调脂领域新纪元课件

调脂领域新纪元 王玉堂解放军总医院 中国100031 中图分类号 R589 2文献标识码 A文章编号 1818 0086 2008 04 1调脂治疗的现状血浆胆固醇的两个来源 合成与吸收依折麦布作用机理及药代动力学依折麦布的疗效及安全性依折麦布正在进行的多中心临床研究 新的 更低一些更好 的治疗目标需要更强的治疗方法 NCEPATPIII中LDL C2 6mmol L 100mg dl 是高危患者治疗的靶目标值用标准剂量的他汀类大约略超过半数的高危患者LDL C达到 2 6mmol L 100mg dl 某些高危患者 使用标准剂量的他汀不能使其达到LDL C的目标值 则可能的选择包括 增加他汀类的剂量给予另一种降脂药 如依折麦布 NCEPATP NationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanel摘自GrundySMetalCirculation2004 110 227 239 45 病人剂量翻倍其中69 病人仍未达标 REALITY研究 目前治疗方案下达标率不理想 a按照ATPIII的推荐LDL C治疗目标为 100mg dL 2 6mmol L B按照ATPIII的推荐或医生各自的判断LDL C的治疗目标为 100mg dL 2 6mmol L 摘自VanGanseE etal CurrMedOpin 2005 21 9 1389 1400 0 30 60 病人达标率 50 40 20 10 55 法国a 24 德国a 14 意大利a 26 西班牙a 34 瑞士b 40 5 总体 LDL C达标率 NEPTUNEII 正在进行治疗的极高危病人很难达到推荐治疗目标LDL C 70mg dl Notarecommendedgoalattimeofstudy NEPTUNE NCEPProgramEvaluationProjectUtilizingNovelE Technology HTN hypertension DavidsonMHetal AmJCardiol 2005 96 556 563 LDL C 100mg dL LDL C 70mg dL 代谢综合症 糖尿病 高血压 HDL C 40mg dL TG 200 HDL C 40mg dL 吸烟 总的极高危因素 n 849 n 526 n 369 n 254 n 214 n 1 082 依据2004年ATP 不同危险分层服他汀类药物患者LDL的达标率 基线LDL介于100 30 为达标目标值 第二次中国临床血脂控制现状多中心协作研究 冠心病等危症有临床表现的冠脉以外动脉的动脉粥样硬化糖尿病有多重危险因素 其发生主要冠脉事件的危险相当于已确立的冠心病 心肌梗死或冠心病10年危险因素 20 2006中国成人血脂异常防治指南高危患者的定义 稳定型冠心病急性冠状动脉综合 包括不稳定性心绞痛和急性心肌梗死 稳定性心绞痛陈旧性心肌梗死有客观证据的心肌缺血冠脉介入及冠脉旁路移植术后患者 2006中国成人血脂异常防治指南极高危患者的定义 急性冠脉综合征病人糖尿病 心血管疾病 2006中国成人血脂异常防治指南开始治疗标准值及治疗目标值 极高危病人 心血管疾病 1 急性冠脉综合征病人2 糖尿病 现有调脂治疗存在的局限性 他汀 6定律 疗效瓶颈大剂量他汀的安全性问题目前调脂药物的联合应用尚不广泛 他汀类剂量加倍 LDL C降低仅增加6 摘自KnoppRHetalNEnglJMed1999 341 498 509 SteinEAmJCardiol2002 89 suppl 50C 57C 0 10 30 50 80 他汀类 mg LDL C下降 他汀类的 6 定律 20 40 70 60 6 下降 6 下降 6 下降 他汀类剂量与疗效关系 ReductioninLDL C 洛伐他汀20 80mg 氟伐他汀20 80mg 辛伐他汀20 80mg 普伐他汀20 80mg 阿托伐他汀10 80mg 对他汀类最小 最大剂量的反应 31 37 40 47 55 AdaptedfromIllingworth MedClinNorthAm 2000 84 23 Pravachol pravastatin PI CRESTOR rosuvastatin foractivecontrolstudyPI 瑞舒伐他汀10 40mg 55 2大剂量他汀的安全性问题 高剂量辛伐他汀组的肌病和横纹肌溶解的发生率增加 JamesAdeLenas etal JAMA 2004 292 11 1307 16 AtoZ的Z期研究的安全性结果 高剂量阿托伐他汀 80mg 组的肝酶异常增加了6倍 不良事件和停药的发生率也明显增加 JohnC LaRosa etal NewEngJMed 2005 Earlyrelease TNT研究的安全性结果 病人 IDEAL研究 安全性和耐受性的真实反映 由于不良事件Atorvastatin减倍剂量 从80mg减至40mg 的病人数 587 13 JAMA Nov16 2005 Vol294 No 19 大剂量他汀类带来的安全性考虑 BottorffMB EvansWE