肌无力危象.doc

肌无力危象A.CHAUDHURI and P.O. BEHAN介绍肌无力危象是神经肌肉麻痹的可以恢复的原因，它需要被迅速诊断并得以治疗。它和自身免疫性重症肌无力相关，该病据估计人群发病率为每百万人有200-400例。最常见形式MG的特点为针对骨骼肌运动终板乙酰胆碱受体（AChR）产生获得性自身抗体。源自免疫复合物沉积和补体激活的损伤减少了突触后接触面积，功能性AchR分子丢失，减少了神经肌肉传递安全性并导致冲动在运动终板的中断（table 1）。在此我们要综述一下肌无力危象的诊断和处理，危象是危及生命的医学急症，给急症科医生和神经科医生带来挑战的。Table 1 抗AchR抗体在MG中的疾病机制l 运动终板突触后结合处的补体结合与激活l 突触膜的破坏，变得简化，没有皱褶，接触面积减少l AChR分子在突触后膜的交联并导致胞吞作用和交联受体蛋白的降解，最终导致神经肌肉接头处受体减少l AChR功能阻滞并导致可用于神经肌肉接头释放乙酰胆碱结合的竞争性受体减少检索标准该文献是基于我们所读的标准医学教材和在PUBMED和MEDLINE上从1966至2007年间有关肌无力危象、重症肌无力和呼吸衰竭文章的检索。且只检索了用英语或英文翻译的文章。我们还检索了合适的参考书可以支持我们的探讨。文章是基于他们的相关系数和根源（originality）选出来的。肌无力分类神经肌肉接头传递的失败可以发生在各种原因，任何肌无力综合征（myasthenic syndrome）的定义性特点为无痛、随意肌疲劳（table 2）。先天性肌无力综合征代表了神经肌肉传递遗传缺陷所致的不同的一组疾病。先天性肌无力综合征不累及呼吸肌故不会在肌无力危象中出现。D-青霉胺诱导性MG是由类似于抗AchR抗体阳性MG的自身免疫机制所引起，但症状通常在停药后消失。急性导致严重肌肉无力和呼吸衰竭的神经肌肉接头的中毒性瘫痪可以由箭毒、蛇毒液、壁虱叮咬、波特淋菌中毒引起。针对突触前膜电压门控钙通道的受体导致Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）。少数LEMS病例合并自身免疫性MG。尽管一些LEMS病人会有短暂的或轻微的球部肌肉受累，但单单由LEMS引起的呼吸衰竭相当少见。Table 2 获得性肌无力综合征的分类自身免疫性的l 突触前：LEMSl 突触后：AChR-MG, MuSK-MGl 新生儿：AChR-MG母体抗体的被动转移l 药物诱导性：D-青霉胺中毒性的l 波特淋菌中毒l 神经麻痹性毒液蛰入（比如壁虱、蛇咬伤）l 有机磷和氨基甲酸盐中毒l 抗胆碱酯酶药物过量肌无力危象（myasthenic crisis）一词是指获得性自身免疫性重症肌无力病人呼吸出现无力。新生儿MG是由母亲抗体的被动传递引起，是自限性的。自身免疫性MG目前被分为两类。MG最常见的形式是与抗AchR抗体相关的，即AChR-MG，过去肌无力危象的概念主要是基于这一组。2000年以来，第二组MG病人因为有针对骨骼肌特异性酪氨酸激酶的特异抗体（MuSK）而被明确。MuSK抗体相关的MG（MuSK-MG）病人通常为年轻女性，有着明显的面部、球部和呼吸肌无力，舌肌萎缩，肢体无力相对轻。超过50%的抗AChR抗体阴性的病人会被分到MuSK-MG组。既没有抗AChR也没有抗MuSK抗体的病人（抗体阴性的MG），比如像眼肌型MG病人，有着和AChR-MG类似的表现。