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肾上腺皮质激素类药物 第三十七章 AdrenocorticalHormones 药理教研室章毅 肾上腺 髄質 球状帯 束状帯 网状帯 球状帯盐皮质激素 束状帯糖皮质激素 网状带性激素 肾上腺 球状带 盐皮质激素 Mineralocorticoids 醛固酮 去氧皮质酮影响水盐代谢束状带 糖皮质激素 Glucocorticoids 可的松 氢化可的松影响糖代谢及其他网状带 性激素 SexHormones 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素的基本结构 肾上腺皮质激素 甾核 环戊烷高氢菲 糖皮质激素结构 抗炎作用增强 水盐代谢降低 抗炎作用更强 水盐代谢更弱 抗炎作用和水盐代谢都增强 第一节糖皮质激素类药物Glucocorticoids GCs 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 常用药 吸收 口服容易吸收分布 90 结合型80 与糖皮质激素结合蛋白结合10 与白蛋白结合10 游离型主要在肝脏生物转化 由尿排泄 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 体内过程 体内过程及调节 吸收口服易吸收分布代谢排泄由尿排泄 90 结合型80 皮质激素结合蛋白CBG10 白蛋白结合10 游离型 肝功能不全患者时应选用何种激素 减量 甲状腺功能低下 肝肾疾病 增量 甲状腺功能亢进 口服避孕药 与肝微粒体酶诱导剂合用 如苯巴比妥 苯妥英钠等 体内过程及调节 EdwardCalvinKendall TadeusReichstein PhilipShowalterHench 1950年的诺贝尔生理学 医学奖 糖代谢 血糖升高促进糖原异生减慢葡萄糖分解减少葡萄糖利用蛋白代谢 分解增加 抑制合成造成负氮平衡 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 生理作用 生理剂量 脂代谢促进脂肪分解激活四肢皮下的脂酶四肢脂肪重新分布核酸代谢 影响组织中mRNA的合成 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 生理作用 生理剂量 水 电解质代谢 长期大剂量有盐皮质激素样作用抑制钙吸收对抗应激 增强机体的应激能力允许作用糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件 如 增强儿茶酚胺的血管收缩作用增强胰高血糖素的升血糖作用 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 生理作用 生理剂量 抗炎作用抗免疫作用抗毒作用抗休克作用其他 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 药理作用 大剂量 特点 强大 非特异性对各种原因引起的炎症都有效对炎症各期都有作用抗炎作用的二重性 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 一 抗炎作用 炎症反应是机体的一种防御反应 炎症后期的反应更是组织修复的重要过程 糖皮质激素在抑制炎症 减轻症状的同时 也一定程度地降低了机体的防御功能 若使用不当可致感染扩散 阻碍创面愈合 抗炎不抗菌 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 抗炎作用的二重性 基本机制 基因效应通过与细胞质中的糖皮质激素受体 GR 结合 经过复杂的信号转导 增加或减少靶基因的表达 继而影响特定蛋白质的合成非基因快速效应 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 抗炎机制 1 在急性炎症时 增加脂皮素的生成抑制一氧化氮合酶的生成诱导血管紧张素转化酶的生成 缓激肽 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 抗炎机制 细胞膜磷脂 花生四烯酸 环氧酶 脂氧酶 白三烯 LTS 前列腺素 PGS PLA2 糖皮质激素 脂皮素 非甾体抗炎药 白细胞趋化血管通透性 红 肿 热 痛 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 2 在慢性炎症时影响一些细胞因子及粘附分子抑制 IL 1 2 5 6 8 TNF 巨噬细胞集落刺激因子GM CSF抑制 细胞间粘附因子1 ICAM 1 E 选择素 E Selectin 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 抗炎机制 非基因快速效应快速 短暂 数分钟起效 如大剂量抗过敏 与细胞膜类固醇受体有关 不通过胞浆受体 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 抗炎机制 特点 能缓解多种过敏性疾病的症状对于自身免疫性疾病有一定的近期疗效能抑制组织器官的移植排异反应小剂量抑制细胞免疫大剂量干扰体液免疫 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 二 免疫抑制与抗过敏作用 抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理 使循环淋巴细胞数减少 诱导淋巴细胞凋亡 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖 干扰补体参与的免疫反应 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 免疫抑制机制 不中和 也不破坏内毒素提高机体对内毒素的耐受力对外毒素无对抗作用 须合用抗毒血清 