验证-灭菌.docx

附录4-5 灭菌柜及灭菌程序验证示例SWSR1 32F剩多功能灭菌柜验证生产厂家：XXX 制药机械厂 出厂日期：19990320灭菌柜型号：SWSR-132F 本公司设备编号：WP-3009使用部门：生产 位置(房间号)：215C方案制订生产部： 日期：19990418质量保证部： 日期：19990418方案批准生产部： 日期：19990518质量保证部： 日期：19990518验证结果最终批准生产部： 日期：19990818质量保证部： 日期：19990818345目录页号1 引言11 概述12 验证目的2 安装确认21 机械部分检查211 文件确认212 图纸的检查213 主要部件检查214 安全系统检查215 灭菌柜仪表检查及校正216 公用介质连接22 控制系统检查221 文件(控制系统有关资料) 222 硬件及软件检查223 电源及低压电源检查3 运行确认功能测试 4 性能确认41 热分布试验411 仪表校正412 热分布运行试验413 结果分析及评价42 热穿透试验(灭菌程序的验证) 421 仪表校正422 验证步骤423 数据处理424 合格标准425 温度记录426 偏差及评估意见427 验证结果及结论43 生物指示剂试验5 验证报告最终批准1 引言11 概述本灭菌柜是一新型多功能灭菌设备，可根据需要使用蒸汽或过热水灭菌，既可用来灭菌大容量注射剂产品，也可用于培养基、洁净区无菌工作服、过滤器和其他容器具的灭菌。本报告仅讨论设备IQ、OQ 及大容量注射剂的灭菌程序的验证。当灭菌大容量注射剂时，被灭菌品的规格为10250m1 葡萄糖及10葡萄糖500m1。灭菌时，须将待灭菌产品放置在专门设计的不锈钢架子里。架子共分4 层，装载后，放置不锈钢推车上，推入灭菌柜内。腔室容量：2 车。灭菌柜装载能力： 250ml 1568 瓶500ml 968 瓶346灭菌步骤：装车、腔室进纯化水、升温(进蒸汽、开始热水循环)、保温(灭菌)、排气及冷却等几个阶段。采用过热水喷淋式灭菌程序时，蒸汽通过热交换器将纯化水加热，然后以过热水形式喷淋到产品上灭菌。升温阶段约需20 多分钟，此后程序进入灭菌阶段(即保温)，直至设定的时间或F0 值达到要求后，开始排气冷却。冷却分为两个阶段：产品的在 100以上时，只开小冷阀，冷却水经过热交换器加热后，喷淋到产品上；当产品的温度降低到100时，两个阀门同时打开，冷却水量加大，使产品快速的降温。由于冷却通过热交换器进行，产品冷却水为与产品同时灭菌，故无二次污染问题。灭菌柜采用计算机与程序逻辑控制器(PLC)进行自动化控制，人机界面清楚，对话方便。灭菌程序中的主要参数，如灭菌加热速率、压力、温度、时间、F0 值及冷却速率都可根据不同产品的要求设定。温度控制系统使用5 只Ptl00 双探头结构。其中3 只探头直接可以测定产品内部的温度，一只测定灭菌腔室温度，1 只用于测定循环水的水温。一只压力探头用来测定腔室中的压力变化。5 只双探头的一组直接与一台多点数显温度记录仪相连记录温度，不控制灭菌程序；另一组与计算机控制系统相连，用于灭菌过程的温度控制。压缩空气的作用是在灭菌时，防止水汽化；在冷却阶段则可防止产品容器内外压差过大，减少破损。灭菌柜门设安全气锁装置。 当腔室的温度、压力中的任一项没有达到设定的安全范围时，门不得打开。 图456 是灭菌柜的工作示意图。12 验证目的安装确认主要检查灭菌柜安装符合设计要求，灭菌柜有关资料和文件符合GMP 的管理要求。运行确认主要检查灭菌柜各单元的性能及整机运行是否达到供货单位设计要求。