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第十一章 抗肿瘤药抗肿瘤药物又称抗癌药。按其作用原理和来源分为烷化剂、抗代谢抗肿瘤药、抗肿瘤金属铂配合物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药有效成分。一、烷化剂（Alkylating agents）烷化剂属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂（Bioalkylating Agengts）,在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。但是这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞等也同样产生抑制，有较严重的毒副作用，例如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，临床上多采用合并用药。 烷化剂按化学结构可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。（一） 氮芥类 氮芥类是-氯乙胺类化合物。具有以下通式：R=脂烃基，称为脂肪氮芥；R=芳烃基，称为芳香氮芥。1氮芥类药物作用机制 脂肪氮芥碱性较强，在生理pH时，先生成亲电性的高活性乙撑亚铵正离子，极易与细胞中的亲核中心起烷基化反应，氮芥类主要通过在DNA上鸟嘌呤结构中7位发生烷剂化，与DNA交联，使DNA失活。 芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。2盐酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride） 化学名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 盐酸氮芥是第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。 为了提高氮芥类药物的选择性，降低毒副作用，试验并研究了多种方法。制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。 例如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)用于慢性淋巴细胞白血病。应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。例如美法仑(Melphalan)是用苯丙氨酸为载体设计的，主要用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。将美法仑结构中苯丙氨酸部分的氨基甲酰化，称为氮甲(Formylmerphan),毒性低于美法仑，可以口服给药。 将氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的前药。从中筛 选出环磷酰胺(Cyclophosphamide)是目前广泛应用的氮芥类药物。异环磷酰胺(Ifosfamide)是环磷酰胺的类似物，两者作用机制相似，抗瘤谱不完全相同。 3环磷酰胺（Cyclophosphamide）化学名：P-N,N-双-(2-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。性质： 1环磷酰胺含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。 2环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定，遇热更易被水解。注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用。 3环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后在肝中被细胞色素P450氧化酶氧化生成4-羟基环磷酰胺，通过互变异构与醛型平衡存在，在正常组织中氧化为无毒代谢物，对正常组织无影响。而肿瘤细胞中缺乏正常组织所具有的酶，不能进行上述转化，代谢物经 消除产生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解产物氮芥。三者都是较强的烷化剂。 用途：环磷酰胺抗瘤谱较广，毒性较其他氮芥类药物小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等均有效。4 异环磷酰胺(Ifosfamide)异环磷酰胺也是前药，体外无活性，需在体内经代谢活化后发挥药效。体内代谢途径与环磷酰胺相似。抗瘤谱与环磷酰胺不完全相同，临床与尿路保护剂美司纳(Mesna)配合使用，以减小对尿道刺激引起的毒性。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等。（二） 乙撑亚胺类氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用，乙撑亚胺的磷酰胺衍生物，可提高抗肿瘤作用及减小毒性，用于临床的例如替哌(Tepa)用于治疗白血病。塞替派（Thiotepa）在体内代谢成替哌而发挥作用，临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。 （三） 甲磺酸酯类及多元醇类 甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一类非氮芥类的烷化剂。甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，例如白消安（Busulfan,又称马利兰Myleran）化学名为1,4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如二溴甘露醇(Dibromomannitol)、二溴卫矛醇(Dibromodulcilol)等。 （四） 亚硝基脲类 亚硝基脲类具有 -氯乙基亚硝基脲结构 N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，破坏DNA的结构。此类药物有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。用于临床的例如卡莫司汀（Carmustine,BCNU），洛莫司汀(Lomostine，CCNU, 环己亚硝脲)，司莫司汀(Semustine，me-CCNU,甲环亚硝脲)，尼莫司汀(Nimustine)等。卡莫司汀（Carmustine, BCNU）化学名：1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，又称卡氮芥， 卡莫司汀在酸性条件下较稳定；在碱性条件下不稳定，易被分解。卡莫司汀有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。 （五） 三氮烯咪唑类 三氮烯咪唑类也属烷化剂，例如达卡巴嗪（Dacarbazine）化学名为5-（3，3-二甲基-1-三氮烯基）-咪唑-4-甲酰胺，为红棕色粉末。遇热、光和酸均不稳定。在体内代谢产生甲基叠氮离子使DNA甲基化。主要用于黑色素病和何杰金氏病的治疗。 （六） 肼类 肼类也属烷化剂，例如盐酸丙卡巴肼(Procarbazine Hydrochloride)化学名为N-异丙基- -（2-甲基肼基）-对甲苯甲酰胺盐酸盐。经体内代谢生成具有烷化作用的叠氮化合物，对DNA进行烷基化从而抑制癌细胞的生长。二、 抗代谢抗肿瘤药 干扰正常代谢反应进行的物质称为抗代谢物。临床应用的抗代谢抗肿瘤药是叶酸拮抗物、嘌呤拮抗物和嘧啶拮抗物，在体内通过抑制生物合成酶；或掺入生物大分子合成，形成伪大分子，干扰核酸的生物合成，使肿瘤细胞丧失功能而死亡。 