重症肌无力课件

重症肌无力MyastheniaGravis 重症肌无力是一种神经肌肉传递障碍的获得性自身免疫性疾病 临床特征为部分或全身骨骼肌易于疲劳 通常在活动后加重 休息后减轻 Patrick和Lindstrom用电鳗的Ach受体蛋白反复地免疫兔子引起了肌肉无力 与MG相似 其基本缺陷突触后膜上Ach受体数量显著减少 正常情况下 Ach与Ach受体结合产生波幅足够大的局部终板电位 从而引发肌肉的动作电位 触发肌纤维的收缩 80 90 血清中测得AChR抗体 血浆交换可改善 MG患者血清输入小鼠可产生MG母亲AChR经胎盘传给胎儿合并胸腺肿大或胸腺瘤合并其他自身免疫病 在重症肌无力的神经肌肉接头处 由于受体数量显著减少和抗Ach抗体的竞争活性 产生的终板电位的波幅不足以使有些纤维产生动作电位 在许多终板处传递被阻滞导致整个肌肉收缩减弱 实验证明MG的发病机理可能为体内产生的AchR Ab 在补体参与下与AchR发生应答 足够的循环抗体能使80 的肌肉AchR达到饱和 经由补体介导的细胞膜溶解作用使AchR大量破坏 导致突触后膜传递障碍产生肌无力 病因及发病机制 病因 AchR抗体是神经递质门控的离子通道蛋白 由五个同源性亚单位围绕一个中央离子通道构成 病因及发病机制 发病机制体液免疫 AChR Ab80 SPMG血清阳性重症肌无力 SPMG 20 SNMG 40 70 的SNMG患者血清中可检测到抗酪氨酸激酶受体抗体部分MG患者体内存在抗突触前膜受体抗体 PsmR Ab 病因及发病机制 发病机制细胞免疫 CD 4T细胞的活化及调控调节性T细胞细胞因子趋化因子遗传因素合并其他自身免疫性疾病 病因及发病机制 因此单有胸腺AchR亚单位表达并不足以致敏胸腺内T细胞 只有当病毒感染等一些感染因素刺激T细胞时 才有可能刺激胸腺局部 上调胸腺AchR亚单位表达 致使胸腺内T细胞变成对AchR抗原决定基特异的T细胞 从而诱发MG 乙酰胆碱的代谢 胆碱 乙酰辅酶A 胆碱乙酰化酶 ATP 结合型乙酰胆碱 胆碱酯酶 神经冲动 胆碱 乙酸 乙酰胆碱的合成与储存在运动神经末梢内进行 当兴奋传导到运动神经末梢时 乙酰胆碱的释放 乙酰胆碱受体的量和敏感性 神经冲动 N轴突囊泡内Ca2 通道开放 Ca2 进入 轴突囊泡内Ach量子释放 2 Ach通过突触间隙 Ach与突触后膜AchR结合 3 Na K 通道开放 5 突触后膜去极化 肌肉动作电位 肌肉收缩 1 肉毒 高镁血症 2 氨基甙类抗菌素Eaton lanpersyndrome Ach重新合成 3 剑毒 MG chE Ach水解 4 chE缺乏综合征 有机磷中毒 5 离子通道失弛缓综合征 肌肉舒张 病理淋巴溢电镜下可见突触后膜皱摺减少 突触后膜平坦 突触间隙加 免疫电镜突触后膜IgG C3 AChR免疫复合物沉积 突触后膜崩解 临床表现发病率 0 5 5 10万 患病率 10 10万女 男 3 2诱因 感染 精神创伤 过度疲劳 分娩特征 晨轻幕重眼外肌 最常见延髓肌 饮水呛咳 语音低沉 鼻音 悬颌征全身肌 一般上肢早于下肢 近端重于远端 剃须 梳头困难 成年肌无力 Osserman分型 型 单纯眼肌型 型 轻度全身型 a型不伴有延髓肌麻痹 b型伴有延髓肌麻痹 型 急性进展型 首发症状出现后数月内发展到所有骨骼肌 型 晚发型 