治疗退行性病变药课件

第三部分 治疗中枢神经系统退行性疾病药 药理学教研室曹弟勇 中枢神经系统退行性疾病 中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称 病理上可见脑和 或 脊髓发生神经元退行变性 丢失 中枢退行性疾病包括 Parkinson sdisease PD帕金森病Alzheimer sdisease AD阿尔次海默病Huntingtondisease HD亨廷顿病Amy otrophiclateralsclerosis ALS肌萎缩侧索硬化症 病因和发病机制 本组疾病的病因和发病机制尚不清楚 在众多有关假说中 兴奋毒性 excitotoxicity 细胞凋亡 apoptosis 和氧化应激 oxidativestress 等假说受到广泛重视 治疗帕金森病和阿尔兹海默病的药物 随着社会发展和人口老龄化的出现 本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后 严重影响人类健康的第三位因素 但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外 其他疾病的治疗效果均不理想 本章重点介绍治疗帕金森病和阿尔兹海默病的药物 抗帕金森病药 PD在欧美国家发病率高达50人 1万人 在我国患病率近年呈逐年增加趋势 到目前为止 人们对PD的病因仍缺乏深入的了解 因而限制了人们去探索有效的治疗手段或研制理想的治疗药物 又称震颤麻痹 是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病 由英国人JamesParkinson首次描述 特点 进行性 是一种慢性锥体外系疾患 退行性 以运动障碍为主 伴有记忆障碍 智力减退等症状 高龄性 发病年龄多在50岁以上 帕金森病 Parkinson sdisease PD 症状 1 静止性震颤2 肌僵直 面具脸 关节僵硬 3 运动障碍 语音单调 特殊步态 作复杂精细动作困难 4 严重患者伴有记忆障碍 痴呆 生活不能自理 甚至卧床不起 病理特征 黑质病变 黑质 纹状体DA能神经元受损 帕金森病的病因学说 多巴胺缺失学说PD是由于纹状体内多巴胺 dopamine DA 减少所致 而纹状体内DA的减少主要是由于黑质受损变性所致 该学说得到以下事实强有力的支持 左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状 破坏黑质纹状体DA神经元的神经毒素MPTP 1 methyl 4 phenyl 1 2 5 6 tetrahydropyridine 和长期应用DA受体拮抗剂可致震颤麻痹 帕金森病的病因学说 乙酰胆碱和多巴胺能系统两个系统之间的平衡对于锥体外系控制运动功能至关重要 黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体 其末梢与尾 壳核神经元所形成的突触以多巴胺为递质 对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用 同时尾核中的胆碱能神经元与尾 壳核神经元所形成的突触以ACh为神经递质起兴奋作用 帕金森病的病因学说 PD患者由于黑质病变 DA合成减少 使纹状体内DA含量降低 造成黑质 纹状体通路DA能神经功能减弱 而胆碱能神经功能相对占优势 因而导致PD的肌张力增高等症状 该学说不仅能说明以往应用胆碱能受体阻断药治疗PD的合理性 而且也提示补充脑内DA是治疗PD的合理途径 氧化应激 自由基学说 最近对PD病因提出氧化应激 自由基学说 即DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧阴离子 O2 在黑质部位Fe3 催化下生成O2 和OH 两种自由基 促进神经膜类脂的氧化 破坏DA神经细胞膜功能 而此时黑质线粒体中ComplexI活性降低 抗氧化物 尤以谷胱甘肽 消失 无法清除自由基 根据以上发病机制 提出PD治疗思路 1 增强中枢DA神经功能 补充DA递质 L dopa 促DA释放 金刚烷胺 激动DA受体 溴隐亭 吡贝地尔 2 阻断中枢胆碱受体3 抑制自由基生成 拟多巴胺类药 中枢性抗胆碱药 MAO B抑制剂 药物治疗与疗效评价 目前药物治疗并不能完全治愈该病 但若正确使用可显著改善患者的生活质量 根据药理作用机制 将抗PD药分为拟DA药和抗胆碱药两类 两类药物合用可增强疗效 