性能确认主要验证灭菌柜在装载情况下不同位置的热分布状况，确定灭菌柜中冷点的位置；确定产品灭菌程序有关的参数，如温度、压力及灭菌时间等，以确保产品灭菌后达到懂于10 6 的微生物污染率，同时验证灭菌柜运行的可靠性及灭菌程序的重现性。2 安装确认2.1 机械部分检查2.1.1 文件确认文件名称 存放地点 复印份数操作手册 生产部、工程部档案室、验证室各一本 3安装计划 生产部、工程部档案室、验证室各一本 3维修指南 生产部、工程部档案室、验证室各一本 3备件清单 生产部、工程部档案室、验证室各一本 3压力容器检查合格证 计量验证室、工程部档案室各一份 2347续表操作SOP 生产部、QA 文件档案室、验证室 3培训及培训记录 生产部、QA 文件档案室、验证室 3设备使用记录(logbook 生产部 l检查人：QA 日期：199905202 12 图纸的检查规程号： 图纸号 图纸名称 检查结果 备 注TM053805395E 管道流程及仪表安装图(竣工图) 与实际安装情况符合TM053855RevA 仪表技术资料清单 与实际安装情况符合213 主要部件检查部件名称 设计要求是否有相关部门校验的合格证书及资料结 论腔体 316 L 型不锈钢 有压力检测证书 符合要求水喷淋设施 316 L 型不锈钢 有 符合热交换器 子板式(不锈钢) 有 符合循环泵 不锈钢，机械密封 有 符合过滤oS PALL 夕L 壳 有 符合装载架 316 L 型不锈钢 有 符合检查人：QA 日期：19990520214 安全系统检查部件名称是否有相关部门校验的合格证书及资料检查结果 备 注腔体安全阀 有检测证书 符合要求移门安全条 有 符合门封压力控制及平衡系统 有 符合压缩空气联锁设施 有 符合腔室压力0 MPa 开关 有 符合腔室安全温度开关 有 符合紧急制动开关 有 符合水位控制开关 有 符合检查人：生产部 日期：19990520215 灭菌柜仪表检查及校正仪表在管路流程图中的位号仪器名称生产厂家及型号关键或非关键是否校正并有合格证书 温度记录仪 关键 符合要求 铂电阻及温度变送器 关键 符合要求 铂电阻及温度变送器 关键 符合要求 铂电阻及温度变送器 关键 符合要求 压力探头及压力变送器 关键 符合要求 腔室压力控制器 关键 符合要求 腔室真空控制器 关键 符合要求 压力表 非关键 符合要求348续表 压力表 非关键 符合要求 压力表 非关键 符合要求 温度表 非关键 符合要求检查人：生产部 日期：19990520216 公用介质连接2161 电源设计要求 安装情况 备 注电压380V 三相 380V三相功率15 kW 15kW频率50 Hz 50Hz接地保护 符合要求结论：灭菌柜电器安装符合设计要求。检查人：工程部XXX，生产部XXX 日期：199905282162 蒸汽项 目 设计要求 安装情况 备 注压力 0305MPa 0305MPa管道连接 mm 管 mm 管管道材料 不锈钢 不锈钢蒸汽过滤器 型号 型号结论，蒸汽安装符合设计要求。管道连接无泄漏。检查人：工程部，生产部 日期：199905282163 冷却水项 目 设计要求 安装情况 备 注操作压力 01503MPa 02MPa管道连接 mm 管 mm 管管道材料 不锈钢 不锈钢冷却水过滤器 型号 型号结论：冷却水安装符合设计要求。管道连接无渗漏。检查人：工程部，生产部 日期：1999-05282164 纯化水项 目 设计要求 安装情况 备 注操作压力 01503MPa 02MPa管道连接 mm 管 mm 管管道材料 不锈钢 不锈钢结论：去离子水安装符合设计要求。管道连接无渗漏。