时间、湿含量等有关。1干热灭菌法 干热灭菌法（dry heat sterilization）有火焰灭菌法和干热空气灭菌法。(1) 火焰灭菌法：直接在火焰中烧灼灭菌的方法。灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质的物品、金属、玻璃及瓷器等用具的灭菌，不适用于药品的灭菌。(2) 干热空气灭菌法：在高温干热空气中灭菌的方法。细菌在100以上干热1h即可被杀死；180 2h或在260 45min可以杀灭芽胞。热原经250，30min，或200以上45min，可破坏。适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学药品等。粉针的无菌瓶常采用干热灭菌法。缺点：穿透力弱，温度不易均匀，而且灭菌温度较高，灭菌时间较长，不适于橡胶、塑料及大部分药品。2湿热灭菌法 在饱和蒸气或沸水或流通蒸气中进行灭菌的方法。由于蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。（1）热压灭菌法 用压力大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。此法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，是制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。热压灭菌所需温度（蒸气表压）与时间的关系如下：115(67kPa)，30min；121(97kPa)，20min；126(139kPa)，15min凡能耐高压蒸气的药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜过滤器等均能采用此法。注意事项：必须使用饱和蒸气；必须将灭菌器内的空气排除。灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度时算起。灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降到0，才能放出锅内蒸气，使锅内压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌锅，待10min15min，再全部打开。多数GMP认证车间已经采用全自动灭菌器，根据灭菌温度和时间的设定条件将操作温度与时间自动记录与控制，自动计算出F0值。 安瓿水浴灭菌器是目前进行灭菌处理和真空检漏的先进设备。它采用高温水淋浴方式对液瓶加热和灭菌。具有温度均匀，温度控制范围宽，调空可靠等优点。灭菌操作结束后，对灭菌室抽真空，充入颜色，对安瓿进行检漏和清洗处理。影响湿热灭菌的因素 不同细菌的不同发育期与数量：不同细菌，同一细菌的不同发育阶段对热的抵抗力有所不同；繁殖期对热的抵抗力比衰老时期大得多，细菌芽胞的耐热性更强；细菌数越少，灭菌时间越短。药物性质与灭菌时间：灭菌时间与灭菌温度相关，高温灭菌即可缩短灭菌时间，但温度越高，药物的分解速度加快；低温长时间灭菌，也增加药物的分解量。 蒸气的性质：蒸气有饱和蒸气，湿饱和蒸气和过热蒸气。饱和蒸气热含量较高，热的穿透力较大，灭菌效力高。湿饱和蒸气带有水分，热含量较低，穿透力差，灭菌效力较低。过热蒸气温度高于饱和蒸气，但穿透力差，灭菌效率低. 介质的性质：制剂中含有营养物质，如糖类、蛋白质等，增强细菌的抗热性。一般中性环境的耐热性最好，碱性次之，酸性不利于细菌的发育。（2）流通蒸气灭菌 是在常压下使用100流通蒸气加热杀灭微生物的方法。通常灭菌时间为30min60min。 本法不能保证杀灭所有的芽胞，系非可靠的灭菌法，可适用于消毒及不耐高热的制剂的灭菌。（3）煮沸灭菌法 把待灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方法。通常煮沸30min60min。本法灭菌效果差，常用于注射器、注射针等器皿的消毒。必要时加入适当的抑菌剂，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可杀死芽胞。（4）低温间歇灭菌法 将待灭菌的物品，用6080水或流通蒸气加热1h，将其中的细胞繁殖体杀死，然后在室温中放置24h，让其中的芽胞发育成为繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复进行35次，直至消灭芽胞为止。适用于不耐高温的制剂的灭菌。 缺点：费时，工效低，且芽胞的灭菌效果往往不理想，必要时加适量的抑菌剂，以提高灭菌效率。（二）射线灭菌法1辐射灭菌法 以放射性同位素（或）放射的射线杀菌的方法。射线可使有机化合物的分子直接发生电离，产生破坏正常代谢的自由基，导致微生物体内的大分子化合物分解。