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支气管哮喘 中山大学附属第一医院呼吸内科周燕斌 支气管哮喘 定义病因发病机制临床表现实验室检查和其它检查诊断诊断标准急性重症哮喘临床非典型表现的哮喘鉴别诊断并发症治疗 支气管哮喘定义 2002 哮喘防治的全球战略 GINA2002对哮喘的定义是 由许多细胞 肥大细胞 嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞等 及细胞组份参与的慢性气道炎症 这种炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性 并可引起气道缩窄 表现为反复发作的喘息 气促 胸闷和 或咳嗽等症状 多在夜间或凌晨发生 加剧 常伴有广泛多变的呼气流速受限 多数患者可自行缓解或经治疗缓解 病因 本病的病因较复杂 大多在遗传基础上受到体内外某些因素的激发 一 遗传因素 多基因遗传二 环境因素 激发因素哮喘的发病及反复发作有许多复杂的综合因素1 吸入物特异性及非特异性吸入物2 呼吸道感染由病毒或细菌感染 尤其是病毒性呼吸道感染 病因 3 哮喘与药物所谓的阿司匹林三联征大都是反复发作的内源性哮喘 伴有鼻息肉或副鼻窦炎的成年患者 但亦可发生于外源性哮喘或儿童 可能机理是影响环氧化酶而干扰了花生四烯酸的代谢 使白三烯增加而引起支气管的强烈收缩 病因 4 哮喘与气候5 哮喘与饮食物 鱼虾蟹 蛋 牛奶 6 精神因素7 内分泌与哮喘 妊娠 8 运动性哮喘 发病机理 一 免疫学机制1 IgE介导 T淋巴细胞调控机制2 非IgE介导 T淋巴细胞调控的机制二 气道的神经调节机制三 哮喘发病时气道狭窄的机制 致敏 TH2 T细胞 T辅助淋巴细胞 II型 TH1 细胞因子Cytokine IL 1 13 炎症细胞 聚集激活 肥大细胞 嗜酸粒 中性粒 T淋巴 IL 4 细胞 IgE 抗原肥大细胞等炎症介质 组胺 前列素D2 F2a 白三烯白三烯 F2a 主碱基蛋白 嗜酸细胞阳离子蛋白等 哮喘发作 收缩 微血管渗漏水肿 分泌增多 气道靶细胞 再次 一 迷走N交感N 肥大细胞上M受体 GTP cGMP ATP cAMP cGMP ADP 支气管平滑肌收缩 受体 cAMP 介质释放 气管收缩 神经纤维 NANC 神经肽类 神经激肽A B P物质 神经调节机制 气道炎症气道平滑肌收缩基底膜纤维增殖末梢神经裸露受刺激内皮素 气道基底细胞 气道高反应性 气道狭窄的机制 气道狭窄 哮喘临床症状的最主要病理基础 平滑肌收缩粘膜水肿粘液栓形成气道重建 塑 肺实质弹性支持消失 可逆不完全可逆不可逆 早期 轻度 中度晚期 重度 临床表现 一 症状 1 典型的哮喘 发作前多有先兆症状 如胸闷 呼吸不畅 干咳 胸部紧迫感或连声喷嚏等 若不及时处理 可出现伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难 患者被迫采取坐位或呈端坐呼吸 2 多在夜间和 或凌晨发生 严重者有大汗淋漓及频死感 3 一般可自行缓解或用平喘药物缓解 但迟缓处理或处理不当 可导致哮喘的持续状态 临床表现 二 体征1 哮喘缓解期或非典型的哮喘 可无明显体征 2 典型哮喘发作时 患者胸廓胀满 呈吸气位 呼吸幅度小 呼气期双肺散在性或满布哮鸣音 3 合并感染时 可闻及湿性啰音 4 重度哮喘可有紫绀 脱水 血压下降 心率增快 奇脉等表现5 长期反复发作者可合并肺气肿 肺部叩诊为过清音 实验室检查和其他检查 一 血液常规检查发作时嗜酸性粒细胞可增高 一般为0 5 0 8 109 L 如并发感染时白细胞数增高 二 