Drugconcentrationmonitoring In ProgressinClinicalBiochemistryandMedicine 1988 DavidsonMHAmJCardiol2002 90 50K 60K Am amiodarone 胺碘酮 调脂治疗中的药物联合治疗应用尚不广泛 尽管联用数种降脂药物常会达到血脂目标 但胆汁酸螯合剂与烟酸等药物的不良事件时有发生 让目前药物联用的使用受到限制 联合用药的病人不到5 他汀与其他药物联用受限制的原因如下 TaherTH DzavikV ReteffEMetal Tolerabilityofstatin fibrateandstatin niacincombinationtherapyindyslipidemicpatientsathighriskforcardiovascularevents AmJCardiol2002 89 390 394 JacototB BangaJD WaiteRetal Long termefficacywithfluvastatinasmonotherapyandcombinedwithcholestyramine a156 weekmulticenterstudy AmJCardiol1995 76 41A 46A WiklundO AngelinB BergmanMetal Pravastatinandgemfibrozilaloneandincombinationforthetreatmentofhypercholesterolemia AmJMed1993 94 13 20 SchectmanG HiattJ Drugtherapyforhypercholesterolemiainpatientswithcardiovasculardisease factorslimitingachievementoflipidgoals AmJMed1996 100 197 204 HiattJG ShamsieSG SchectmanG Discontinuationratesofcholesterol loweringmedications implicationsforprimarycare AmJManagCare1999 5 437 444 KashyapML McGovernME BerraKetal Long termsafetyandefficacyofaonce dailyniacin lovastatinformulationforpatientswithdyslipidemia AmJCardiol2002 89 672 678 胆固醇的两个来源 合成与吸收 和肝外组织 胆固醇吸收影响血浆LDL C水平 LDL C 低密度脂蛋白胆固醇 p 0 02比最小的十分位数 每组受试者数量最少为14摘自Kes niemiYA MiettinenTAEurJClinInvest1987 17 391 395 LDL C mmol L 胆固醇吸收 40 45 50 0 3 0 4 0 5 0 0 抑制胆固醇合成促进了代偿性的胆固醇的吸收 MiettinenTAetal JLabClinMed 2003 141 131 137 对象 接受阿托伐他汀治疗的冠心病患者 n 102 在长期给予他汀类的病例 胆固醇吸收与合成的平衡 吸收指标 chotesterol 合成指标 lasosterol 胆固醇 2个月后12个月后 给药前 依折麦布 益适纯 15年来第一个全新作用机制的降脂药物 烟酸 1955胆汁螫合剂 1961贝特类 1967他汀类 HMG CoA还原酶抑制剂 1987胆固醇吸收抑制剂 依折麦布 2002 摘自BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002 11 1587 1604 MahleyRW BersotTP In GoodmanandGilman sThePharmacologicalBasisofTherapeutics10thed NewYork McGrawHill 2001 971 1002 GinsbergHN GoldbergIJ InHarrison sPrinciplesofInternalMedicine 14thed NewYork McGraw Hill 1998 2138 2149 VanItallieTBetalNEngJMed1961 265 469 474 肠道内胆固醇吸收 1000mg ACAT acyl coenzymeA cholesterolacyltransferase NPC1L1 Niemann PickC1Like1AdaptedfromChampePC HarveyRA InBiochemistry 2nded Philadelphia LippincottRaven 1994 GinsbergHN GoldbergIJ InHarrison sPrinciplesofInternalMedicine 14thed NewYork McGraw Hill 1998 2138 2149 