AChR-MG和MuSK-MG的HLA单倍型也是不同的，MuSK-MG的免疫病理机制可能是不依赖于胸腺，而胸腺在AChR-MG的疾病形成机制中发挥了重要作用。AChR-MG和MuSK-MG的比较详见table 3。只有极少数获得性MG病人既有抗AChR抗体又有抗MuSK抗体，有着共有的临床症状（shared clinical features）。不考虑他们的临床亚组，非AChR非MuSK抗体的出现，如抗titin和抗利阿诺定受体抗体(ryanodine receptor antibodies)在一些严重的疾病病人中有报道。Table 3 AChR-MG和MuSK-MG的比较临床特点AChR-MGMuSK-MG肌无力的模式肢体球部颈伸肌颈屈肌眼睑下垂和眼外肌无力常常显著球部肢体颈屈肌颈伸肌眼睑下垂和眼外肌无力常常轻微肌肉萎缩只在长期病程时近端肢体和眼肌的萎缩（肌无力性肌病）面肌和舌肌的早期萎缩胸腺病理65%的胸腺增生；15%胸腺瘤10%胸腺增生复发危象的风险低高根据定义，所有肌无力危象病人都存在因为肌肉无力所致的呼吸衰竭，并需要辅助通气。这些病例按照Osserman分类可以分为3、4类，按照美国重症肌无力协会所建议的疾病严重度分期为期。这些分类标准见table 4。MG病人术后脱管因为呼吸无力延迟超过24小时者也被认为存在危象。在免疫治疗时代到来前，肌无力危象明显的死亡率可达75%，近年来便捷迅速的呼吸支持和免疫治疗使死亡率减低到5%以下。Table 4 MG严重度的临床分级Ossermans 分类1. 局灶性，非进展性疾病（眼肌型肌无力）2. 渐渐起病的全身型疾病（涉及超过1组的横纹肌，骨骼肌和球肌）3. 急性爆发性全身型疾病，严重的球肌受累4. 晚期严重的疾病（通常症状在1或2级后加重2年或以上）5. 肌肉萎缩（不是费用性的），晚期全身型，局限在骨骼肌，通常与疾病病程和临床严重度相关（肌无力性肌病）美国重症肌无力协会分级眼肌型肌无力，也可有眼睑闭合无力非眼肌肌肉的轻度无力非眼肌肌肉的中度无力非眼肌肌肉的严重无力需要气管插管，有或无机械通气-级均可分为亚组a 明显的肢体和躯干肌无力b 明显的球肌无力眼肌无力的严重度不影响分期。机制肌无力危象是由呼吸肌、上呼吸道肌肉或两者均受累所引起。它通常由全身型MG控制不良，球部肌肉无力的治疗（激素和抗胆碱酯酶），伴随使用某些抗生素，肌松剂，苯二氮卓类，阻滞剂和碘放射增强剂，累及呼吸道的系统性感染，误吸和手术所促发。其他在难治性MG可以诱发危象的因素有情绪应激，热的环境，体温突然升高和甲亢，自身免疫性甲状腺疾病通常与MG相关。Table 5 可能会加重MG的常用药物抗生素氨基糖苷类amikacin, gentamicin, streptomycin,大环内酯类doxycycline,erythromycin,minocycline,oxytetracycline,tetracycline,azithromycin,telithromycin喹诺酮类ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin抗疟药chloroquine, hydroxychloroquine, quinine尿道杀菌剂nalidixic acid抗痫药苯妥英钠和卡马西平抗精神病药精神抑制药phenothiazines,sulpiride,atypicals like clozapine心血管药阻滞剂(all,including topical -blocker,e.g.timolol eye drops and combined and-blocks,e.g.labetolol)钙通道阻滞剂(verapamil, nifedipine)级抗心律失常药物(quinidine, procainamide)其他神经肌肉阻滞剂局麻药（利多卡因）肌松剂（长效的苯二氮卓类、巴氯芬）碘放射增强剂肉毒中毒肌无力危象在MG病人的一生中发病率在20-30%。