痰液检查可见较多嗜酸细胞 尖棱结晶 粘液栓和透明的哮喘珠 如合并呼吸道感染时 痰涂片镜检 培养及药物敏感试验 有助于病原菌诊断及指导治疗 实验室检查和其他检查 三 血清总IgE和特异性IgE测定绝大部分外源性哮喘和部分内源性哮喘者均可增高 四 过敏原皮肤试验目前常用方法是用可疑的过敏原作皮内试验 可帮助确定过敏原 实验室检查和其他检查 五 支气管激发试验哮喘缓解期 试验前FEV1占预计值 70 患者 可以组织胺或乙酰甲胆碱从小剂量递增吸入 测得PC20 FEV1下降20 所需激发浓度 当PC20 8mg ml 则表示气道反应性增高 六 支气管舒张试验若患者的基础FEV1 60 正常预计值 可吸入200 400ug 2受体激动剂 舒喘灵或叔丁喘灵 后10 20分钟测定FEV1 若FEV1增加 15 且FEV1增加绝对值 200ml 则为阳性 实验室检查和其他检查 七 24小时呼气峰速 PEF 变异率测定采用微型峰流速仪监测计算方法为 PEF最高 PEF最低24小时PEF变异率 100 PEF最高 PEF最低 若变异率 20 则为阳性 几种常见的简易峰流速仪 实验室检查和其他检查 八 肺功能检查在哮喘发作时 用力肺活量 FVC 一秒钟用力呼气容积 FEV1 FEV1 FVC 最大呼气中期流量 MMFR PEF各指标在缓解期可有所恢复 降低 实验室检查和其他检查 九 血气分析早期的动脉血氧分压 PaO2 无改变 中 重度患者可有低氧血症 PaCO2正常或偏低严重气道阻塞或濒临呼吸衰竭时 PaCO2升高 十 胸部X线检查缓解期胸部X线检查一般无异常 发作期表现为肺充气过度 有慢性感染者肺纹理增多 诊断 一 1997年中华医学会呼吸病学会制订的诊断标准 1 反复发作喘息 呼吸困难 胸闷或咳嗽 多与接触变应原 病毒感染 运动或某些刺激物有关2 发作时双肺可闻及散在或弥漫性 以呼气期为主的哮鸣音 3 上述症状经治疗缓解或自行缓解 4 排除可引起喘息或呼吸困难的其他疾病 诊断 5 对症状不典型者 如无明显喘息或体征 应最少具备以下一项试验阳性 若基础FEV1 或PEF 80 正常值 吸入 2受体激动剂后FEV1 或PEF 增加15 以上 且FEV1增加绝对值 200ml PEF变异率 用呼气峰流速仪测定 清晨及入夜各测一次 20 支气管激发试验 或运动激发试验 阳性 诊断 二 急性重症哮喘指哮喘持续发作 出现急性呼吸困难 用一般支气管舒张剂无效 引起严重缺氧 导致血压下降 意识障碍甚至昏迷 死亡 严重的哮喘发作持续24小时以上者称为哮喘持续状态 美国胸科协会 伦敦皇家内科学院等将成人急性重症哮喘的严重程度分为重症哮喘和致命性哮喘 诊断 二 急性重症哮喘1 重症哮喘重症哮喘标志 因呼吸困难致语言中断 呼吸 25次 分 30次 分 心率 100次 分 120次 分 PEF低于预计值或患者最佳状态的50 诊断 二 急性重症哮喘2 致命性哮喘致死性哮喘标志 呼吸微弱 面部青紫 哮鸣音明显减弱或消失 心动过缓或血压下降 意识混乱或昏迷 PEF低于最佳值的33 当PaCO2正常或升高 PaO2 60mmHg 且吸氧无明显改善 PH下降 诊断 三 临床非典型表现的哮喘1 咳嗽变异型哮喘 CVA 此类病人常被误诊为支气管炎诊断要点 无明显诱因咳嗽二个月以上 夜间及凌晨常发作 运动 冷空气等诱发加重 体查无阳性体征 肺功能正常 胸片正常 五官科检查未见异常 诊断 三 临床非典型表现的哮喘1 咳嗽变异型哮喘诊断要点 存在有气道高反应性 即组织胺或乙酰甲胆碱激发试验阳性 或支气管舒张试验阳性 FEV1增加15 抗生素或止咳药物无效 使用支气管解痉剂或皮质激素有效 2 老年人哮喘 3 与支气管扩张并存的哮喘 