首发症状出现后相隔数年或数十年才出现全身肌无力 型 肌无力伴肌萎缩 重症肌无力的分型 重症肌无力的分型 儿童型肌无力 以单纯眼外肌麻痹为主 少年型肌无力 14 18岁之间发病 以睑下垂 斜 复视为多见 吞咽困难 全身肌无力较儿童型多见 重症肌无力的分型 4 新生儿MG 吸奶困难 哭声微弱 肢体无力 48小时出现症状 逐步改善 5 先天性MG 症状严重 婴儿期出现由于Ach基因突变导致离子通道病 重症肌无力是最常见的一种神经肌肉接头的免疫性疾病 重症肌无力危象是指重症肌无力病人由于各种原因而累及呼吸肌 发生的呼吸衰竭 它是重症肌无力最常见的也是最能威胁生命的并发症 在重症肌无力病人中的发生率约为15 20 常常有一定的诱因 最常见的是感染 其它还有疲劳 分娩 手术等等 三种MG危象的鉴别 肌无力危象胆碱能危象反拗性危象 瞳孔大小大小正常 偏大出汗少多不定流延无多少腹痛腹泻无明显无肉跳无常见无抗胆碱能药反应良好加重不定 临床上有人还按患者病情的轻重程度及自主呼吸恢复正常时间的长短 并发症的有无 给予临床分型 轻型 病情较轻 自主呼吸恢复正常时间 48h 口腔分泌物较少 无其他并发症 全身肌无力在48h内恢复 中型 病情较重 自主呼吸完全恢复时间48h 7天 口腔分泌物多 伴有1种并发症 如肺部感染等 全身肌无力48h 7天恢复 重型 病情反复 自主呼吸恢复正常时间7天 1月 口腔分泌物多 并发症1种以上 肌无力恢复慢 极重型 病情迁延不愈 自主呼吸恢复正常时间 1月 口腔分泌物较多 并发症严重如肺不张 胸腺肿瘤等 辅助检查 疲劳试验新斯的明试验EMG低频 2Hz 3Hz和5Hz 刺激尺神经 腋神经或面神经 如出现动作电位波幅递减10 以上为阳性 阳性率约80 高频 10Hz以上 刺激有助于发现突触前膜病变 单纤性肌电图对MG敏感性高 但特异性差 AchR抗体滴度测定具特征性意义 80 以上升高 眼肌型70 胸片 胸部CT及MRI有无胸腺肿瘤和肥大 T3 T4 TSH测定 疲劳试验测试 持续用力睁眼 测量最大眼裂及上睑开始下垂的时间和程度 上下左右注视 观察有无复视及眼球运动受限 露白 持续用力闭目 观察埋睫征有无不全 消失或闭目不全 仰卧屈颈抬头 测定维持45度的时间 双上肢平举 测定平举的时间 仰卧直腿上抬 测定维持45度的时间 连续蹲下站起 不用手扶膝 的最多次数 用握力计测量最大握力 采取 眼裂 10ram 持续睁眼时间60秒无眼睑下垂 无复视 埋睫征存在 抬头 上肢平举和抬腿各 120秒 蹲下站起 10次 握力 20kg 女 或 30kg 男 为正常 辅助检查 MG除自身免疫因素外 Ach活性改变也是一个重要因素 血浆 AchE和红细胞 AchE可作为MG辅检 也可以作为抗胆碱药物疗效观察指标 重症肌无力性斜视治疗前后 诊断 根据病变主要侵犯骨胳肌及一天内症状的波动性 晨轻幕重的特点 及疲劳试验 新斯的明试验阳性 诊断标准1病态肌疲劳2疲劳试验阳性连续用力眨眼 咀嚼 高举作蹲起动等动作 3新斯的明试验阳性4肌电图呈衰减型异常5血清乙酰胆碱受体抗体 AchRAb 滴度增高6胸腺CT可见胸腺病变 如胸腺增生或胸腺肿瘤7可伴有甲状腺功能异常8排除相关疾病多发性肌炎 格林巴利综合症 周期性麻痹 脊髓病 甲亢性肌病 癌性神经疾病 诊断和鉴别诊断 确定是否重症肌无力 