肾癌指南解读和靶向治疗进展平凉20140623教学讲义课件

肾癌指南解读 兰州大学第二医院泌尿外科 流行病学 肾癌的发生率及死亡率趋向控制09年全国发生率为4 5 10万死亡率为1 46 10万男女比例降为1 83 1城乡发病率降为4 3 1 病理学 T2期进一步分为T2a 7cm 肿瘤最大径 10cm 与T2b 肿瘤最大径 10cm 肾上腺受侵由 T3a 修改为T4 肾上腺受侵 与M1 肾上腺转移 肾静脉瘤栓由T3b期降为T3a期淋巴结转移由N0 2简化为N0 无淋巴结转移 与N1 有淋巴结转移 远处转移取消MX 远处转移无法评估 诊断 胸部CT平扫 以代替胸部X线片 做为术前临床分期的主要依据 肾肿瘤穿刺活检用于 对于小的肾脏占位希望进行积极监测的患者 在进行消融治疗前明确病理诊断 在进行靶向治疗或放化疗前明确病理诊断 穿刺可在超声或CT引导下进行 穿刺发生种植转移的几率极低且并发包膜下血肿或肾周血肿一般无须特殊处理 局限性肾癌的治疗 根治性肾切除 不常规行同侧肾上腺切除 区域淋巴结及扩大淋巴结清扫术 术前CT检查发现肾上腺异常或术中发现同侧肾上腺异常考虑肾上腺转移或直接受侵时推荐同时行同侧肾上腺切除 术中可触及到明显增大的淋巴结或CT扫描时发现增大的淋巴结时 可行肿大淋巴结切除术明确病理分期 根治性肾切除术治疗方式有开放性手术 腹腔镜手术 机器人腹腔镜手术 单孔腹腔镜手术及小切口腹腔镜辅助手术等 开放性及腹腔镜根治性肾切除术两种治疗方式治疗效果无明显区别 经腹或者经腰入路治疗效果也无明显区别 局限性肾癌的治疗 保留肾单位手术 保留肾单位手术治疗效果等同于根治性肾切除术 只要能完整切除肿瘤 边缘的厚度不影响肿瘤复发率 同时对肉眼观察切缘有完整正常肾组织包绕的病例 术中不必常规进行切缘组织冰冻病理检查 散发性肾癌不推荐选择肿瘤剜除术 NSS可经开放手术或腹腔镜手术进行 开放性肾部分切除术目前仍是肾部分切除术的标准治疗技术 而腹腔镜或机器人腹腔镜肾部分切除术是除开放性手术外可供选择的治疗手段 对于T1aN0M0患者 若适合保留肾单位手术 首选保留肾单位手术 不适合可选择根治性肾切除术对于T1bN0M0患者 根治性肾切除及保留肾单位手术均是可选择手术方式 且两种治疗方式治疗效果无明显差别 肾脏保留手术适应证 绝对适应证 肾癌发生于解剖性或功能性独立肾 根治性手术将会导致肾功能不全或尿毒症患者 如先天性孤立肾 对侧肾功能不全或无功能者 遗传性肾癌患者以及双侧肾癌等相对适应证 肾癌对侧肾存在某些良性疾病 如肾结石 慢性肾盂肾炎或其他可能导致肾功能恶化的疾病 如高血压 糖尿病 肾动脉狭窄等 功能受损或可能受损可选适应证 对侧肾功能良好 临床分期为T1a期 肿瘤最大径 4cm 肿瘤位于肾脏周边 单发的无症状肾癌患者 临床分期T1b 肿瘤最大径4 7cm 也可选择实施NSS 局限性肾癌的治疗 其他治疗 射频消融 冷冻消融 高强度聚焦超声适应症 不适于外科手术者 尽可能保留肾单位者 有全麻禁忌者 有严重合并症 肾功能不全者 遗传性肾癌 双肾肾癌 肿瘤最大径 4cm且位于肾周边的肾癌 治疗前常规行肿瘤穿刺活检明确病理 局部进展性肾癌的治疗 首选治疗方法仍为根治性肾切除术 而对转移的淋巴结或血管瘤栓根据病变程度 患者身体状况等因素选择是否切除 对于瘤栓仍采用美国梅约医学中心 MayoClinic 的五级分类法 0级 瘤栓局限在肾静脉内 级 瘤栓侵入下腔静脉内 瘤栓顶端距肾静脉开口处 2cm 级 瘤栓侵入肝静脉水平以下的下腔静脉内 瘤栓顶端距肾静脉开口处 2cm 级 瘤栓生长达肝内下腔静脉水平 膈肌以下 级 瘤栓侵入膈肌以上下腔静脉内 术后尚无标准辅助治疗方案 转移性肾癌的手术治疗 肾原发灶的手术治疗 体能状态良好 低危险因素患者首选 转移灶的手术治疗 根治性肾切除术后出现的孤立性转移瘤以及肾癌伴发孤立性转移 体能状态良好的患者可选择手术治疗 RCC靶向治疗药物在近10余年间发展迅速1 2 FDA已批准7种靶向药物用于晚期RCC治疗的药物 TJanowitz Seminoncol 