两类药物的治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh神经系统功能的平衡状态 左旋多巴 L dopa 药动学 口服吸收快 经肝代谢 药理作用与临床应用 1 抗帕金森病L dopa属DA的前体药 本身无药理活性 在脑内转化为DA 补充了纹状体中DA的不足 提高中枢DA神经功能 抑制胆碱能神经功能 产生抗震颤麻痹的作用 抗PD特点 奏效慢 用药2 3周后出现体征的改善 1 6个月后疗效最强 对轻症及年轻患者疗效好 对重症及年老体弱患者疗效差 对肌肉僵直和运动困难疗效好 对改善震颤症状疗效差 2 治疗肝昏迷肝昏迷病人 由于肝功能障碍 血中苯乙胺 酪胺升高 在神经细胞内经 羟化酶作用生成苯乙醇胺和章胺 伪递质 防碍正常神经功能 用L dopa后 在脑内转化为NA 恢复正常神经功能 病人逐渐转为清醒 不良反应 左旋多巴在外周生成DA所致1 胃肠道反应 恶心 呕吐 厌食 DA兴奋延脑催吐化学感受区D2受体所致 2 心血管反应 部分病人可出现体位性低血压反应 表现头晕 偶见晕厥 少数病人可致心动过速 心绞痛 心律失常 DA兴奋心脏 1受体所致 3 精神症状失眠 焦虑 幻觉 谵妄等 与DA过度兴奋中脑 边缘系统有关 4 左旋多巴长期用药如吐舌 点头 做怪相及舞蹈样动作 多在长期用药后出现 主要是由于DA补充过度有关 须减量 少数病人在长期用药后 可出现 开 关现象 表现为突然多动不安 开 转为全身产生强直不动 关 二者交替出现 药物相互作用 1 维生素B6 为多巴脱羧酶辅基 加速L dopa代谢而降低其疗效2 利舍平 耗竭DA 降低L dopa疗效3 抗精神病药 阻断中枢DA受体 除降低L dopa疗效外 还可引起帕金森综合征 卡比多巴 carbidopa 苄丝肼 benserazide 两者均为外周多巴脱羧酶抑制剂 且不易通过血脑屏障 减轻L dopa副作用 增强L dopa疗效 复方制剂心宁美 L dopa 卡比多巴 1 10 美多巴 L dopa 苄丝肼 1 2 联合用药主要优点1 提高左旋多巴疗效 增效 2 减少外周副作用3 减少左旋多巴用量 70 80 金刚烷胺 amantadine 机制 促进黑质 纹状体DA能神经元释放DA 抑制DA再摄取 激动DA受体 较弱的抗胆碱作用 溴隐亭 bromocriptine 机制 激动黑质 纹状体DA神经通路的多巴胺受体 吡贝地尔 piribedil 机制 直接激动多巴胺受体 苯海索又称安坦 Artane 药理作用 阻断中枢M受体 减弱纹状体中Ach的作用 抗震颤疗效好 改善僵直及动作迟缓较差 临床应用 轻症患者 不能耐受L dopa或禁用L dopa患者 抗精神病药引起的锥体外系反应 不良反应 阿托品样作用 口干 散瞳 视力模糊 青光眼 前列腺肥大病人禁用 司来吉米 selegiline 作用 抑制多巴胺的代谢 抑制自由基的产生 应用 与L dopa合用 治疗老年性痴呆药血管神经性痴呆 30 阿尔茨海默病 AD 70 以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病 老年性痴呆的临床表现 AD的病理特征 大脑萎缩 脑组织内老年斑 脑血管沉积物和神经元纤维缠结 常用脑功能恢复药治疗中枢胆碱能功能不足 常用胆碱能增强药治疗 胆碱酯酶抑制剂他克林 第1代AchE抑制剂多奈哌齐 第2代AchE抑制剂石杉碱甲 可逆性AchE抑制剂加兰他敏 对中枢的AchE选择性高卡巴拉汀 对中枢的AchE选择性高胆碱受体激动剂占诺美林 M1受体激动剂 一 胆碱酯酶抑制药他克林 tacrine 1993年治疗轻 中度AD第一代可逆性胆碱酯酶抑制药AchEI目前最有效的AD治疗药 动物鞘内注射10mg kg AchE活性降低70 激动M N受体 促进Ach释放 间接增加NMDA N 甲基 D 天冬氨酸 和5 HT等递质的浓度 还可促进脑组织对葡萄糖的利用 改善实验动物学习记忆力的降低 临床应用 多与卵磷脂合用 治疗轻 中度AD 延缓病程6 12个月 能提高患者的认知能力和自理能力 不良反应 肝毒性 用药三个月 30 病人的谷丙转氨酶ALT为正常人的三倍 停药后90 可恢复正常 1 3病人有胃肠反应 石杉碱甲HuperzineA HuperzineA也称哈伯因 双益平等 是中国学者从天然植物中提取的一种生物碱 是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂 石杉碱甲具有显著的改善记忆和认知功能的作用 药理与临床研究均表明 它明显优于国外同类治疗药物 