检查人：工程部，生产部 日期：199905282165 压缩空气及真空管路项 目 设计要求 安装情况 备 注压力 0306MPa 0306MPa管道连接 mm 管 mm 管管道材料 不锈钢 不锈钢过滤器 型号 型号真空 一009MPa 一009 MPa 不低于009MPa349结论：压缩空气安装符合设计要求。管道连接无泄漏。冷却水质量达到设计要求。检查人：工程部，生产部 日期：1999052822 控制系统检查221 文件(控制系统有关资料)222 硬件及软件检查部件名称 型 号 系列号 备 注计算机 COmputer Simatic PC 200模拟输入 6ES5 4648MEll(2)模拟输出 6ES5 4708MBl2(2)数字输入输出 6ES5 4828MAl3(4)PLC 模块 SIEMENS 3168MAl2通信卡 6AP 1320 0AA00打印机 LX 300使用软件 版本号：Ver 03检查人：IT 日期：19990528223 电源及低压电源检查项 目 设计要求 接地保护 结 果电源 电压220V5，50Hz 符合要求 合格低压电源 DC：24V5 符合要求 合格检查人：工程部 日期：199905283 运行确认功能测试目的：在空载情况下检查灭菌柜各部分功能正常，符合设计要求。合格标准：灭菌柜的各步程序运行正常，与操作说明书相符。测试过程：功能测试前应检查灭菌柜各项操作准备工作就绪，如：设备安装稳固电气连接蒸汽连接冷却水连接安全阀检查门封检查主要报警测试运行试验测试结果：空车运行后，各项程序和功能与操作手册相符，无明显偏差；整个运行中，无异常噪声出现。测试人： 生产部， 日期：199906284 性能确认41 热分布试验目的：检查腔室内的热分布情况，确定腔室内可能存在的冷点。411 仪表校正灭菌柜温度测量控制系统名 称 编 号 型 号 数 量 测量范围 备注温度变送器 5 0150C铂电阻 5 0150C温度记录仪 1 0150350校验用标准仪器及配套设备名 称 编 号 型 号 数 量 准确度 有效期数字温度计 1 油浴 1 冰点槽 l 校验方法将所有铂电阻探头分别先后放入冰点槽和121的油浴中。待温度稳定后检查并校正温度仪表的指示值并用记录仪打印记录。合格标准：校验后温度仪表的误差不大于05。校验结论：灭菌柜测温仪表校正合格。校验人员： 日期：19990708验证用温度测量系统验证用温度测量系统由一台数据采集器和数支温度探头组成：名 称 编 号 型 号 数 量 测量范围 有效期数据采集器 PE01 SM02 F1uke 2640A 1 铂电阻 Pt-100 10 0150C 校验方法所有铂电阻探头Pt100在验证前用冰点槽和油浴在0和121两个点上校验。将探头 与数据采集器按验证的需要接好后分别放入冰点槽和油浴中。待温度稳定后设定参数，逐个校正探头使之与标准温度一致。然后启动数据采集器记录各探头的温度值，每分钟采集一次，共采集10min。验证结束后再在0和121两个点上复核。并再次记录各探头的温度值，检查探头在验证前后是否有较大的变化。合格标准：铂电阻探头在验证前后的误差均应小于05。校验结论：验证用数据采集系统校验合格。校验人员： 日期：199907084.1.2 热分布运行试验将1 支探头置于冷凝水排放口，1 支探头置于灭菌柜温度控制和记录探头旁，其余均匀分布在腔室各处。开启灭菌程序按程序运行，运行过程中数据采集器记录各点温度。连续运行 3次，以检查其重现性。温度探头分布图(略)。4.1.3 结果分析及评价从空载热分布3 次运行的结果来看，腔室各处温度分布较均匀，腔室底部温度较低，与腔室平均温度之差为0.5。方案实施：生产部 QA 日期：199907084.2 热穿透试验(灭菌程序的验证)目的：热穿透试验是在热分布试验的基础上，确定装载中的“最冷点”，并确认该点在灭菌过程中获的F0不小于8。