郑州CTD-制剂质量控制与稳定性资料要求解读.ppt

制剂质量控制及稳定性资料要求解读 目录一 前言二 质量控制部分三 稳定性研究部分四 总结 化学药品CTD格式申报资料撰写要求 制剂 CTD格式的特点 先给出结果 后陈述过程 再附上支持性实验数据资料整理模块化 试验设计及结果表格化 数据化质量标准划分为放行标准与货架期标准将杂质分析单独列出 强化了对杂质谱的分析增加了上市后稳定性承诺和稳定性方案 一 前言 ICHQ6A ICHQ1A CTD格式中的质量控制与稳定性研究不仅是格式化的要求与国际接轨的不仅是格式体现了全面 系统的药品质量控制理念 二 质量控制部分 CTD格式3 2 P 5制剂的质量控制3 2 P 5 1质量标准3 2 P 5 2分析方法3 2 P 5 3分析方法的验证3 2 P 5 4批检验报告3 2 P 5 5杂质分析3 2 P 5 6质量标准制定依据3 2 P 6对照品 附件2格式10 质量研究工作的试验资料及文献资料 11 药品标准及起草说明 并提供标准品或者对照品 12 样品的检验报告书 3 2 S 5 1质量标准 基本要求 按下表方式提供质量标准 如放行标准和货架期标准的方法 限度不同 应分别进行说明 某滴眼剂的质量标准 3 2 P 5 2分析方法 列明质量标准中各项目的检查方法包括 项目 检查方法 并给与编号 具体实验操作 如供试品 对照品 流动相 系统适用性溶液等的配制方法 色谱条件 如色谱柱 型号 柱长度 内径 填料粒径 柱温 流速 检测器 检测波长 运行时间 系统适用性 进样体积等 计算公式等 列明研究但未定入质量标准中项目的检查方法 3 2 P 5 3分析方法的验证 要求 将进行方法验证所用样品的批号 批量 试制日期 试制地点等信息列表质量标准及未定入质量标准中各项目的检查方法的验证内容 验证结果 列表并给出数据 同时附上典型的图谱包括检测方法的选择和检测方法的验证 方法验证用样品信息 例 3 2 P 5 3 X有关物质 有关物质检查方法和条件的筛选研究对所确定的检测方法的验证结果概要见表3 2 P 5 3 X通过分析专属性 线性 范围 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性及耐用性等来确认方法的可行性 有关物质检查方法和条件的筛选研究 采用何种分析方法色谱系统的筛选与优化 包括色谱柱 流动相 洗脱程序 检测波长等 对分析方法的改进 表3 2 P 5 3 X有关物质检查方法验证结果概要 专属性用本品中可能存在的有关物质 杂质 杂质 进行专属性分析 活性成分中外加杂质的色谱图 见下图 标出图编号 空白试验图谱 本方法对活性成分和两种杂质能够较好分离 通过剧烈条件试验 均没有其它峰出现 正式本方法均有专属性 定量限分别配制0 10 左右浓度的杂质 溶液和0 20 左右浓度的杂质 溶液 照本法反复进样6次 计算所得峰面积的相对标准偏差 结果表 由表1可知 杂质 的相对标准偏差为4 5 杂质 的相对标准偏差为2 6 均小于5 本方法杂质 的定限量为0 10 杂质 的定限量为0 20 定限量测定结果 准确度向辅料空白中加入相当于标示量的活性成分 然后调配杂质的定量限 杂质 0 10 杂质 0 20 浓度至2 5 浓度范围内的3个不同浓度水平的样本 计算回收率 结果见表 由表可知 在所研究的浓度范围内 杂质 与杂质 的回收率均在90 以上 正式本法的准确度可靠 有关物质加样回收率试验结果 色谱条件的耐用性有关物质检查HPLC方法的耐用性 不同pH条件下的分离度 不同磷酸盐浓度的分离度 不同三乙胺浓度的分离度 3 2 P 5 3 X粒度分布粒度分布测定法的验证结果概要见下表通过检测精密度 溶液稳定性及耐用性来确认方法的适用性 粒度分布测定法验证结果概要 精密度以试验时间和实验人员作为可变因素 进行不同水平的试验 确认本方法的精密度 结果如表所示 全部实测值的相对标准偏差D10为2 2 D50为3 4 D90为7 7 可证实即使改变试验时间和试验人员也能得到同样的结果 本方法具有良好的精密度 精密度试验结果 样品批号 样本液稳定性配置后至120分钟 将样本液于室温条件下保存 检测样本的粒度分布随时间的变化 结果如表所示 样本液自配制后至120分钟 试验结果无变化 即样本液较稳定 样本液稳定性试验结果 样品批号 样本液稳定性试验结果 样品批号 测定池内加入样本溶液后的稳定性将测定池加入样本溶液后的溶液于室温下保存 