有无重症肌无力的合并症 与其他肌无力现象鉴别 确定是否重症肌无力 1 病史 隐袭性起病 有晨轻暮重的特点2 疲劳试验 Jolly s试验 3 胆碱酯酶抑制剂 ChEI 药物试验4 AchR抗体浓度测定 诊断 71 的SNMG患者中存在肌肉特异性酪氨酸激酶抗体 MuSKAb 女性较多 常急性或亚急性起病 均有构音障碍 常有肌无力危象 对胆碱酯酶抑制剂的反应存在差异 对血浆置换效果明显 鉴别诊断Lamber Eaton综合征为一组自身免疫病 自身抗体的靶器官为突触前膜的钙离子通道和Ach囊泡释放区 50岁以上发病 伴发癌肿 下肢重于上肢 重复电刺激反可使动作电位升高 其他 与GBS MND 多发性肌炎 多组颅神经麻痹 进行性肌营养不良等相鉴别 药物治疗 大剂量糖皮质激素抗胆碱酯酶药物大剂量免疫球蛋白免疫抑制剂血浆置换 治疗抗胆硷酯酶药 对症治疗 抑制胆硷酯酶的活性 阻止Ach水解 延长其作用时间 肾上腺皮质激素 抑制AchR抗体合成 最重要最危险的是早期一过性加重的肌无力 严重者发生呼吸肌麻痹 多于1 17天 1 9天 开始 持续1 20天 4 2 天 免疫抑制剂 血浆置换法 可降低AchR抗体而达到治疗作用 起效迅速但维持时间短 6 10天复发 易继发感染 低血压 低蛋白血症及因抗体排空反馈致抗体合成过度而使病情加重 抗胆碱酯酶药物 目前对抗胆碱酯酶药物在危象时的应用意见不一 应用抗胆碱酯酶药物的确可以改善一定的肌无力症状 但有人认为 用上人工呼吸机建立了机械通气之后应停用抗胆碱酯酶药物24小时 72小时 因可明显减少唾液和气管分泌物 对各种危象均有益 大剂量糖皮质激素 大多主张用减量法 即一开始即用较大剂量 一般可用强的松60mg 80mg 日 清晨顿服 或地塞米松10mg 20mg 日 静滴 待呼吸困难恢复后再逐渐减量 还有人主张用甲基强的松龙冲击疗法 每次1000mg 静滴 每隔5天一次 可用2次一3次 治疗重症肌无力危象 均获迅速改善 在重症肌无力危象的综合抢救中 应用大剂量类固醇激素早期会发生一过性肌无力加重 使危象持续时间延长 并发症增多而影响预后 大剂量免疫球蛋白 丙种球蛋白可在AchR的位点上与自身抗体竞争取代AchR抗体 保护AchR免遭AchR抗体的损害 还可通过阻止受体阳性的炎症细胞附着在已与运动终板相结合的AchR抗体上 减少AchR抗体的形成 使症状迅速改善 缩短重症肌无力危象持续时间 常用剂量为0 2 0 4 kg d 每天1次 5天为1疗程 大剂量免疫球蛋白 静脉注射IgG疗效有时稍逊于血浆置换 但它对设备及病人条件的要求较低 便于操作 而且静脉注射IgG不需置入中央静脉导管 没有体内蛋白及药物清除 没有血容量的下降 所以静脉注射IgG较血浆置换更安全 尤其对于血压过低 不稳的病人 儿童及老年 65岁 病人以及合并脓毒症MG病人 因此 对血浆置换禁忌证病人或无条件实行血浆置换时 可选用静脉注射IgG 当其他的免疫抑制治疗无效或不能耐受时 也可用静脉注射IgG进行维持治疗 大剂量免疫球蛋白 静脉注射IgG治疗MG病人之前 较重要的一点就是监测病人是否有IgA缺陷 以确保安全 IgA缺陷很常见 尤其具有自身免疫疾病的病人 如果接触到IgA 会产生抗IgA抗体 再次接触会发生严重的过敏反应 为防止过敏反应 可在输入IgG前30min静脉应用1 