4.2.1 仪表校正与热分布验证时的校正方法一致(略)。4.2.2 验证步骤测试过程：将1 支探头置于灭菌柜温度控制探头旁，其余探头按温度探头装载图均匀分布在灭菌产品中并固定好(铂电阻安装时不要与玻璃瓶接触)，记下探头编号，关上灭菌柜的门，运行灭菌程序，在记录纸上写上试验名称及开始时间、日期，启动数据采集器记录灭菌温度，每30s 采集一次，直到灭菌程序结束。连续运行3 次，以检查其重现性。装载类型：500 ml 玻璃瓶968 瓶灭菌程序：117 25min温度探头装载图：探头号 探头位置 探头号 探头位置1 4-B- 6 2-B-2 4-C- 7 2-A-3 4-A- 8 l-B-4 3-A- 9 1-C-5 3-D- 10注：10 号探头与灭菌柜腔室温度探头放在一起 4.2.3 数据处理根据数据采集器记录的温度值计算各点的F0 值。计算公式为：F010(T-121)/10，式中 T为测定温度值。4.2.4 合格标准对于此灭菌程序品来说，装载中各点产品所得到的最小F0 值应大于8min。4.2.6 偏差及评估意见以下情况对温度的分布影响较大：在采用过热水喷淋的灭菌程序时，喷淋头的畅通与否也会影响热分布。因为产品的温度是直接通过水进行加热的。如果异物或破碎的玻璃堵塞了部分喷淋头，就会造成产品受热的不均匀，也会可能造成循环泵的损坏。因此，在验证和日常的生产中，要经常检查喷淋头和过滤网，以免喷头堵塞或过滤网破损的情况发生。灭菌柜管路在安装时和在安装后一定要清洁并检查是否有异物留在管道内，如蒸汽、冷却水管路等。在运行确认中，冷却时间较长，后检查发现冷却水的进水阀有一小块木块堵塞，在“小冷”阶段时，冷却水的流量减小，产品的冷却速度变慢。故障消除后，运行正常。用于插灭菌柜的温控探头的温控瓶(产品的模拟瓶，也称导向瓶，装有温度探头，计算机能根据此温度控制灭菌程序)最好能与被灭菌产品使用相同的材料和规格。 由于灭菌柜是多功能的，大容量注射剂外，还需用于其他物品的灭菌， 因此采用不锈钢瓶作温控瓶。但在验证中发现，使不锈钢瓶做温控探头的导向瓶，其温度上升较快，F0 值比实际产品的高得多，这样在日常生产中，导向瓶的F0 不能真正的反映出产品的灭菌效果。另500ml 瓶及lOOml规格灭菌时，几也受一些影响。这一偏差后来通过调节导向瓶的位置、倾斜角度并通过对照试验解决(PQ 单独报告，略)。4.2.7 验证结果及结论从3 次热穿透试验结果来看，灭菌柜各点均能够达到F08 的验证要求。4.3 生物指示剂试验单独报告(略)5 验证报告最终批准验证领导小组已审阅上述所有试及评价分析意见，批准验证报告，准于该灭菌柜及灭菌程序投入日常生产使用。4热分布测试(PQ)(1)热电偶校正目的：测量并记录热分布测试用标准热电偶的误差值并储存于电脑内，用于对热分布测试结果作出修正。校验仪器：温度干井、多点温度记录仪、中心工作站、打印机、基准水晶温度计、标准热电偶、多路转换器。校验步骤乙连接温度干井、标准热电偶、基准水晶温度计、多点温度记录仪、中心工作站。b将基准水晶温度计、标准热电偶放人温度干井内，并向温度干井中加入适量的专用油。c将温度干井的加热温度分别设定为：灭菌温度-10、灭菌温度、灭菌温度+10。d设定中心工作站的测量记录的时间间隔为10s，测量记录时间为5min。e. 度干井的温度达到设定的灭温度-10并稳定后(一般为510min)通过中心站开始测量并记录基准水晶温度计和标准热电偶的显示值，得出精度测定报告。