病人出现任何一个严重度的征象 就足够将病人归入该级内 病人处于任何一种严重度水平 甚至间歇性哮喘 都可以发生严重的哮喘发作 鉴别诊断 1 心源性哮喘以老年人多见 大多由于高血压 冠状动脉粥样硬化 二尖瓣狭窄等而引起左心衰竭 发作以夜间阵发性气急 胸闷 哮鸣音为多见 稍咳可伴血性泡沫痰 脉搏细弱频数 左心界扩大 可有杂音 奔马律 心律不齐或其他左心衰症状 双侧肺底有湿性啰音 心源性哮喘忌用肾上腺素 但用吗啡有特效 此与哮喘治疗刚好相反 鉴别诊断 2 喘息型慢性支气管炎3 变态反应性肺浸润4 支气管肺癌 急性重症哮喘还应与下列疾病鉴别 1 自发性气胸2 肺栓塞3 大气道阻塞 并发症 1 肺炎 肺不张或支气管扩张症2 自发性气胸3 肺气肿 肺源性心脏病4 呼吸衰竭5 电解质紊乱与酸碱平衡 治疗 在治疗中强调的几个观点 1 哮喘是一种慢性气道炎症 抗炎治疗十分重要2 尽管多数病人无法根治 但能有效被控制 3 哮喘反复发作甚至死亡的原因是误诊 漏诊 或治疗不当 特别是过量使用 2受体激动剂或茶碱 过迟使用皮质激素 治疗 在治疗中强调的几个观点 4 设计分级药物治疗 见附表 总的原则是用最少的药物达到完全控制哮喘症状 5 除了偶发或轻度哮喘 每周仅发作一次 以外 加用抗炎治疗较单用解痉剂治疗有效得多 治疗 治疗原则 清除病因 控制急性发作 巩固治疗 防止复发 一 消除病因 避免或消除引起哮喘发作的各种诱发因素 二 控制急性发作 抗炎治疗1 皮质激素 2 色甘酸钠 CromoglycateSodium 肾上腺素能 2受体激动剂 治疗 二 控制急性发作 茶碱 抗胆能碱药 常用有异丙阿托品气雾剂 作用时间较长 副作用小 酮替芬 Ketotifen 和新型抗组胺药 如息斯敏 Astemizole 氯雷他定 Loradin 等 对治疗过敏性哮喘有一定效果 白三烯受体拮抗剂 有扎鲁司特 安可来 及孟鲁司特 顺尔宁 机械通气治疗 治疗 抗炎治疗哮喘是一种慢性气道炎症 抗炎治疗十分重要 目前较肯定的抗炎药物有 糖皮质激素 色甘酸钠 包括奈多罗米钠 白三烯受体拮抗剂 糖皮质激素抗炎作用机制 GR hsp90 Nucleus mRNA nGRE GRE Steroid responsivetargetgene X CytokinesInduciblenitricoxidesynthase INOS Induciblecyclo oxygenase COX 2 PhospolipaseA2NK2 receptorsEndothelin 1 Lipocortin 1b adrenoceptorsEndonucleasesNeutralendopepbidase GSC 治疗 1 皮质激素 吸入 除了偶发或轻度哮喘以外 加用抗炎治疗较单用解痉药治疗有效得多目前常用的有 二丙酸倍氯松 BeclomethasoneDipropiorate 商品名是必可酮氟替卡松 fluticasone Becotide 丁地去炎松 Budesonide 商品名是普米克 Pulmicort 开始用量为100 200ug 2次 日 以后根据病情可适当加量 最大量可至800 1600ug 日 分2 4次使用 通常在连续规则吸药一周后方出现疗效 喷药后用清水漱口 可预防或减轻局部副作用 治疗 抗炎治疗 皮质激素 口服 对急性哮喘发作 病情较重者可予泼尼松 Prednisone 30 40mg 日 分次或清晨顿服 病情稳定后逐渐减量 每3天减5mg 维持量 10mg 日 直到完全缓解 治疗 抗炎治疗 皮质激素 胃肠外给药 对急性重症哮喘患者 需全身应用皮质激素作紧急处理 首选氢化可的松 2 4mg kg 静注或静滴作负荷量 继之以每小时0 5mg