兽药生产质量管理体系.doc

XXXXXXX兽药生产企业GMP管理文件题 目质量管理体系编 码：共 17 页制 定审 核批 准制定日期审核日期批准日期颁发部门总经办保密级别三级生效日期分发单位质量部、生产部、采购部、设备工程部、人事部、财务部、营销部 1 目 的：明确我公司质量管理体系，使各职能部门、各级行管质量责任明晰。2 适用范围：是对确定和达到质量所必须的全部职能和活动的管理。3 责 任 人：公司各级人员4 正 文：4.1 概述：4.1.1 质量管理包括有关质量政策的制定、质量水平或目标的确定；以及在企业内部和外部有关产品、过程或服务方面的质量保证、质量控制和组织的措施。4.1.2 质量管理部门的主要任务：通过加强质量管理保证产品质量。4.2 主要职责：4.2.1 制定企业质量责任制和质量管理及检验人员的职责。4.2.2 负责组织自检工作。4.2.3 负责验证方案的审核。4.2.4 制修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样留样观察制 度。4.2.5 制定检验的设备、仪器、试剂、试液、标准品、标准溶液、培养基等使用管理办法；消毒剂使用管理办法。4.2.6 决定物料、中间产品的使用。4.2.7 审核成品发放前批记录，决定成品发放。4.2.8 审核不合格产品及退回药品的处理程序。4.2.9 对物料、标签、中间产品及成品的取样、检验、留样，制定相应制度、出具检验报告单等质量凭证；4.2.10 定期检测洁净区尘埃粒子数和微生物数及各种工艺用水的质量监测。4.2.11 负责评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定原料的贮存期、药品有效期提供数据。4.2.12 负责产品质量指标的统计考核及总结报送工作。4.2.13 负责建立产品质量档案工作。4.2.14 负责组织质量管理、检验人员专业技术及兽药GMP规范的培训考核、总结工作。4.2.15 会同相关部门对主要物料供应商质量管理体系进行评估。4.3 权限：4.3.1 对不合格产品有权制止出公司。4.3.2 对不合格原辅材料、包装材料有权制止使用，对不合格中间产品有权制止进入下道工序，对包装不符合要求的产品有权提出返工。4.3.3 对公司出现的质量事故有权提出追查和提出处理意见。4.3.4 有权建议调整质量监督（QA）人员和质量检验（QC）人员。4.3.5 有权决定原辅材料、中间产品投料及成品出库放行。4.3.6 组织机构：质量部直属公司总经理领导，其在组织地位与生产部平行。4.4 质量管理基本原则：4.4.1 质量必须建立在产品生产过程中：影响质量的真正因素，并不在检验。影响质量好坏的真正原因主要在于设计和制造，其中设计质量是先天性的，它决定质量的等级或要求；而制造则是实现设计质量，是一种符合性质量。4.4.2 质量管理活动必须是有计划、整体的、相互协调的：生产和管理作业专业分工越细，对协调的要求就越高。“协调”是高级生产管理组织水平上的一项重要管理工作的标志。在质量管理活动中，如果没有相互之间良好的、主动的协调，质量问题就无法解决。4.4.3 质量管理活动的目的在于防止事故：要贯彻预防的原则，重要的是要实行对生产过程的控制。是将过程控制和最终检查相结合。对尚未和正在生产的药品要强调预防；而对已经生产出来的药品则强调最终检查。二者是相辅相成的。只有二者结合，才能有效地防止事故发生。4.4.4 质量管理活动必须贯穿整个生产过程，必须得到符合规定质量的产品，并重视各个环节的配合和信息反馈。 药品的生产全过程包括原料、包装材料的采购、留检、评价、生产、包装、成品留检、成品评价和销售等，必须在每一个环节把好质量关。同时还必须重视辅助生产过程的质量管理工作，如工程维修等方面的质量，因为这些产品质量不好常常由这些辅助部门的问题所造成。在药品生产过程中可以反映出研究过程中的质量问题，药品使用过程中又可以反映出研究开发过程的质量问题，及时地将这些信息反馈到有关部门，是执行规范的重要方面，是不断提高产品质量、促进质量良性循环不可缺少的条件。4.5 质量管理活动的两种类型：4.5.1 技术性质量管理活动：即与标签、包装材料、原料、中间产品和成品等五种变量有关的质量管理工作。