L 测定结束后，依次将温度干井的加热温度调至灭菌温度、灭菌温度+10，并按同样的372表439 灭菌器运行确认测试记录检查项目 要 求 检查记录 结 论验证接口 有门密封，无泄漏双开门有闭门、是否可以开门的指示信号门有机械安全联锁装置，当灭菌室内压力0.027MPa 或被灭菌物品的温度高于设定值时，大门自锁，无法开启有温度、压力、F0 值的显示及打印记录检测、项目记录 能打印记录灭菌开始时间、制剂名称、制剂规格、产品批号、操作人员工号、班次灭菌参数 灭菌温度、灭菌时间、冷却温度等参数可调冷却功能被灭菌物品从121或115冷却到60不大于30min灭菌程序 符合设计要求管道 符合设计要求无泄漏运行噪声 70dB(A)方法得出精度测定报告，精度测定报告。g精度测定误差控制在0.5。(2)空载热分布目的：检查并确认灭菌器在预定的灭菌条件下，空载运行时灭菌室内的温度均匀性符合产品工艺要求，确认灭菌器控制用传感器位于灭菌室内的冷点区。验证用仪器：多点温度记录仪、标准热电偶、中心工作站、多路转换器、打印机。验证步骤a 将10 支标准热电偶通过验证接口放入室内。b1 支标准热电偶与温度控制和记录的传感器旁，其余标准热电偶均置于腔室各处，各标准热电偶的测温点不得与金属及其他表面接触。c标准热电偶分布有3 种形式，参考图4-69、图4-70、图 4-71。图4-69 中，将灭菌室纵向(坐标Z)横切3 个平面A 面、月面、C 面；A 面、C 面分别靠近操作侧和清洁侧的两个灭菌车端面，B 面为灭菌室中部的灭菌车的顶角；各面的4 角为灭菌车的顶点；9 号标准热电偶位于B 切面的中心点；10 号标准热电偶位于灭菌器温度控制和记录的传感器旁。操作程序a. 过中心工作站设定测量记录的时间间隔为10s，测量记录时间不小于灭菌器的工作周期。b启动灭菌器，在空载运行状态下进行热分布测定。c. 连续测定3 次，以确认灭菌过程中的重现性。373d用标准热电偶的精度测定报告对温度分布测定进行修正并分析，得出空载热分布测定结果。e记录空载热分布测定结果。f. 对空载热分布测定结果进行综合评价并记录于表440中。需要说明的是：对灭菌过程的温度均匀性分析，主要看灭菌室达到设定的灭菌温度并稳定后(一般3min 后)至灭菌计时结束期间灭菌室的温度分布情况，在“高低差”栏中找出最大的5个数值并将最高、最低与平均值相比较，将最大误差记人表440，作出分析结论。表4-40 空载热分布结果分析灭菌温度： 灭菌时间：试验次数 最高温差 最低温差 要求 结论第一次第二次第三次空载热分布结果综合评价：(3)满载热分布目的：检查并确认灭菌器在满载运行时，灭菌室的温度均匀性符合产品工艺要求。验证仪器：同本节二(三)4(2)空载热分布。验证步骤如下。a. 将10 支标准热电偶通过验证接口放入灭菌室内。b1 支标准热电偶与温度控制和记录的传感器旁，其余标准热电偶均置于腔室各处，要求各支标准热电偶的感温点悬空。c标准热电偶的分布参考图4-72(也有3 种形式，不论采用何种形式空载、满载、热穿透，热电偶分布位置须一致)。i 以第一种形式为例。ii. 将灭菌室纵向横切3 个平面，A 面、B 面、C 面。iii. A 面、C 面分别靠近操作侧和清洁侧的两个灭菌车端面，B 面为灭菌室中部的灭菌车的顶角。iv. 各面的4 角为灭菌车的顶角。V 9 号标准热电偶位于B 切面的中心点。vi. 10 号标准热电偶位于灭菌器温度控制和记录的传感器旁。d通过中心工作站设定测量记录的时间间隔为l0s，测量记录时间不小于灭菌器的工作周期。e启动灭菌器，在空载运行状态下进行热分布测定。f. 连续测定3 次，以确认灭菌过程中的重现性。g用标准热电偶的精度测定报告对温度分布测定进行修正并分析，得出满载热分布测定374结/嘾?鸰_果。h记录满载热分布测定结果。l 对满载热分布测定结果进行综合评价并记 录于表4-41中。