通常发生在症状首发出现的年轻人和老年人病程的晚期（table 6）。全身型MG的白种人更可能比黑种人对治疗反应差。怀孕与大约1/3女性MG病人加重有关，怀孕期间发生的肌无力危象围产期死亡率很高。Table 6 成年早期与晚期起病的肌无力危象的人群统计学特点特点早期发病（50岁之前）晚期发病（50岁后）性别比例女：男=2：1女：男=1：1肌无力危象发生率15-20%高达50%肌无力从首发症状始平均持续时间8个月不清楚（可能长些）通常的诱因感染疾病控制差对治疗的反应通常迅速（4周75%恢复）相对慢（4周50%恢复）复发率低（10%）可能很高（高达33%）鉴别诊断基于神经肌肉无力的急性呼吸瘫痪是许多影响到运动神经元、周围神经、神经肌肉接头和肌肉疾病的表现（table 8）。呼吸麻痹是药物过量和毒液蛰入可以识别的表现，会使基于脑干或高颈髓病变的中枢神经系统疾病复杂难辨。眼肌无力（眼睑下垂、眼肌麻痹）在AChR-MG常见，病人会出现眼肌运动无力的各种组合形式，甚至是模拟核间性眼肌麻痹。MG通常是球麻痹表现(言语不清，吞咽困难，声音嘶哑)合并眼睑下垂和眼肌麻痹的最常见的原因。舌萎缩是MuSK-MG的常见特点，但同时出现舌萎缩和舌肌纤颤不提示肌无力危象而很可能是运动神经元病（进行性球麻痹），脊髓延髓肌肉萎缩症（Kennedys disease, Fazio-Londe 和 Brown-Vialetto syndromes），延髓空洞症，颅底病变的结果。球麻痹和呼吸肌无力也是格林-巴利综合征的一个特点，该病偶尔也与双侧眼睑下垂相关。尽管腱反射在发生格林-巴利综合征的早期可能是保留的，但正常腱反射和严重的肌无力和呼吸衰竭的并存很不常见。明显的自主神经症状，散大瞳孔对光反应差调节反射丧失，腱反射减弱提示肉毒中毒。脊髓灰质炎的瘫痪和白喉的瘫痪在西方世界很少见，或许也会出现球部肌肉无力和呼吸衰竭。面肌无力也是MG、格林-巴利综合征和急性多发性肌炎的常见特点。AChR-MG病人颈部屈伸均无力，偶尔会选择性影响伸肌（悬挂或低头征）。MuSK-MG和急性多发性肌炎病人颈屈肌明显无力。颈屈肌无力也是格林-巴利综合征的特点，通常与呼吸肌无力有关。颈前肌不成比例的无力是进行性肌营养不良（像1型肌强直性营养不良），运动神经元病，脊肌萎缩症和延髓空洞症的特点。MG和急性多发性肌炎病人肢体无力在近端肌肉更加明显，而格林-巴利综合征在近端、远端都很明显。肌肉和神经肌肉接头的疾病通常不会不成比例地累及上肢肌肉，呼吸肌无力并有上肢和肩部的瘫痪通常是前角细胞病变（运动神经元病、脊髓灰质炎）和周围神经病的典型表现。格林-巴利综合征和脊髓病变是呼吸肌无力合并腿无力的最可能的两种病因。成人起病的酸性麦芽糖酶缺陷会出现呼吸肌无力，这些病人还常常有小腿肌肉挛缩。明显的症状性自主神经紊乱的特点是典型的肉毒中毒表现，很少在GBS见到，极少在MG危象报道。在过去，诊断为MG并服用胆碱酯酶抑制剂为治疗主流的病人通常都进行胆碱能危象和肌无力危象的鉴别。