先心病相关肺动脉高压诊治进展_吴炳祥.ppt

先心病相关肺动脉高压诊治进展 吴炳祥哈尔滨医科大学附属第一医院 先心病相关肺动脉高压定义 先心病患者 在海平面状态下 静息时 右心导管测定肺动脉平均压 mPAP 25mmHg 肺毛细血管锲压 15mmHg 肺循环阻力大于3WOOD单位 肺高压与先心病 先心病相关PAH的临床分类 A先天性体循环至肺循环分流相关性PAHB术后即刻或 反应性 PAHC术后迟发性的PAHD继发性损害导致肺静脉高压E分流的逆转出现艾森曼格综合征 ACC AHA2008GuidelinesfortheManagementofAdultsWithCongenitalHeartDisease 先心病相关PAH的临床分类 GuidelinesforthediagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertensionEurHeartJ 2009 30 2493 2537 流行病学 法国成人肺动脉高压流行病学多中心注册研究 特发性PAH 39 2 家族性PAH 3 9 结缔组织病相关PAH 15 3 先心病相关PAH 11 3 门脉高压相关PAH 10 4 艾滋病相关PAH 6 2 研究的局限性 没有纳入非成年人 病因有待探索 研究显示先心病合并肺动脉高压患者存在BMPR2基因的变异 BMPR2的变异已被证实与特发性肺动脉高压发生有关 RobertsKE McElroyJJ WongWP etal BMPR2mutationsinpulmonaryarterialhypertensionwithcongenitalheartdisease EurRespirJ 2004 24 371 4 CHD PAH血流动力学变化 左向右分流 肺动脉高压 动力型肺动脉高压 梗阻型肺动脉高压 艾森曼格综合征 大多数PAH因肺小动脉平滑肌细胞增生和凋亡失控 肺组织收缩与舒张因子失衡所致 共同特点都可因肺血管床面积缩小而导致肺循环血流通过受限 从而引起肺血管阻力增加 最终导致右心功能衰竭 发病机制 发病机制 平滑肌 细胞 内皮 细胞 肺动脉壁 血管扩张剂 NO PGI 2 血管收缩剂 ET 1 AngII 血 栓素 正常 肺动脉 平滑肌细胞 增厚 血管收缩剂增加 血管扩张剂减少 疤痕组织 肺动脉高压动脉 Heath和Edwards肺血管病理分级 级 肺小动脉肌层肥厚 级 肺小动脉肌层肥厚和细胞内膜增生 级 内膜纤维化形成板层样改变 偶见早期弥漫性血管扩张 级 中层变薄和弥漫样扩张 局部丛样病变 级 血管瘤样病变 肌性肺动脉静脉杨分支 小动脉内膜和中层广泛纤维化 含铁血黄素沉着 自然病程和生存率 生存率 先心病 门脉高压 特发性肺动脉高压 结缔组织病 艾滋病 年 Prognosisofpulmonaryarterialhypertension ACCPevidence basedclinicalpracticeguidelines Chest 2004 126 78S 92S 不同病因肺动脉高压平均生存率 先心病合并PAH的患者相对IPAH患者预后要好 但目前还不能确定是否是因为这些群体相对年轻 右心室适应性更好 或者是残余分流潜在的好处 一项研究显示1 2 3年生存率分别为97 89 77 自然病程和生存率 影响生存率并可用来评估预后的临床指标 自然病程和生存率 心功能分级 运动耐量 6分钟步行试验成为预测生存率的独立指标 成为许多前瞻性试验的主要观察终点 基线和治疗3个月后6分钟步行距离与生存率相关 是预后预测的重要因素 影响生存率并可用来评估预后的临床指标 自然病程和生存率 运动耐量 影响生存率并可用来评估预后的临床指标 自然病程和生存率 所有发表的大型研究表明血流动力学是患者生存率的重要预测指标 3个血流动力学指标与死亡率升高相关 平均肺动脉压增高 mPAP 右房平均压增高 心指数下降 但右心衰竭晚期 mPAP不再是生存率的预测指标 血流动力学 影响生存率并可用来评估预后的临床指标 自然病程和生存率 PAH aprogressivedisease 影响生存率并可用来评估预后的临床指标 自然病程和生存率 虽然急性肺血管扩张试验是用来判断患者可否服用钙离子通道阻滞剂 其结果也有预测病情的价值 急性血管扩张试验总肺阻力指数下降 50 的患者预后优于 50 的患者 急性肺血管扩张试验 影响生存率并可用来评估预后的临床指标 自然病程和生存率 PAH超声心动图的常见表现包括 右心房增大 右心室增大 轮廓异常 变平或反向弯曲的室间隔 任何程度的心包积液被认为是死亡预测因子 Tei指数 心肌表现指数 是临床不良转归的预测因子 超声心动图 心包积液 影响生存率并可用来评估预后的临床指标 自然病程和生存率 心脏磁共振成像 CMR 可准确评价右心室大小和功能 重复性高 CMR检查右心室功能低下 包括心排血量 25mL m2 心室舒张末期容积 84mL m2以及左心室舒张末期容积 40mL m2 