4.5.2 管理性质量管理活动：与工程、维修、生产和质量管理有关系的质量管理工作。具体有下列内容：4.5.2.1 质量管理计划：质量管理计划规则起始于公司的质量政策（企业自定），从而制定出相应的计划，达到预定的质量水平所必须开展的质量活动。确定组织机构人员、职责范围、培训情况、所需要的设施、设备和预算情况等。4.5.2.2 原料、标签及其它包装材料厂家的质量审计：审计始于一定的标准和既定程序所开展的正式而有次序的检查或审查。质量审计可达到以下目的：了解供应厂家的基本情况；掌握所提供物料的情况；创造相互协调、相互理解的合作气氛，有助于对方在理解谅解基础上遵循。审计的关键在于正确把握对质量影响重大的因素，而不是机械地要求所有的地方达到高质量标准。4.5.2.3 厂房、设备及产品验证：因为产生质量问题的隐患往往在生产操作使用的设备、厂房及设施中。今后凡是改造厂房或设备更新、移动等必须附图及情况说明，同时须经质量管理部门审查并批准这类改造建议。4.5.2.4 取样计划：目的是要用尽可能少的样品获得尽可能多的信息。取样中最主要的影响因素是样品的代表性和所取样品数。了解物料的背景知识是十分重要的。当然我们不可能找出所有可能存在的缺陷以及可能受到的各种污染。但只有知道了供应厂家的可信度，物料在运输过程中受污染的程度、生产方法等才能制定出正确的取样计划。4.5.2.5 原料、包装材料取样、检验与评价： 按取样规程规定，照取样指令执行，保证样品的代表性、均一性。取样时应做外观检查，对所观察到的异常情况，如装样容器、物料标记和物料本身的情况均应予以书面记录。检验是由化验室完成，目的在于证明物料达到了预定的质量规格要求（对包装材料样品往往仅作几何检验和物理检验）。中间控制，此项工作由车间与质量管理部门共同完成。原辅料评价一般由质量管理部门专门评价人员按照企业内部所规定的档案资料审查而作结论。中间控制工作大致可分为两类：管理性中间控制：如配料的复核，清场检查，工艺查证等。检查性中间控制：如水分、外观均匀度、溶解度、pH值等的测定。将结果或执行情况一部分记录在批生产记录上，一部分则记录在批中间控制记录上，生产结束后，将记录汇总至质量部，成为批档案的一部分，作为评价的依据之一。4.5.2.6 成品的取样、检验与评价：成品取样一般由QA人员在生产中间和结束阶段分别取样，QC负责检验。成品的检验需进行相应的物理、化学、微生物或生物检测以保证其符合法定或企业内控标准要求。即便成品检验合格也不能被批准合格，要对产品生产批生产记录和批检验记录进行审核和评价，以决定产品质量是否合格，签发批产品终审结果。必须对与该批有关的所有资料予以汇总进行检查，以便发现存在的缺陷。如果所有技术档案的所有结果均与有关书面规程、指令和内控质量标准吻合，达到了“规范”要求，便可批准合格。4.5.2.7 留样与稳定性试验：应对所有原料、成品和部分包装材料留样。原料、成品留样样品数量至少应为做完全化学分析所需用量的3倍。留样样品应在规定条件下置专门的留样室内保存。留样时间为成品有效期后一年。必须设计制定并实际执行稳定性计划，一般将已存一年的产品应全检一次。确定有效期的前提是所有结果都是满意的。如果产品处方或容器等系统改变的话，一般有效期仍采用原规定。但是要做加速性试验（委托有资质的单位进行），来确定其稳定性。4.5.2.8 用户意见处理和退货：用户意见是用户或药品销售单位对产品不满意的表示。处理用户意见是质量管理部门的职能之一。必须安排一位专职人员来评价及调查此事。用户意见处理程序如下：对收到的用户意见进行登记，以某种方式（电话、电传、电报、信件等）与申诉人联系，记录调查结果，如有必要采取适当措施。退货说明企业的质量管理职能扩展到了市场。无论如何应尽量避免退货。因为退货就意味着企业信誉及经济上的损失。如果一旦确定完全有必要的话，应立即执行。4.5.2.9 自检：自检是对生产、工程和维修及质量管理功能的正式而有次序的检查或审查。其目的主要在于保证这三方面的工作既符合企业内部要求又能遵循兽药生产管理规范的规定。自检可确认硬件系统处于良好的工作状态，并能确认软件系统完好性和准确性，保证能够按兽药GMP要求实施监控和管理，最终保证产品质量。