肌无力病人胆碱能危象在当今治疗中不常见，这是因为许多有症状的全身型MG病人优先接受免疫治疗，抗胆碱酯酶被大大地限制在用于短期症状的控制。更常见的是胆碱能危象的呼吸麻痹病例与有机磷杀虫剂中毒有关。少数MG病人大剂量口服抗胆碱酯酶药，临床表现已足以与肌无力危象鉴别（包括眼睑下垂消失、小瞳孔、肌束震颤、唾液分泌过多、心动过缓、腹泻、大小便失禁）。在严重疾病病人神经肌肉无力比预期的更常见，据报道33-82%接受辅助通气超过4天的病人受到影响。膈肌无力常见，可能存在叠加的神经肌肉接头传递缺陷（严重疾病神经肌肉接头异常）。然而，病人的原发疾病，用药清单（使用神经肌肉阻滞剂，激素），没有眼的症状，检查显示的低反射和电生理的发现（肌病EMG和/或神经传导速度异常）能轻松地将严重疾病的肌肉神经病（critical illness myoneuropathy）和肌无力危象相鉴别。Table 7 呼吸肌和球部肌肉无力的神经病学原因肌肉疾病l 酸性麦芽糖酶缺陷l 横纹肌溶解症l 具有声带麻痹的远端型肌病（distal myopathy with vocal cord palsy）l 营养不良性肌肉疾病（杜氏，眼咽型肌营养不良和1型肌强直性肌营养不良）l 甲减性肌病l Hyphophosphaemic myopathyl 多发性肌炎神经肌肉接头疾病l AChR-MG MuSK-MGl LEMSl 中毒性肌无力综合征严重疾病的肌肉神经病（critical illness myoneuropathy）周围神经病l 急性间歇性血卟啉症l 白喉性多发神经病l 格林-巴利综合征l 血管性神经病（多发性单神经炎和臂丛神经病）运动神经病l 脊髓延髓肌肉萎缩症（Kennedys disease, Fazio-Londe 和 Brown-Vialetto syndromes）l 运动神经元病l 脊髓灰质炎l 脊肌萎缩症中枢神经系统疾病l 颈髓横断（外伤、受压、炎症）l 脑干损伤（血管性、炎症性、压迫性）l 头外伤l 嗜神经组织感染（狂犬病和破伤风）l 酒精、镇静药和兴奋药过量研究有经验的临床医生在神经系统检查和主要问诊后在床边就应能拟诊肌无力危象。Table 8 and 9周围神经电生理（重复神经刺激和单纤维EMG）是最好的确诊方法。腾喜龙在怀疑危象的病人不推荐使用，是因为它的假阳性率和阴性结果，并可使应用抗胆碱酯酶过量病人肌无力症状加重。而且，MuSK-MG病人在应用抗胆碱酯酶治疗后球部肌肉和呼吸无力症状恶化是知道的，并使临床诊断更复杂化。Table 8 肌无力危象的常见鉴别诊断临床评价肌无力危象胆碱能危象GBS多发性肌炎肉毒中毒MND脊髓疾病眼外肌麻痹瞳孔+a+正常有反应小但有反应正常但可能没反应正常有反应扩大对光迟钝正常有反应可能小但有反应眼睑下垂面肌无力+b+肢体肌无力肌束震颤+-+腱反射+-+ and/+ or 脚底反射屈屈屈/没有屈屈/没有伸伸感觉正常正常症状/体征正常症状正常感觉平面括约肌控制正常正常有时会消失正常消失正常消失自主神经症状+a 在Miller Fisher综合征见到b 只是如果与Horner征相关table 9 疑诊神经肌肉麻痹的评估基础水平血：l 3个C: cell count, culture, CRPl 尿素、肌酐和电解质Na, Kl CKl TSHl ALT, GGTl Calcium profileECG胸部X线特殊(对于个体病人合适的)l 血清抗体（AChR, MuSK, 电压门控钙通道）l 