辐射灭菌的特点是不升高灭菌产品的温度，穿透性强，适合于不耐热药物的灭菌，现已成功地应用于维生素类、抗生素、激素、肝素、羊肠线、重要制剂、医疗器械、高分子材料等物质的灭菌。包装材料也可灭菌，从而大大减少了污染的机会。灭菌用量一般用2.5104GY（戈瑞），此法已为英国药典日本药局方所收载。我国对射线用于中药灭菌也进行了研究。辐射灭菌，设备费用高，对某些药品可能降低效力、产生毒性或发热物质，且溶液不如固体稳定，同时要注意安全防护等问题。 2. 紫外线灭菌法 紫外线灭菌法是指用紫外线照射杀灭微生物的方法。一般用于灭菌的紫外线波长是200nm300nm，灭菌力最强的波长是254nm。紫外线作用于核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射后产生微量臭氧，从而起共同杀菌作用。紫外线进行直线传播，可被不同的表面反射，穿透力微弱，但较易穿透清洁空气及纯净的水。适用于照射物表面之灭菌、无菌室的空气及蒸馏水的灭菌；不适用于药液和固体物质深部的灭菌；普通玻璃可吸收紫外线，因此装于容器中的药物不能灭菌。紫外线对人体照射过久，会发生结膜炎，红斑及皮肤烧灼等现象，故一般在操作前开启12小时，操作时关闭。如必须在操作中使用时，则工作者皮肤及眼睛应作适当防护措施。 3 微波灭菌法 用微波照射而产生的热杀灭微生物的方法。所谓微波是指频率在300兆赫到300千兆赫之间的高频电磁波。极性分子在微波电磁场的作用下，按电磁场方向整齐排列，而微波电磁场方向在每秒钟内改变24.5亿次，这些极性分子的排列位置将随电场的改变而急剧改变，分子在快速改变方向的过程中互相撞击、摩擦而产生热，变成宏观的微波加热。水是极性分子，在交变电场的作用下极化并能产生剧烈的转动而发热，因而具有强烈的微波吸收能力。 微波能穿透到介质的深部，通常可使介质表里一致地加热。适用于水性注射液的灭菌。据报道，比较微波灭菌与高压蒸气灭菌对17种化学药物稳定性的影响，证明对高压蒸气灭菌稳定的药物，使用微波灭菌无变化；而对高压蒸气灭菌不稳定的药物，如维生素C、阿司匹林等用微波灭菌，则比较稳定，其分解程度降低。国内开发的微波灭菌机是利用微波的热效应和非热效应（生物效应）相结合，实现了灭菌的目的。其中热效应使细菌体内蛋白质变性，细菌失去活性。非热效应干扰了细菌正常的新陈代谢，破坏细菌生长条件。微波的生物效应起到物理化学灭菌所没有的特殊作用，能在低温（7080左右）达灭菌效果。微波灭菌以低温、常压、省时（灭菌速度快，一般为2min3min），高效、均匀、保质期长（不破坏药物原有成分，灭菌后的药品存放期可增加1/3以上）、节约能源、不污染环境、操作简单、易维护等优点。我国生产的MMM-6型微波灭菌机，经检验，开机60s，能完全杀灭安瓿内大肠杆菌；开机90s，对安瓿内枯草杆菌黑色变色芽胞灭菌率达99.99%。 （三）过滤灭菌法 用过滤方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌的方法。这种机械叫除菌过滤器。主要适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的除菌。供灭菌用的滤器，要求能有效地从溶液中除净微生物，溶液顺畅地由滤器通过，滤液中不落入任何不需要的物质，滤器容易清洗，操作简便。 繁殖型细菌一般1m，芽胞大小0.5m。对于以表面过筛作用截留的除菌滤器，其孔径必须小到足以阻止细菌和芽胞进入滤孔之内，例如纤维素酯膜滤器的筛孔大小约为0.2m；对于阻留于孔道内或静电作用截留的除菌滤器，其孔径可稍大于所需滤除的菌体，但压力过大或波动，菌体有被挤过的可能。最常用测定孔径的方法，是用大小为0.7m左右的灵菌（B. prodigilsus）混悬液过滤，滤液通过培养实验，观察有无灵菌生长。 灭菌过滤一般选用孔径0.22m或0.3m。常用的除菌滤器有G6号垂熔玻璃漏斗、微孔薄膜滤器、孔径在1.3m以下的白陶土滤柱等。该法应配合无菌操作技术，并对成品必须进行无菌检查，以保证其除菌质量。 三、F与F0值 近年来对灭菌过程和无菌检查中存在的问题已引起人们的关注。在检品中存在微量的微生物时，往往难以用现行的无菌检验法检出。因此，有必要对灭菌方法的可靠性进行验证。F与F0值可作为验证灭菌可靠性的参数。 （一）D值与Z值1D值 研究表明，微生物受高温、辐射、化学药品等作用时就要被杀灭，其杀灭速度符合一级过程，即： 式中，N0原有微生物数；Nt灭菌时间为t时残存的微生物数；k杀灭速度常数。lgNt对t作图得一直线，斜率，令斜率的负倒数为D值，即： 由式15-7可知，当lgN0-lgNt=1时D=t，即D的物理意义为，在一定温度下杀灭微生物90%或残存率为10%时所需的灭菌时间（分）。 2Z值 灭菌条件不同，其灭菌速率也不同。