表4-41 满载热分布测定结果分析灭菌温度： 灭菌时间： 装载类型： (瓶)/ml试验次数 最高温差 最低温差 要 求 结 论第一次第二次第三次1.5满载热分布结果综合评价：需要说明的是：对灭菌过程的温度均匀性分析主要看灭菌室达到设定的灭菌温度并稳定后(一般3min 后)至灭菌计时结束期间灭菌室的温度分布情况，在“高低差”栏中找出最大的5 个数值并将最高值、最低值与平均值相比较，将最大误差记人表441，作出分析结论。(4)热穿透试验目的：确定灭菌室装载中的“最冷点”，并确认该点在预定的灭菌程序中获得足够的无菌保证值。验证仪器：同本节二(三)4(2)空载热分布。验证步骤a按满载热分布试验规程，将标准热电器偶放在灭菌溶液中心部位进行。b通过中心工作部站设定计算F0 起始温度为100。c. 记录热穿透试验结果。c 对热穿透试验结果进行分析评价并记录于 表4-42中。表442 热穿透试验结果分析最低F0 值试验次数位置 F0 值平均F。值 要求 结论第1 次第2 次第3 次最低F08最低F0 值与平均F0 值的差值2.5穿透试验结果综合评价：当产品耐热性差，而采用其他方法灭菌时，参见本书“灭菌产品的无菌保证”。热穿透试验对热敏药品显得特别重要，产品受热不仅影响含量下降，而且会使药品颜色变深，对患者使用药品的有效性受到影响。在试验步骤上与满载的热分布相同，但验证的部位有差别，在操作上需将温度探头插入安瓿内部，从小容量针剂验证结果来看，由于规格不同，在安瓿内达到腔室同一规定温度所需时间，一般要延迟35min。(5)生物指示剂试验(略，参见大容量注射剂生物指示剂验证)。验证结果的综合与评价见表4-43。表4-43 验证结果的综合与评价序 号 项 目 要 求 验证情况 结论l灭菌器开箱验收情况检查并确认灭菌器随机文件和资料以及附件符合使用和管理要求2灭菌器安装公用介质、生产和维修空间、安装水平等符合设计和使用要求375温度测量，显示打印 0.5温度传感器 0.5计时器 13仪器仪表 压力表 2.54 运行测试 符合设计和使用要求空载热分布 1.05热分布满载热分布 1.06热穿透最大负载，最冷点F0 值8，最低芦。值与平均F0 值的差值2.57 生物指示剂 微生物存活概率10-6验证结果综合评价：温度控制的范围，根据设备精度自订。第四节 药液过滤系统的验证一、概述注射用药液中有微粒存在时，能使受药者引起血管肉芽肿或肺动脉瓣闭锁不全等病，因此国外药典对微粒大小和数量都加以控制，USP24 版对微粒控制采用两种方法：一是显微镜法，每lml 内10m12 粒，25m3 粒；二是光束法每lml 内10m25 粒，25m2粒。随着微孔滤膜和超滤膜技术的发展，制药行业越来越广泛地采用微过滤(MF)或超过滤(UF)的过滤形式，较好地解决了针剂澄明度和热原的问题。微孑L 膜和超滤膜易于阻塞因此在某些特殊产品的过滤系统中需要采用适当的预过滤器。二、超过滤1超滤膜过滤技术特点及材料(表4-44)目前超滤膜都是采用聚合物材料由相转化法制备的，常用材料包括：聚砜聚醚砜磺化聚砜； 聚偏二氟乙烯； 聚丙烯腈(及有关的本体共聚物)；表4-44 超滤膜过滤技术特点及材料项 目 特 点 项 目 特 点膜厚度孔径推动力不对称多孔约150m约1100nm压力(110510105Pa)分离原理膜材料筛分机理聚合物(如聚砜、聚丙烯腈)陶瓷(如氧化锆、氧化铝)纤维素(如醋酸纤维素)；聚酰亚胺聚醚酰亚胺；聚脂肪酰胺；聚醚醚酮。除了这些聚合物材料外，无机(陶瓷)材料也可以制成超滤膜，特别是氧化铝 (Al203)和氧化锆(ZrO2)。2超滤膜性能的有关参数超滤膜性能的有关参数涉及透水速率、对溶质的截留能力，及其相关的孔结构，即膜的最376大孔径、平均孔径、孔分布和孔隙