毒物筛查（怀疑中毒或过量时）l 代谢筛查（血卟啉症）l 神经生理（EMG，眼轮匝肌单纤维肌电图，神经传导速度和肢体和面肌的重复运动神经刺激）l 腰穿脑脊液分析（GBS，脊髓灰质炎）l 肌肉活检（多发性肌炎，酸性麦芽糖酶缺陷）l MRI（脊髓、脑）l 基因变异分析（肌营养不良和脊肌萎缩）Table 10 肌无力危象处理的原则常规性l 呼吸辅助和通气l 停用抗胆碱酯酶药和任何有诱发加重的药物（如抗生素、阻滞剂）l 心电监护l 明确和治疗感染l 预防深静脉血栓形成l 开始特异性治疗（见下）特异治疗l 血浆置换（每次去除1-1.5倍的血浆容积*5次）l 或IVIg0.4mg/kg/day*5天；和l 大剂量皮质激素（强的松1mg/kg/day）处理肌无力危象的处理在AChR-MG，MuSK-MG，血清阴性病人是相同的。迅速识别将要发生的呼吸麻痹是成功处理肌无力危象的关键。AChR-MG呼吸肌无力的发生通常是遵循这样一个模式，首先是肋间肌和附属呼吸肌，然后是膈肌。MuSK-MG球部肌肉无力总是发生在呼吸衰竭之前。呼吸肌无力可能会由激素治疗促发。球部肌无力症状的出现和高龄是MG病人激素诱导性病情恶化相关的危险因素。肌无力危象最重要的治疗挑战是呼吸衰竭。病人在得到临床诊断后必须给予选择性的通气而不是等待血气分析显示已低氧血症。仔细的观察和床边的计算（脉率、血压、肺活量、最高流速测定）比反复的血气监测更重要。20/30/40规则（肺活量20ml/kg，吸入最高压力30 cm H2O，呼出最高压力40cm H2O）用来指导何时必须进行气管插管临床很有用。其他预测将要发生通气不足和进行必要的呼吸道保护的临床规则有因为颈肌无力不能抬头和矛盾呼吸。胸腹部的矛盾呼吸是指呼吸时胸廓与腹部出现相反运动，该表现是呼吸肌疲劳的可靠临床征象，也是给予人工通气的适应症。另外,重症哮喘也可出现矛盾呼吸.COPD患者运动时可以诱发胸腹矛盾呼吸，胸腹矛盾呼吸的程度与基础通气功能损害明显相关。吸入30氧气可以改善和延缓运动时诱发的胸腹矛盾呼吸运动，提高吸气肌的1工作效率，进而有利于提高COPD患者的运动能力。在神经肌肉麻痹的其他情况下，有经验的临床医生应该预测在肌无力危象时辅助呼吸的需要而不是处理紧急插管（当存在疑问时即进行紧急插管）。非侵入性通气（NIV）作为肌无力危象病人替代气管插管和机械通气的办法使用，但在急性神经肌肉麻痹非侵入性通气的经验还相对有限。然而，NIV有潜在的降低延长气管插管和气管切开术的发生率。有关肌无力危象的随机对照治疗试验较少，基于临床证据的效果比较显示血浆交换和人静脉用免疫球蛋白是相当的，这其中只有一项是前瞻性研究。然而，对血浆交换的反应可能更有预测性，故我们认为血浆交换在肌无力危象时比静脉用免疫球蛋白可能更有效。在一项多中心54次肌无力危象事件的回顾性研究中，血浆交换在2周时对通气状况和1个月时的功能结果有更优越的结果。IVIg的推荐性治疗剂量是2g/kg，但临床随机双盲试验没有发现2g/kg的剂量在MG恶化的病人中比1g/kg有明显的优越性。严重MG病人血浆交换的每日和隔日使用随机对照试验在结果方面也没有显示每日1次对隔日1次的优越性。一系列血浆去除法中MuSK-MG的MuSK抗体清除与AChR-MG的经验相当。IgA缺乏的MG病人不能接受IVIg，血浆去除法也不推荐在有心衰、败血症、低血压、怀孕病人使用，在儿童病人也认为是不合适的办法。血浆去除法只被限制在有资格的大型教学医院使用，特别是在非工作时间的不便，IVIg的广泛应用和给药方便使它成为肌无力危象一线治疗的自然选择。