kg的速度给药或甲基强的松龙120mg 6小时 静脉滴注或地塞米松10 60mg 日 分次静脉给药原则是早期 足量 切忌小剂量递增 病情控制后再逐渐减量 改为口服 治疗 抗炎治疗2 色甘酸钠 CromoglycateSodium 20mg奈多罗米钠 Nedocromil 4mg机制 部分抑制IgE介导的肥大细胞释放介质 其他炎症细胞释放也有选择性抑制作用 3 白三烯受体拮抗剂抑制抗原 冷空气和运动引起的支气管收缩改善哮喘症状和肺功能安可来 扎鲁司特 20mg 2次 日顺尔宁 孟鲁司特 10mg 1次 日 气雾吸入干粉吸入4次 日 治疗 拟肾上腺素类药物 目前多选用肾上腺素能 2受体激动剂 对于发作期哮喘患者 在抗炎的基础上 应配合 2受体激动剂按需给予1 吸入 雾化剂沙丁胺醇 舒喘灵Salbutamol 100 200ug 次叔丁喘宁 Terbutalin 250 500ug 次沙美特罗 Salmetero 150ug 次福莫特罗 femoterol 4 5ug 次在需要时做吸入治疗 治疗 2 口服 叔丁喘宁2 5mg 3次 天 美喘清25 50ug 2次 天 3 胃肠道外给药 用于急性重症哮喘的抢救治疗常用舒喘灵0 5mg 加入补液中滴注 速度为2 8ug 分可应急使用 但副作用大 或舒喘灵5ml加入生理盐水10 20ml中雾化吸入或1 1000肾上腺素 Adrenalin 水溶液0 2 0 3ml H 必要时每隔15 20分钟注射1次 但不超过3次 治疗 茶碱1 口服 氨茶碱100mg 3 4次 天 控释型茶碱 多索茶碱 200mg 1次 12小时堡乐辉 Protheo 400mg 1次 天 复方制剂阿斯美 1 2粒 3次 天注意 茶碱与皮质激素合用有协同作用 但与 2激动剂合用需慎重 易诱发心率失常 治疗 茶碱2 胃肠外给药 静脉应用氨茶碱 对哮喘急性发作的治疗有其优越性 常规以4 5mg kg的负荷剂量 静注 时间不短于20分钟 以后24 48小时之间以0 5 0 7mg kg hr维持 24小时总剂量 1 5g 治疗 抗胆碱能药 常用有异丙阿托品气雾剂 作用时间较长 副作用小 肾上腺素能 2受体激动剂 茶碱 抗胆能碱药 酮替芬和新型抗组胺药 息斯敏 仙特敏 氯雷他定对过敏性哮喘有一定效果 支气管舒张药具有舒张支气管 抗炎作用 治疗 免疫调节剂和免疫抑制剂对于皮质激素依赖的哮喘患者 可考虑予大剂量免疫球蛋白 1g kg d 连续6个月 每个月2次 静滴 或低剂量 7 5 15mg 周 的氨甲蝶呤 MTX 治疗 均可明显减少顽固性哮喘患者的皮质激素用量 治疗 其它 如保持一定的室温和湿度 吸氧 促进痰液排出 抗感染及纠正脱水 酸碱失衡和电解质紊乱等 机械通气治疗哮喘重度发作 急性重症哮喘 属临床危重状态 可发生猝死 及时皮质激素 2受体激动剂和茶碱还应予氧疗 补充足量液体 纠正酸碱和电解质平衡失调 治疗 若病情继续恶化并有下列指征 1 神志改变 意识模糊 2 心率 140次 分 3 Pa02 8Kpa 60mmHg 4 PaC02 6 67kpa 50mmHg 5 血PH 7 25 6 一般状态衰竭应及时作气管插管或气管切开 予机械通气治疗 改善通气和血氧 挽救病人生命 治疗 巩固治疗 防止复发 哮喘得到缓解或经预防措施控制后 还应尽可能找出过敏原和非特异性诱发因素 进行病因治疗 预防复发 1 针对过敏原脱敏治疗 从低剂量开始 每周1 2次 15周为一疗程 在发病季节前3个月开始脱敏 连续2个疗程 连用数年 2 色甘酸钠20mg喷吸 每日3 4次 或用二丙酸倍氯松100 200ug 每日2 3次 维持半年以上 治疗 3 酮替芬1mg 2次 日 服2 6周 如6周无效可停药4 三联