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 三 抗内毒素 抗炎 抗过敏 抗内毒素稳定溶酶体膜 阻止或减少蛋白水解酶的释放减少心肌抑制因子 MDF 的形成 降低血管对某些血管活性物质的敏感性直接增强心肌收缩力和扩张痉挛血管 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 四 抗休克 作用机制 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 五 其他作用 退热作用减少内源性致热源的释放降低体温中枢对致热源的反应 血液系统增加 红细胞 血红蛋白 血小板纤维蛋白原 中性粒细胞减少 淋巴细胞 单核细胞 嗜酸性粒细胞 3 对骨骼的影响抑制成骨细胞的活性减少骨中胶原的合成 促进分解使骨盐不易沉积大量还可促进钙自尿中排泄 导致骨质疏松症 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 五 其他作用 4 对中枢神经系统的影响 兴奋性提高 甚至诱发癫痫发作或精神失常5 对胃肠道的影响 增加胃酸及胃蛋白酶的分泌 减少胃粘液分泌 长期可诱发和加重消化性溃疡 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 五 其他作用 1 替代疗法 急慢性肾上腺皮质机能减退症 肾上腺危象 肾上腺次全切除脑垂体前叶机能减退症 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 临床应用 2 严重感染或炎症 严重细菌性感染有效足量抗生素为前提 辅以糖皮质激素危及生命或有严重并发症的病毒感染防止重要脏器或部位粘连或瘢痕形成 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 临床应用 3 自身免疫性疾病及过敏性疾病 自身免疫性疾病过敏性疾病异体器官移植排斥反应 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 临床应用 4 休克 感染中毒性休克 合用足量抗生素 及早 短时 大剂量突击治疗过敏性休克为次选药 可与首选药肾上腺素合用心源性休克 须结合病因治疗低血容量性休克 补液补电解质等效果不佳时 合用超大剂量皮质激素 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 临床应用 5 血液病 急性淋巴细胞性白血病再生障碍性贫血粒细胞减少症血小板减少症 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 临床应用 呼吸系统疾病支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重肾脏疾病慢性肾炎和肾病综合征心血管系统疾病的急症增加心肌收缩力眼科疾病皮肤疾患 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 临床应用 长期大量应用引起的不良反应停药反应 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 不良反应 长期大量应用引起的不良反应医源性肾上腺皮质功能亢进症 库欣 Cushing 综合征 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 不良反应 糖尿病负氮平衡多毛痤疮 库欣 Cushing 综合征 长期大量应用引起的不良反应医源性肾上腺皮质功能亢进症诱发或加重感染消化系统并发症心血管系统并发症 骨质疏松 椎骨压迫性骨折其他 精神失常 癫痫发作 青光眼 痤疮 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 不良反应 2 停药反应医源性肾上腺皮质萎缩和功能不全反跳现象 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 不良反应 ACTH减少 长期大量应用糖皮质激素 突然停药不能满足机体需要 内源性皮质激素释放减少肾上腺皮质萎缩 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 药源性肾上腺皮质萎缩和功能不全 表现 防治 肾上腺危象 恶心 呕吐 乏力 低血压 休克 缓慢停药 停用激素后连续应用ACTH7天左右 停药一年内如遇应激情况 应及时给予足量的激素 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 药源性肾上腺皮质萎缩和功能不全 原因 患者对糖皮质激素产生了依赖性 糖皮质激素用量不足 病情尚未控制 防治 缓慢停药 出现反跳现象常需加大剂量再行治疗 待症状缓解后再逐渐减量 停药 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 反跳现象 肾上腺皮质功能亢进缺乏有效对因治疗药物的感染 病毒感染 活动性消化性溃疡严重高血压 糖尿病骨折 创伤修复期严重精神病和癫痫妊娠初期和产褥期 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 禁忌症 局部用药小剂量替代疗法垂体前叶 肾上腺皮质功能缺失大剂量突击疗法严重中毒性感染 休克一般剂量长期疗法免疫性疾病 肾病等隔日疗法 糖皮质激素类药物Glucocorticoids 用法与疗程 皮质激素分泌模式和昼夜节律 掌握糖皮质激素的药理作用糖皮质激素抗炎作用的特点及其抗炎作用的二重性掌握糖皮质激素的临床应用掌握糖皮质激素的不良反应 本章小结 第二节盐皮质激素 mineralocorticoids 醛固酮 去氧皮质酮维持机体水电解质代谢平衡 保钠排钾调节 肾素 血管紧张素系统血K 水平应用 慢性肾上腺皮质功能减退症低钠血症 盐皮质激素 第二节促皮质