2mg kg的氢化可的松 大剂量免疫球蛋白 IgG制剂对自身血黏度较高的病人会增加血栓形成的危险 如冷球蛋白血症 血胆固醇增高症 丙种球蛋白增高症 卒中及肺栓塞皆有报道 IgG制剂其他较常见的副作用包括头痛 卡他样综合征 发热 恶心 呕吐 脸红 这些副作用在输入的12 24h内出现 都比较轻微约几个小时 血糖升高 免疫抑制剂 临床上有时可以用环磷酰胺及硫唑嘌呤等免疫抑制剂来用于重症肌无力及其危象的治疗 国内还有人将环磷酰胺用于胸腺切除术前用药 结果明显降低了术后危象的发生率 用1000mg稀释于生理盐水500ml中静滴 每5 7天1次 也可每天用100 150mg长时间服用 副作用较多 常见的有恶心 呕吐 厌食 脱发 骨痛 出血性膀胱炎 骨髓抑制和肝损害等 故应用时应注意监测血常规 若白细胞 4 109 L或血小板 60 109 L时应停止使用 血浆置换疗法 血浆置换是现在国内外临床上抢救重症肌无力危象效果最好的治疗方法之一 血浆置换可以清除血浆抗AchR抗体 补体及免疫复合物等 由于其简单可行 可快速 大量排出抗体 在临床上的应用越来越广泛 但是由于其价格昂贵 而且副作用较多 故一般只用于危象的抢救 不太主张常规应用治疗重症肌无力 胸腺治疗避免各种不利因素不能过度劳累 情绪激动慎用或禁用下列药物麻醉止痛药 肌松药 奎尼丁 利多卡因 氨基甙类 多粘菌素类 利尿剂 大仑丁 D 青霉胺 灌肠可致MG病人猝死 中药 补中益气加减理想的治疗 破坏AchR抗体 用AchR抗体的抗体 危象的治疗详细询问病史新斯的明试验保持呼吸道通畅停用一切药物 72小时后开始小剂量用CHE1应用抗生素 防止并发感染在辅助呼吸的前提下用激素加强护理血浆置换疗法 重症肌无力危象的治疗 对于重症肌无力危象病人 首先应该根据所判断的危象类型 给予相应药物 肌无力危象立即给予新斯的明1 0 1 5mg肌注 胆碱能危象时停用抗胆碱酯酶药物 并给予阿托品1mg 2mg肌注 如果呼吸困难较重 就应立即进行抢救呼吸的相应措施 维持呼吸功能 保持呼吸道的通畅是急救处理的关键 应及时吸净呼吸道分泌物 持续吸氧 尽早行气管插管或气管切开 接呼吸机辅助呼吸 以保证足够的通气量 安置心电监护 严密监测呼吸 血压 脉搏 血氧饱和度 同时密切观察病人的意识 体温等 立即建立有效的静脉通道 以利抢救药物的输入 维持机体水 电解质 酸碱的平衡 不管何种危象 都应早期行气管插管或者气管切开 并应用机械通气 这是重症肌无力处理最重要的一步 插管的标准病人感觉极度呼吸困难 口唇及指甲有紫绀 呼吸三凹征动脉血氧分压60mmHg 病人不是在低氧环境 无肺炎 无严重的阻塞性心力衰竭 无成人呼吸道窘迫综合征 重症肌无力危象的预防 积极预防和尽早治疗上呼吸道感染 因感染是肌无力危象的常见诱因 尽量不用或少用禁忌药物预防术后危象的发生 广泛应用糖皮质激素疗法 治疗 及时插管至气管切开 应用呼吸机 预防感染 激素冲击 大剂量免疫球蛋白 可明显缩短病程 外科治疗 约10 重症肌无力病人同时伴有胸腺瘤 其中一部分进行了胸腺 胸腺瘤切除术 虽然手术是重症肌无力的一个诱发因素 但是有报道说一部分重症肌无力危象病人在急症行胸腺 瘤 切除术后可以明显改善呼吸困难等症状 同时他们也指出一些病人在手术后未能改善重症肌无力症状 胸腺切除后临