当温度升高时，速度常数k增大，因而D值（灭菌时间）随温度的升高而减少。在一定温度范围内（100138）lgD与温度T之间呈直线关系。令 故Z值为降低一个lgD值所需升高的温度数。即，灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度。如Z=10，意思是灭菌时间减少到原来灭菌时间的10 %，而具有相同的灭菌效果，所需升高的灭菌温度为10。该式可以改写为：设Z=10，T1=110，T2=121，则D2=0.079D1。即110灭菌1 min与121灭菌0.079min，其灭菌效果相当。若Z=10，灭菌温度每增加一度，则D1=1.259D2，即温度每增加一度，其灭菌速率提高25.9%。 （二）F值与F0值1F值 F值的数学表达式如下： 式中，t测量被灭菌物温度的时间间隔，一般为0.51.0分钟；T每个时间间隔t所测得被灭菌物温度；T0参比温度。l 根据表达式，F值为在一系列温度T下给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效力相同时，T0温度下所相当的灭菌时间，以分为单位。即整个灭菌过程的效果相当于T0温度下F时间的灭菌效果。F值常用于干热灭菌。l 干热灭菌时Z=20，参比温度为170。评价干热灭菌的相对能力时，必须要保证F值大于60min（170），30min（180）4。破坏大肠杆菌内毒素的F值为250时750min。 2F0值 在湿热灭菌时，参比温度定为121，以嗜热脂肪芽孢杆菌作为微生物指示菌，该菌在121时，Z值为10。则： 显然，F0值为一定灭菌温度（T），Z为10所产生的灭菌效果与121，Z值为10所产生的灭菌效力相同时所相当的时间（min）。 也就是说，不管温度如何变化，t分钟内的灭菌效果相当于温度在121下灭菌F0分钟的效果，即它把所有温度下灭菌效果都转化成121下灭菌的等效值。因此称F0为标准灭菌时间（min）。按式15-11定义的F0又叫物理F0，目前F0应用仅限于热压灭菌。灭菌过程中，只需记录被灭菌物的温度与时间，就可算出F0。假设如下数据，t取一分钟，即每分钟测量一次温度。 F0值的计算要求测定灭菌物品内部的实际温度，并将不同温度与时间对灭菌的效果统一在121湿热灭菌的灭菌效力，它包括了灭菌过程中升温、恒温、冷却三部分热能对微生物的总致死效果。故F0值可作为灭菌过程的比较参数，对于灭菌过程的设计及验证灭菌效果具有重要意义。说明一点，F0值仅是用时间单位表示量值，并不是“时间”的量值。 F0值的影响因素主要有：容器大小、形状、热穿透系数；灭菌产品溶液粘度、容器充填量；容器在灭菌器内的数量与排布等。四、化学灭菌法 是用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。化学杀菌剂不能杀死芽胞，仅对繁殖体有效。化学杀菌剂的效果依赖于微生物种类及数目，物体表面的光滑度或多孔性以及杀菌剂的性质。化学杀菌的目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状况至一定水平。 1气体灭菌法 利用环氧乙烷等杀菌性气体进行杀菌的方法。可应用于粉末注射剂、不耐热的医用器具、设施、设备等。常用甲醛蒸气、丙二醇蒸气、三甘醇、过氧醋酸蒸气进行操作室内的灭菌。采用该法灭菌时应注意杀菌气体对物品质量的损害以及灭菌后的残留气体的处理。环氧乙烷灭菌器是在一定的温度、压力和湿度条件下，用环氧乙烷灭菌气体对封闭在灭菌室内的物品进行熏蒸灭菌的专用设备。我国已有环氧乙烷灭菌器的系列产品。主要特点是穿透力强，杀菌广谱，灭菌彻底，对物品无腐蚀无损害等。灭菌器的结构主要由灭菌室、真空装置、加温及热循环装置、加湿装置、气化装置、气动装置、特殊密封装置、残气处理装置以及相应的控制系统组成。 2药液法 利用药液杀灭微生物的方法。常用的有0.1%0.2%苯扎溴铵溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%乙醇等。该法常应用于其它灭菌法的辅助措施，即手指、无菌设备和其它器具的消毒等。 五、无菌操作法 是把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。无菌操作所用的一切用具，材料以及环境，均需按照前述的灭菌法灭菌，操作须在无菌操作室或无菌柜内进行。在药物制剂中，将一些不耐热的药物制成注射剂、眼用溶液、眼用软膏、皮试液等时，往往采用无菌操作法制备。按无菌操作法制备的产品，最后一般不再灭菌，直接使用，故无菌操作法对于保证不耐热产品的质量至关重要。 （一）无菌操作室的灭菌无菌室的灭菌多采用灭菌和除菌相结合的方式实施。对于流动空气采用过滤介质除菌法；对于静止环境的空气采用灭菌方法。常用空气灭菌法有甲醛溶液加热熏