检测其粒度分布随时间的变化 结果如表所示 加入样本液后至60分钟 未见试验结果变化 证实测定池内的溶液稳定性较好 测定池内溶液稳定性试验结果 样品批号 耐用性 稳健性 测定池内加入的样本液量为0 7ml 1 0ml 试验方法条件 及1 3ml 测定粒度分布 结果如表所示 当在0 7ml 1 3ml范围内 改变样本加入量 粒度分布结果相同 本方法对样本液加入量具较好的稳健性 样本加入量的影响 3 2 P 5 4批检验报告 提供不少于三批产品的检验报告 按照放行标准进行检验 报告上依据货架期标准批检验数据汇总表 包括批号 批量 试制日期 试制地点 所用原料药批号 用途 检验项目及实验结果等 批检验结果汇总 3 2 P 5 5杂质分析将产品中可能的杂质列表 分析杂质的来源 结合相关指导原则的要求 对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料 同时提供控制限度 示例如下 37 3 2 P 5 5 1制剂中的有关物质杂质的化学名称 结构式 来源 控制限度3 2 P 5 5 X3 2 P 5 5 2制剂特有有关物质的特性从结构上分析杂质的特性 并通过制备及相应的结构测试方法进行结构确证 如NMR 1H 13C DEPT HMQC MS等3 2 P 5 5 3制剂特有的有关物质的产生过程杂质 和杂质 是制剂特有的降解产物 杂质 是热降解产物 杂质 是水解产物 通过相应的条件破坏出制剂特有的降解产物 38 3 2 P 5 6质量标准制定依据 说明各项目设定的考虑 总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据 可以从原料药的理化性质 制剂的质量控制要求 原料药质量控制所用方法 批分析数据 进行临床试验样品检验及稳定性试验结果等方面阐述 3 2 P 5 6质量标准制定依据 与被仿制药品的比较研究情况与可供参考的同品种标准的比较情况对进行了研究但未定入质量标准中的项目的考虑及支持性的研究结果的说明 3 2 P 6对照品 在药品研制过程中如果使用了药典对照品 应说明来源并提供说明书和批号 在药品研制过程中如果使用了自制对照品 应提供详细的含量和纯度标定过程 三 稳定性研究资料 3 2 P 7稳定性3 2 P 7 1稳定性总结3 2 P 7 2上市后稳定性承诺和稳定性方案3 2 P 7 3稳定性数据 3 2 P 7 1稳定性总结 总结所进行的稳定性研究的样品情况 考察条件 考察指标和考察结果 并提出贮存条件和有效期 1 试验样品 2 研究内容 常规稳定性考察结果 46 3 研究结论 解读与分析试验样品 影响因素试验 一批 加速和长期试验 三批 应具有充分的代表性 至少为中试规模 其合成路线 生产工艺应与商业化生产一致 应能代表规模生产条件下的产品质量 试验内容 一般包括影响因素试验 加速试验和长期试验 在必要情况下进行中间条件试验 试验条件 测定频率可参照相关指导原则进行 3 2 S 7 1 解读与分析考察项目 选择在药品贮藏期间易于变化 并可能影响到药品的质量 安全性和有效性的项目 以便灵敏 客观 全面地反映药品稳定性 各项目的检测方法和限度与货架期标准一致 质量标准中未包括的项目 是否提供了方法学研究资料 有效期 药品的有效期将根据长期稳定性研究的情况最终确定 3 2 S 7 1 3 2 P 7 2上市后稳定性承诺和稳定性方案 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察 并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察 如有异常情况应及时通知管理当局 提供后续稳定性研究方案 实验方案 各时间点的考察项目 考察项目 方法和可接受标准均用表格形式 采用生产规模产品进行的稳定性试验方案 稳定性试验项目 方法及限度 各时间点的检测项目 1 12 24 36个月时检测 3 2 P 7 3稳定性数据 以表格形式提供稳定性研究的具体结果 并将稳定性研究中的相关图谱作为附件 1 影响因素试验 批号 一批样品 批量 规格 2 加速试验 批号1 三批样品 批量 规格 包装 考察条件 3 长期试验 批号1 三批样品 批量 规格 包装 考察条件 总结及说明 CTD要求 与国际接轨的不仅仅是格式 CTD资料布局模块化 数据整理表格化 思路清晰 逻辑性突出 避免研究项