是PAH死亡和治疗失败的独立预测指标 磁共振成像 影响生存率并可用来评估预后的临床指标 自然病程和生存率 生物标志物BNP和NT proBNP是较好的独立的生存预测因子 心肌蛋白T阳性也提示预后不良 生物标记 PAH预后的决定因素 2010年中国肺高血压诊治指南 CHD生存率报告 Heart 2007june 93 6 682 687 ASD VSD 患者数据来自于ThedatabankofTheEuroHeartSurvey 诊断 CHD是否合并PAH 病史 症状 体格检查 胸部X线 心电图 超声心动图筛查SPAP 40mmHg 是 右心导管检查mPAP 25mmHg pcwp 15mmHgPVR 3wood 是 确诊CHD相关PAH 是 治疗概述一 对症支持治疗 氧疗 抗凝治疗 利尿剂 抗心律失常 钙通道阻滞剂 地高辛 多巴胺与多巴酚丁胺 治疗概述二 靶向治疗 前列环素类途径 一氧化氮途径 内皮素途径 目前唯一证实对先心病相关肺动脉高压有确切疗效的药物是非选择性的双重ETA B受体拮抗剂 波生坦 bosentan ACCF AHA2009肺高压专家共识 GalieN BeghettiM GatzoulisMA etal BosentantherapyinpatientswithEisenmengersyndrome amulticenter doubleblind randomized placebo controlledstudy Circulation 2006 114 48 54 内皮素受体拮抗剂 治疗概述二 靶向治疗 前列环素类药物 伊洛前列素 iloprost 伊洛前列素是一种人工合成的前列环素类似物 也是目前我国唯一批准上市的前列环素类药物 它需要通过特定的雾化吸入装置给药 2004年美国FDA批准其用于治疗WHO肺高压功能III或IV级的患者 2006年我国FDA也批准其用于重症PAH患者的治疗 是否对CHD相关PAH有效尚需进一步研究证实 治疗概述二 靶向治疗 Rho激酶抑制剂 诸多研究研究证实PAH动物模型的Rho激酶通路被激活 而使用Rho激酶抑制剂 静脉注射 能降低肺动脉压力并逆转肺血管和右心室重构 Rho激酶抑制剂已被认为比较有潜力的新兴PAH治疗药物 治疗概述二 靶向治疗 5羟色胺再摄取抑制剂 抑制血管收缩及细胞增殖 血管活性肠多肽 抗细胞增殖 生长因子抑制剂 伊马替尼 HMG CoA还原酶抑制剂 减轻血管重构等 细胞与基因学治疗 免疫调节剂 研究方向 治疗概述二 靶向治疗 治疗概述二 靶向治疗 2009ESC肺高压诊治指南 对药物治疗无效的先心病终末期患者来说 可行房间隔造瘘 肺或心肺联合移植 但肺或心肺联合移植费用高 手术风险大及移植排斥反应等问题 制约其在临床上的推广使用 治疗概述三 非药物治疗 治疗概述四 治疗策略 急性肺血管扩张试验 WHO心功能 级钙通道阻滞剂 阳性 阴性 靶向药物 疗效不佳 序贯联合治疗 房间隔造瘘和 或肺移植 疗效不佳 GuidelinesforthediagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertensionEurHeartJ 2009 30 2493 2537 一 艾森曼格综合征治疗 一 一般治疗 二 靶向药物 单用疗效差给予序贯联合应用 三 房间隔造瘘 四 心肺移植 2008年ACC AHA成人先心病处理指南 二 分流相关性PAH治疗 术前判定肺血管反应性 压力 血流和阻力大多数中心使用手术前肺血管阻力小于10 14Wood单位 肺 体循环阻力比率小于或等于2 3作为外科手术矫正的标准 但各医院的标准尚有差异 根据特定的解剖病变和急性血管扩张试验的结果更改标准 PAH CHD的分期 时期 特点 左向右分流期 Qp Qs比值 1 5 压力和阻力可正常或升高 但肺总阻力多在10wood单位 可采用手术或者介入治疗 双向分流期 右向左分流期 Qp Qs在1 0 1 5 肺动脉压力和阻力均明显升高 肺总阻力在10wood单位 能否手术干预尚存争议 Qp Qs 1 肺总阻力显著升高 肺血管表现为不可逆病变 为手术禁忌证 降低肺动脉压力的药物能否延缓此部分患者的寿命甚至逆转肺血管病变 目前尚无明确证据 二 分流相关性PAH治疗 二 分流相关性PAH治疗 心导管检查 Qp Qs 1 5股动脉SO2 90 可试封堵 符合以下条件可释放 否则立即收回 降低20 或30mmHg肺动脉收缩压或平均压 肺血管阻力下降 血氧饱和度无下降主动脉压力和动脉 无全身反应 封堵器位置合适 2009中国先心病治疗专家共识 某些伴有严重肺动脉高压或早期艾森曼格综合征的先心病患者并不是绝对封堵禁忌症 经过特殊的围手术期综合治疗及改进的封堵技术 一部分患者是有可能通过封堵得到救治的 我中心及国内其他中心都有过成功治疗的病例及经验 靶向药物 封堵 二 分流相关性PAH治疗 三 PAH合并小缺损 临床特征 病理表现和IPAH相同原因不明 预后较差 治疗同IPAH