自检报告为企业主管人员发现问题和隐患并采取措施提供了第一手可靠资料。4.5.3 质量系统：质量系统是质量管理部门主要职能之一，具体负责所有技术标准和管理标准的管理，即整理、分发、保存、更新和修改。4.5.4 所有的技术标准和管理标准均应不断修改、更新，主要由下列原因之一而导致的：法定标准的更动，如药典、部颁标准的更新、改版。分析方法或手段的进步。供应厂家或企业标准的提高，如引入高速、高效化的设备，质量要求提高。企业组织机构的变更。兽药生产质量管理规范的更新。厂房、设备、设施的更动。4.5.5 质量系统必须保证公司所有的各种规范、指令和标准是书面的、经批准的，而且是有效的，所有更新的技术标准和管理标准，在发出新版本的同时应该收回旧版本，以免在实际执行中造成差错。标准原件分发应用复印件。4.6 质量管理流程图和应用软件的相互关系：4.6.1 质量管理系统是对生产全过程进行质量管理，现将质量管理活动的例子以流程图形式表达出来（附件3）。4.6.2 应用兽药GMP管理软件，其实质意义不是孤立的，而是相互联系、相互配合的，它是质量管理系统的基础，现将其相应关系以图表示（附件4）。4.7 原料质量和成品质量控制流程图及追溯系统：4.7.1 质量管理系统的开展主要是依据文件系统（附件2）和软件的相互关系（附件4），如下：4.7.2 原料质量控制流程图（附件5）。4.7.3 成品质量流程图（附件6）。4.7.4 三联环式的追溯系统（附件7）。4.8 化验室管理：4.8.1 药品分析检验室是质量管理部门的主要组成部分，通常由两个检验单元所组成：即理化分析实验室和微生物实验室。前者对所收到的原料、包装材料、中间产品和成品进行理化鉴别、含量测定和其它检验以保证它们符合法定标准或企业内部的质量标准。后者则通过一系列试验以确认原料、包装材料、中间体和成品的微生物污染情况，某些产品还要进行专门的无菌检验以及生产环境的微生物状况检查。4.8.2 检验室建筑：按照规范要求，实验室与生产区完全分开，并满足下列要求：4.8.2.1 检验室应有足够的场所以满足各项实验的需要。有下列一些具有物理分隔的区域或场所：送检样品的接收与贮存区。试剂、标准品的接收与贮存区。清洁洗涤区。一般分析实验区。无菌操作区及无菌消毒区。数据处理、资料储存区。办公室。人员用室，如更衣室等。4.8.2.2 实验室周围应无明显污染源。4.8.2.3 应有足够的照明、良好的通风。4.8.2.4 提供良好的各种环境，保持实验室清洁、整齐。4.8.2.5 应有应急照明和火灾报警装置。4.8.3 人员：4.8.3.1 凡参与负责做分析试验的人员，均应接受过专业的教育并具有一定的经验，以便胜任其工作。所谓胜任就是指不需要其他人的指导就能独立地按分析方法或指令工作。应配备一定数量的人员，保证他们在规定时间内（分析周期内）不过于匆忙地进行分析实验，从而有利于保证数据的准确性和可靠性。分析实验室的所有人员均应熟悉并遵循实验室安全规范。4.8.4 软件系统： 可分为以下二类：4.8.4.1 管理性部分：目的在于使实验室处于良好的组织管理之中：组织机构。实验室操作的通用规程。有关法规：GMP和兽药管理条例等。安全规程。仪器管理系统。资料存档。培训大纲。4.8.4.2 技术性部分：质量标准。分析方法。分析记录。分析报告和分析证书。取样计划与指令。标准品的管理和使用。仪器验证报告和维修记录。4.8.4.3书面的分析方法在格式上应当标准化，为防止混淆，必须使用代号。所有软件档案必须妥善的加以保管，并由档案管理员负责。4.8.5 分析仪器、设备：4.8.6 所有仪器、设备应安装完好，经过验证，并定期校正，及时维护保养，维修，以保证仪器始终处于理想工作状态。4.8.7 实验室仪器应有一份校正和再验证时间表，并注明实施负责人和实施时间。4.8.8 试剂和标准品：4.8.9 均应明显地贴以标签，内容应包括：品名、规格、配制人、复核人、时间、有效期等，如有必要，还需注明注意事项、贮存方法等内容。4.9 质量政策和质量目标：公司总经理部正式制定下列有关质量水平的质量政策和质量目标，它适用于公司所有职能部门。