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构生物作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F 或-CH3 ；将-OH 换为-SH 或-NH2 。这种改变应用了电子等排原理。 抗代谢抗肿瘤药按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。 （一）嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，用于临床的药物例如氟尿嘧啶(Fluorouracil)、替加氟(Tegafur)是尿嘧啶衍生物。盐酸阿糖胞苷(Cytarabine Hydrochloride)是胞嘧啶衍生物。 1氟尿嘧啶(Fluorouracil) 化学名：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 用氟原子取代代谢物尿嘧啶结构中5位的氢原子，得到抗代谢物氟尿嘧啶。-H 与-F为非经典的电子等排体，氟的原子半径与氢的相近，抗代谢物氟尿嘧啶分子的体积与代谢物尿嘧啶分子的体积几乎相等，而且碳氟键很稳定，在代谢过程中不易分解，因此抗代谢物能在分子水平代替正常代谢物。氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶合成酶，使酶失活，抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。 氟尿嘧啶抗瘤谱比较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大。 对氟尿嘧啶进行结构改造，发展了一些氟尿嘧啶衍生物用于临床，例如替加氟(Tegafur，呋氟尿嘧啶)、卡莫氟(Carmofur)等，二者均为氟尿嘧啶的前体药物，在体内转变为氟尿嘧啶发挥抗癌作用，不良反应较轻。 2盐酸阿糖胞苷(Cytarabine Hydrochloride)化学名：1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐 阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量渗入DNA中，阻止DNA的合成，发挥抗肿瘤作用。阿糖胞苷口服吸收较差，需注射给药。由于该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷，因此需要静脉连续滴注给药，才能得到较好效果。 盐酸阿糖胞苷临床用于急性粒细胞白血病。 为了延长的作用时间，将阿糖胞苷氨基酰化例如依诺他滨（Enocitabine）,或环化形成环胞苷（Cyclocytidine），他们在体内代谢转变为阿糖胞苷而起作用，作用时间长，副作用较轻。 （二）嘌呤拮抗物巯嘌呤（6-Mercaptopurine） 化学名：6-嘌呤巯醇一水合物 巯嘌呤为黄色结晶性粉末。化学结构为嘌呤环（芳香环）的6位有巯基取代，性质不稳定，遇光易变色。化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成，可用于各种急性白血病的治疗。 （三） 叶酸拮抗物 叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。用于临床的例如甲氨喋呤(Methotrexate, MTX)。 甲氨喋呤(Methotrexate, MTX)化学名：L-(+)-N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲胺基苯甲酰基谷氨酸 性质： 1甲氨喋呤为橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。具酸、碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱液。 2在强酸性溶液中不稳定，酰胺键易被水解，失去活性。 用途：甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂，对酶的抑制几乎是不可逆的，通过抑制二氢叶酸还原酶，抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。临床用于急性白血病和绒毛膜上皮癌。临床上常与亚叶酸钙合用降低毒性。 三、 抗肿瘤金属铂配合物顺铂(Cisplatin)是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药，不良反应主要为消化道反应，肾脏毒性、骨髓抑制、听神经毒性。为减小毒副反应，发展了第二代铂配合物抗肿瘤药，例如 卡铂(Carboplatin) 肾脏毒性、神经毒性较顺铂低，骨髓抑制相等或略高。顺铂(Cisplatin) 化学名：Z-二氨二氯铂 性质： 1 顺铂为亮黄色或橙黄色结晶性粉末，对光及空气不敏感，室温下稳定。 2 顺式( Z )异构体有效，反式异构体无效。 3顺铂微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化钠液中，低聚物可迅速转化为顺铂，因此不会导致中毒。 用途：对多种实体肿瘤均有效，常用于睾丸肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌等。四、 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤抗生素（Anticancer Antibiotics）是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。主要有多肽类和蒽醌类。 （一）多肽类博莱霉素(Bleomycin)属于多肽类抗肿瘤抗生素，直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂最终导致肿瘤细胞死亡。同类药物还有放线菌素(Actinomycin D)，又称更生霉素，分子中有吩噁嗪结构和两个多肽链。（二）蒽醌类阿霉素（Adriamycin，多柔比星）与柔红霉素（Daunorubicin）是蒽醌类抗生素，结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水。是酸碱两性化合物。阿霉素的抗瘤谱广，对急性白血病，淋巴瘤、乳腺瘤、甲状腺癌、肺癌、等实体瘤有效，但对心脏毒性大；柔红霉素用于白血病治疗。也有心脏毒性。其衍生物表阿霉素（表柔比星）的心脏毒性低于阿霉素。 为减小阿霉素等的心脏毒性，设计了以蒽醌为母核的合成药物米托蒽醌(Mitoxantrone) 米托蒽醌(Mitoxantrone)化学名为1,4-二羟基-5,8-双2-（2-羟乙基）氨基乙基氨基-9,10-蒽二酮，抗瘤谱广，对晚期乳腺癌、白血病有较好疗效，心脏毒性较阿霉素小。丝裂霉素C(Mitomycin C)是放线菌培养液中分离出的一种抗生素，本品的水溶液不稳定，酸、碱或高温都能加速其分解。 结构中含醌、氨基甲酸酯与乙撑亚胺基团，在进入体内后经酶作用生成双功能的烷化剂，导致DNA交连。用于消化道癌的治疗。 五、抗肿瘤植物药有效成分（一）喜树碱（Camptothecin）和羟基喜树碱(Hydroxy Camptothecin) 是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱，近年来发现作用于DNA拓扑异构酶I，对肝癌、大肠癌、白血病等有效，但副作用较大。 （二）长春碱(Vinblastine,VLB) 和长春新碱(Vincristine,VCR) 长春碱(Vinblastine,VLB)用于治疗各种实体瘤；长春新碱(Vincristine,VCR)用于急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，合成了长春地辛(Vindesine,VDS)和长春瑞滨(Vinorelbine,