ShepherdJEurHeartJSuppl2001 3 supplE E2 E5 HopferU InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations 5thed NewYork Wiley Liss 2002 1082 1150 DavisJPetalGenomics2000 65 137 145 树脂类 植物固醇 ACAT抑制剂 饮食胆固醇 胆汁中的胆固醇 肠腔中的胆固醇 胆汁酸 胆固醇微团 胆固醇转运蛋白 胆固醇 酯化胆固醇 肠粘膜细胞内 乳糜微粒 300 700mg NPC1L1抑制剂 依折麦布 益适纯 独特的作用机理 依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收 NPC1L1 导致 减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存 并增加血液内的胆固醇清除依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的54 照片提供者HarryR Davis PhD 同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘 胆固醇 肠内腔 刷状缘 肠上皮细胞 胆固醇从肠内腔转运而来 在肠上皮细胞内处理 依折麦布具有极高的选择性不影响胆酸 TG和脂溶性维生素的吸收 吸收 ofcontrol 胆固醇 VitA VitD 牛磺胆酸 孕酮 乙炔基雌二醇 P 0 001 vanHeeketal BrJPharmacol 2001 134 409 Prog progesterone EE ethinylestradiol TA taurocholicacid 依折麦布 益适纯 的代谢 口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物代谢物和原药都能抑制胆固醇吸收 甚至比原药更能有效抑制胆固醇吸收反复肝肠循环导致作用时间较长 半衰期22小时 不通过CYP450酶系代谢 摘自vanHeekMetalBrJPharmacol2000 129 1748 1754 PatrickJEetalDrugMetabDispos2002 30 430 437 OH OGluc O F N F 葡萄糖醛酸化 葡萄糖醛酸代谢物 OH OH O F N F 依折麦布 益适纯主要分布于小肠肠腔及胆汁中 全身其他部位分布极少 方法 A 放置胆管套管的SD雄性大鼠 将含有 3H ezetimibe0 18mgEq kg的胆汁投喂十二指肠内 以探讨给药2 5小时后的小肠道腔 小肠壁 肝脏 胆汁及血浆中的放射能分布 B 向大鼠十二指肠投喂 3H ezetimibe0 18mgEq kg 然后再从其体内取出胆汁投到其他大鼠的十二指肠中 依折麦布及依折麦布代谢产物的体内分布 大鼠 十二指肠内给药 社内资料 依折麦布 依折麦布代谢产物 胆固醇合成和吸收的双重抑制 AdaptedfromShepherdJEurJCardiolSuppl2001 3 supplE E2 E5 MiettinenTAIntJClinPract2001 55 710 716 肝脏合成抑制 肠道吸收减少 饮食摄入的胆固醇 血流 LDL C VLDL Cholesterolsynthesis 胆汁酸胆固醇 乳糜微粒 排泄的固醇和中性固醇 治疗干预的作用位点依折麦布抑制肠道吸收他汀抑制肝脏合成 3依折麦布 他汀双重抑制强效调脂 益适纯 与辛伐他汀联合用药 显著降低LDL C p 0 01联合用药与他汀单用比较AdaptedfromDavidsonMHetalJAmCollCardiol2002 40 2125 2134 12周时与基线值相比的平均LDL C降低 50 40 30 20 10 0 60 依折麦布 辛伐他汀10mg n 67 辛伐他汀10mg n 70 依折麦布 辛伐他汀20mg n 69 辛伐他汀20mg n 61 依折麦布 辛伐他汀80mg n 65 辛伐他汀80mg n 67 依折麦布 辛伐他汀40mg n 73 辛伐他汀40mg n 65 46 27 46 37 58 45 56 38 益适纯 与阿托伐他汀联合用药 显著降低LDL C p 0 01联合用药与他汀单用比较AdaptedfromBallantyneCMetalCirculation2003 107 2409 2415 12周时与基线值相比的平均LDL C降低 50 40 30 20 10 0 70 依折麦布 阿托伐他汀10mg n 65 阿托伐他汀10mg n 60 依折麦布 阿托伐他汀20mg n 62 阿托伐他汀20mg n 60 依折麦布 阿托伐他汀80mg n 63 阿托伐他汀80mg n 62 依折麦布 阿托伐他汀40mg n 65 阿托伐他汀40mg n 66 53 37 54 42 61 54 56 45 60 益适纯 与他汀类联合用药 研究结果的一致性 摘自datafromRegistrationFile MSP DavidsonMHetalJAmCollCardiol2002 