持续抗胆碱酯酶药物使用作为治疗肌无力危象的方法仍有争议，特别是因为它心脏并发症的风险（心律失常，心肌梗死）。过度抗胆碱所致的冠脉痉挛是MG病人心肌梗死的医源性因素。除了心脏并发症的风险，大剂量抗胆碱酯酶剂促使过多唾液和胃液分泌，这又增加了吸入性肺炎的风险。免疫吸附被用来成功治疗术后肌无力危象的病人1例，但该方法的经验有限。我们通常遵循并在我们的病人肌无力危象治疗获得成功的草案在table 10列出。开始甲强龙静脉冲击较常规强的松治疗没有明显的优越性。强的松可以胃管给药，1mg/kg剂量，在从危象康复后仍需继续口服数月直到其他免疫抑制剂或激素替代性药物（硫唑嘌呤或环胞霉素）起效。接受肌无力危象治疗的死亡原因通常是心脏（心律失常）或感染（败血症）。胸腺和肌无力危象大约65%的年轻AChR-MG病人，这部分人大多是女性，有胸腺肥大，大约15%的病人可能会有胸腺瘤。胸腺切除总是推荐给胸腺瘤病人。在没有胸腺瘤的AChR-MG和全身型成年病人可选择症状出现的最初2年内行胸腺切除术。胸腺切除通常在血浆去除法使症状稳定后进行，血浆去除法被认为可以改善MG病人胸腺手术后的结果。我们的经验，胸腺切除是MG可以提供完全缓解现实希望的唯一方法（完全缓解的定义为无需医疗或仅需小剂量的单种药物）。经胸和广泛经颈胸腺切除术的5年结果看起来是相当的。术前有肌无力危象史和球部症状出现是胸腺手术后肌无力危象相关的预测因子。一项研究显示大剂量溴吡斯的明每天超过270mg和体重指数超过25.6预示胸腔镜胸腺切除术后不好的结果。在我们的工作中，我们看到年轻的AChR-MG（60岁）有胸腺增生的病人胸腺切除术后有好的获益。在非胸腺瘤MG病人胸腺切除的作用正在一项随机对照临床试验中被评价。有些证据显示非胸腺切除病人可能会有更高的肌无力危象风险。而且，非胸腺切除病人的病情更重，需要更长时间的通气支持和住院治疗。对于MuSK-MG病人，胸腺切除的作用不太清楚，因为胸腺被认为不是疾病病理机制的主要因素。一些非胸腺瘤，全身型AChR-MG病例胸腺切除对于疾病的缓解没有预计的效果或许反映了术后免疫抑制治疗不足或残余胸腺组织的出现，但没有系统性的研究来评价这个问题。因为真正的血清阴性重症肌无力病人被认为像血清阳性病人有同样的疾病，故胸腺切除的适应症类似于AChR-MG（年轻病人，全身型和胸腺肥大）。危象后的后续工作肌无力危象的自发复发的风险在早期发病的MG低，1/3的晚发严重病人会经历复发性危象。（table 6）据估计在肌无力危象拔管失败率在27%左右，失败的风险在老年人，有肺炎或肺不张病人，需要延长ICU照顾的病人高。我们进行了强制性拔管病人在转入普通病房前密切观察72小时，观察的时间对于不稳定的病人可能会更长。除非禁忌，所有病人均给予低分子肝素治疗来预防深静脉血栓形成和肺栓塞。尽管皮质激素从来没有在任何双盲、安慰剂对照临床试验中被评价，收集到的经验是强的松对于症状的缓解高度有效。在从肌无力危象恢复时已经接受大剂量激素治疗的病人需要继续治疗数周（通常18-24周）。我们在激素给予同时给予二膦酸酯进行骨骼保护，对抗激素所致的骨质疏松。病人准备出院时我们通常介绍硫唑嘌呤。接近出院时介绍硫唑嘌呤的原因主要是保证为了稳定MG症状而建立合适的激素剂量。硫唑嘌呤出现治疗效果通常延迟到6个月，这时激素可以减量至隔日一次的维持量。我们的经验是继续口服强的松1mg/kg在开始以每周5mg减量前持续开始的