可用于各型AD的治疗 Exelon Exelon是新型AChE抑制剂 能选择性抑制大脑皮质和海马中的AChE活性 而对纹状体 脑桥 髓质以及心脏中的AChE活性抑制效应很弱 本品具有安全 耐受性好 几无毒性等优点 且无外周活性 对伴有心脏 肝脏以及肾脏等疾病的AD患者具有独特的疗效 是目前该类药中唯一对日常生活中的认知行动及综合能力有显著疗效的AChE抑制剂 加兰他敏Galantamine Galantamine主要用于治疗轻 中度AD 临床有效率为60 左右 其疗效与tacrine相似 但没有肝毒性 Galantamine对神经元的AChE有高度选择性 抑制神经元及红细胞AChE的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍 是AChE的竞争性抑制剂 在胆碱能高度不足的区域 如突触后区域 活性最大 不与蛋白质结合 也不受进食和同时服药的影响 因此 本品目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物 二 M受体激动药占诺美林xanomeline选择性M1受体激动药 口服易吸收 易通过血脑屏障 大脑皮层和纹状体分布较多 临床试验表明 高剂量能明显改善认知功能和行为能力 高剂量可引起胃肠和心血管方面的不良反应 将成为第一个能有效治疗AD的M受体激动药 RU35926 Milameline 本品是非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂 与其他毒蕈碱受体激动剂相比 本品对M1和M2受体亲和力几乎相同 且只对毒蕈碱受体有亲和力 临床剂量不引起外周胆碱能不良反应 能提高认知能力和中枢胆碱活性 患者口服本品 2mg 后 分布广泛 主要从尿排泄 不良反应有出汗 流涎 恶心 腹泻 低血压 头痛以及尿频 三 神经细胞生长因子增强药 AIT082 neotrofin AIT082主要用于治疗轻 中度老年性痴呆 它通过提高受损害或退化神经元中的神经营养因子水平来增强神经细胞功能 本品能刺激轴突生长 改善神经营养素的合成 改善记忆能力 口服效果好 能快速透过血脑屏障 口服剂量范围大 单独一次高剂量给药能持续7天有效 且未发现明显不良反应 丙戊茶碱 Propentofylline Propentofylline是血管和神经保护药 III期临床试验显示了它具有确切的改善痴呆症状的作用且有良好的安全性 能抑制神经元腺苷重摄取以及抑制cAMP分解酶 磷酸二酯酶 对神经起保护作用 从而改善和延缓AD患者的进程 临床试验证实该药不仅对痴呆症状有短期改善作用 且有长期的神经保护作用 常见不良反应有头痛 恶心 腹泻 但持续时间短 四 代谢激活药 吡拉西坦PiracetamPiracetam是GABA的衍生物 大量的研究证据表明 piracetam可直接作用于大脑皮质 具有激活 保护和修复神经细胞的作用 促进学习能力 推迟缺氧性记忆障碍的形成 提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备 改善大脑功能 临床报告该品能显著改善轻 中度AD患者的认知能力 但对重度患者无效 也可用于治疗脑外伤所致记忆障碍 对于衰老 脑血管意外 一氧化氮中毒等原因所致的记忆 思维障碍 脑卒中 偏瘫等均有一定的疗效 选择性和优点 本品对中枢作用选择性高 仅限于脑功能的改善 优点是精神兴奋作用弱 无精神药物的副作用 久用无依赖性 口服后可分布到全身大部分组织器官 口服后30 40min达到最大血药浓度 蛋白结合率30 左右 t1 2为4 6h易透过血脑屏障 直接经肾清除 在26 30h内给药量的90 98 以原形由尿排出 吡硫醇 Pyritinol Pyritinol能促进大脑摄取葡萄糖和使紊乱的脑糖代谢恢复正常 增加脑血流量 改善脑电活动 改善脑的功能 正常人服用本品后脑电图显示中枢神经激活 注意力集中 明显提高记忆力 临床可用于治疗老年性痴呆症以及脑功能障碍如脑损伤后意识障碍 儿童学习能力低下等 都可喜 Duxil 本品是一种糖衣片 每片含烯丙哌三嗪 almitrine I 双甲磺酸盐30mg及阿吗碱 raubasine ajmalicine II 10mg 药理作用及应用 本品能增加大脑组织氧供应 有抗缺氧及改善脑代谢和微循环的作用 可改善皮质电活动及精神运动表现和行为 增强脑细胞功能 都可喜 Duxil 药理作用及应用 临床用于老年人智能障碍 如记忆力丧失 智能降低 注意力及集中力减退 精神行为