40 2125 2134 MelaniLetalEurHeartJ2003 24 717 728 益适纯加他汀类导致LDL C比单用他汀类进一步降低18到24 正在进行的他汀类治疗 研究结束时的平均LDL C mmol L 2 7 3 4 3 4 辛伐他汀开始 阿托伐他汀开始 洛伐他汀开始 普伐他汀开始 2 0 2 6 2 2 2 9 2 8 2 7 3 4 23 24 18 21 21 中位变化 p 0 01益适纯 汇总的他汀类剂量与单用汇总的他汀类剂量比较摘自BallantyneCMetalCirculation2003 107 2409 2415 DavidsonMHetalJAmCollCardiol2002 40 2125 2134 MelaniLetalEurHeartJ2003 24 717 728 KerznerBetalAmJCardiol2003 91 418 424 对TG的疗效 益适纯 与他汀类联合给药汇总结果 TG从基线到12周的平均 变化 35 30 25 20 10 0 40 益适纯 阿托伐他汀 n 255 阿托伐他汀 n 248 益适纯 辛伐他汀 n 274 辛伐他汀 n 263 益适纯 洛伐他汀 n 192 洛伐他汀 n 220 益适纯 普伐他汀 n 204 普伐他汀 n 205 33 25 24 17 22 11 18 8 15 5 p 0 01益适纯 汇总的他汀类剂量与单用汇总的他汀类剂量比较 p 0 03益适纯 汇总的他汀类剂量与单用汇总的他汀类剂量比较摘自BallantyneCMetalCirculation2003 107 2409 2415 DavidsonMHetalJAmCollCardiol2002 40 2125 2134 MelaniLetalEurHeartJ2003 24 717 728 KerznerBetalAmJCardiol2003 91 418 424 对HDL C的疗效 益适纯 与他汀类联合给药汇总结果 HDL C从基线到12周的平均 变化 依折麦布 益适纯 三期临床研究单药治疗的结果 LDL C 12周时从基线的平均改变 20 15 10 5 0 5 18 1 TG 8 0 HDL C 2 1 Medianpercentchange p 0 01vs placeboAdaptedfromDatafromRegistrationFile MSP KnoppRHetalJClinPract2003 57 5 363 368 CRP C反应蛋白 除CRP外 以中位百分比变化表示 p 0 001比辛伐他汀10 80mg摘自GoldbergACetalMayoClinProc2004 79 620 629 从基线到12周的平均 变化 20 40 60 0 29 42 9 33 ApoB CRP 34 49 非 HDL C 益适纯 辛伐他汀10 10 10 80mg汇总剂量辛伐他汀10 80mg汇总剂量 n 340 n 328 n 353 n 345 n 209 n 204 用益适纯 辛伐他汀显著改变其它心血管参数 联合治疗的优势 20mg 40mg 80mg 他汀10mg 额外的LDL C降低 一步还是三步 他汀10mg 益适纯10mg 10 20 30 40 50 60 6 6 6 25 8周后病人LDL C达标比率 p 0 001 依折麦布 益适纯 任何现有他汀类药物治疗 可使更多的病人的LDL C达标 NCEPATPIII Analysisofpatientsnotatgoalwhenrandomized 82 oftotalpopulation 18 ofpatientswereatgoalatbaseline Oddsratio 22 7 p 001AdaptedfromGagn CetalAmJCardiol2002 90 1084 1091 依折麦布 益适纯 联合贝特类治疗 LDL C TG HDL C Non HDL C 9 22 42 46 18 21 19 32 Mean SEFENO EZEvsFENO p 0 001 p 0 002 p 0 02依折麦布 贝特治疗的安全性 耐受性与贝特类单药治疗相当 Patietns Dyslipidemicpatietns 576 LDL C130 220mg dL DMpatients 100 180mg dL TG200 500mg dLMethod Multi center Randomized doubleblindstudyEzetimibe Fibratecombination EZE10mg FENO160mg day Fibratealone 160mg day for48weekstreatment 依折麦布联合他汀治疗良好的安全性 汇总结果 依折麦布安慰剂依折麦布p他汀 他汀p n 259 n 262 n 936 n 925 治疗相关不良事件18 115 616 919 5由于不良事件停药 3 92 72 53 7严重治疗相关不良事件 00 40 11 1 AdaptedfromKosoglouTetal PresentedattheEuropeanAt