4.9.1 论述：4.9.1.1 关于质量政策的论述：公司应当建设成为符合兽药GMP标准的现代化企业。有关药政管理文件和兽药GMP是制定质量政策的基本出发点。4.9.1.2 关于质量目标的论述：根据质量政策确定如下质量目标：销售的产品必须与供临床试验的产品具有同样的临床效果。管理制度和技术、手段能确保产品的投入、生产、检测、终审、销售和售后服务均符合法定标准和GMP规范并保证检查出不符合质量标准批号的产品能根据批号追溯到客户，必要时可以收回，确保投放市场产品的安全性。4.9.1.3 质量政策的贯彻和质量目标的实现：4.9.2 质量政策的贯彻和质量目标的实现要求全公司各部门理解“质量保证是全公司的事”，各部门必须自觉贯彻执行质量政策。4.9.2.1 设计质量：4.9.3 一个产品的设计质量是用原料、包装材料和产品的质量标准（规格）以及详细叙述的工艺来确定的。为保证临床试验用的产品与投放市场产品疗效的一致性，工艺和检测方法都必须详细规定。4.9.3.1 质量一致性：4.9.4 常规生产产品的质量应符合质量标准。此外，生产和质量管理活动以“兽药管理条例”规定的要求作为起点。4.9.5 出口产品的生产必须始终符合进口该产品国家的标准。4.9.6 实际意义：本公司的质量政策在实际上系指下列各项：4.9.6.1 公司就质量保证有一书面的组织机构与职责范围。4.9.6.2 公司有各种书面规程，以协调影响质量的各项活动。4.9.6.3 各级人员应素质好、称职并通过培训提高他们的能力。4.9.6.4 每一产品均应有工艺规程系统，由产品的基本档案和批档案组成。基本档案 用规定原料、包装材料、生产方法、检验方法和成品标准的形式规定了产品的设计质量。批档案包括产品生产和质量控制的指令和记录。4.9.6.5 新产品的投产须符合已审批的书面规程。4.9.6.6 在原料和包装材料厂家认可以前，应当进行调查，确保他们能达到质量要求。 进公司原辅料、包装材料应当进行检验，以保证符合质量要求。4.9.6.7 成品取样、检验和批准合格的规定必须能有把握地检出不符合质量标准或没有按兽药GMP要求生产的产品，并保证不合格的产品不出公司。4.9.6.8 所有新的生产工艺、设施和试验方法或工艺验证方法的修订、设施的改造均需经过验证，方可交付常规生产使用。4.9.6.9 通过质量管理部门及有关部门的自检来控制质量政策的执行状况，例：生产部、工程设备部的自检等。4.9.6.10 用户投诉必须充分调查，并尽早作出答复。应及时采取必要的纠正措施。4.9.6.11 投放市场的产品如发现不合格，应当立即收回。如果一批产品很可能造成重大事故，则必须有效地采取紧急的收回措施。附件1 批档案组成文件批档案成品批档案原料批档案申请检验单、取样记录批生产记录厂家检验报告单、出厂报告工艺查证记录批化验记录（化验检验）批检验报告（热原、内原素、无菌等）批检验记录 （卫生、效价等检查）批化验报告（化学检验）物料库存卡环境及界质检测报告（空气、表面、设备淋洗水、冷却水）偏差调查报告成品审核单成品库存卡（销售记录）附件2 兽药生产管理的文件系统产品工艺规程 技术标准质量标准（原辅料、半成品、中间体、包装材料、成品等）其它（验证操作规程等）物料管理（原辅料、半成品、中间体、包装材料、成品等）生产 生产工序管理（包括无菌、特殊药品生产管理 工序等）标准 设备、器具管理人员作业管理（包括人员培训管理）卫生 厂房、设备、设施卫生管理管理 管理 操作人员卫生管理标准 取样管理（原辅料、半成品、质量 中间体、包装材料、成品等）管理 质量检验结果评价办法验证 验证工作基本程序文 管理 复验证管理件 岗位责任制系 工作标准 岗位操作法统 其它标准操作程序，即SOP（如设备校验、清洗、人员更衣、环境检测等） 物料管理记录 生产管理记录 批生产记录（包括岗位操作记录等） 批包装记录 批质量管理记录（包括留样观察记录等）质量管理记录 其它记录（质量申诉、退货记录、稳定性实验记录、规范自检记录等）记录 监测、维修 厂房（凭证） 校验记录 设备（包括仪器、仪表等） 设施销售记录验证记录附件3质量流程图生产活动质量管理活动的例子物料采购收 料留 验合格/不合格生 产包 装留检库存成品库存销售至市场*供货商检查*