2013FDAaccessdata 1982 1992 2006 2007 2009 2012 细胞因子治疗 分子靶向治疗 研究报告细胞因子 IL 2与INF 活性 高剂量IL 2获批 索拉非尼与舒尼替尼获批 INF 联合贝伐珠单抗获批 帕唑帕尼获批 替西罗莫司获批 依维莫司获批 第二代VEGFR抑制剂阿昔替尼获批2 指南与循证医学GuidelineandEvidence BasedMedical 循证医学 EBM 核心思想1 医疗决策 对患者的处理 治疗方案及医疗制度的制定等 应在最好的临床研究依据基础上作出 同时也重视结合个人的临床经验 循证医学证据 患者的参与 指南 最佳证据 临床医生临床经验和技能 1 梁传余 中华耳鼻咽喉科杂志 2000 35 5 325 326 2013年EAU指南 对证据级别的分类 14 1a类 基于随机试验的Meta分析1b类 基于至少1个随机试验2a类 基于1个设计良好的非随机的对照研究2b类 基于至少1个其他类型的设计良好的研究3类 基于设计良好的非试验性研究 如比较研究 病例报告等4类 基于专家委员会的报告 观点或临床经验 国际指南对晚期肾癌一线治疗推荐 2013NCCN指南推荐1 2010EAU指南推荐2 1 NCCNkidneycancerguidelines 2013 2 BLjungbergeral EurUrol 2010 58 398 406 2014版CUA肾细胞癌诊治指南靶向药物治疗策略1 1 2014版肾细胞癌诊断治疗指南 晚期肾细胞癌患者 一线治疗 舒尼替尼50mgqd 4 2方案 推荐分级A 索拉非尼400mgbid 推荐分级B 二线治疗 一线舒尼替尼或索拉非尼失败 一线细胞因子失败 阿昔替尼 起始5mg bid依维莫司 10mg qd 阿昔替尼 起始5mg bid 更新1 一线靶向药物治疗推荐1 1 2014版肾细胞癌诊断治疗指南 舒尼替尼 推荐舒尼替尼为肾细胞癌患者的一线靶向治疗药物 用量50mgQd 4 2方案 即治疗4周停2周为1周期 推荐分级A 索拉替尼 推荐内容无更新 400mgbid 证据水平 推荐级别B 舒尼替尼一线治疗较干扰素显著延长PFS1 2 RJ Motzer JClinOncol 2009 RJ Motzer NEnglJMed 2007 RJ Motzer JClinOncol 2009 RJ Motzer NEnglJMed 2007 舒尼替尼的客观缓解率是干扰素的近4倍1 2 60 50 40 30 20 10 0 患者 47 12 40 54 7 18 舒尼替尼 n 375 干扰素 n 375 ORR SD PD NE RJ Motzer JClinOncol 2009 RJ Motzer NEnglJMed 2007 一线TKI失败后是否应该再选择相同机制的药物 1 DiLorenzoGetal JClinOncol 2009 27 4469 4474 2 ShepardDRetal JClinOncol 2008 26 5123 3 GarciaJAetal Cancer 2011 116 5383 5390 对舒尼替尼有应答并不表明患者对索拉非尼也有应答TKI TKI治疗可能导致毒性累积作用机制相同是否合理 作为TKI治疗失败后的二线治疗 1类证据推荐 1 a 作为TKI治疗失败后的1类证据进行推荐2 b 作为TKI治疗失败后的标准疗法 1b类证据推荐 3 c aBasedonclinicalstudiesofgoodqualityandconsistencyaddressingthespecificrecommendationsandincludingatleast1randomizedtrial bCat1recommendationisbasedonhigh levelevidenceandthereisuniformNCCNconsensus cBasedon1good qualityRCT 全球3大权威指南一致推荐飞尼妥 作为晚期RCC二线治疗标准方案 1 http www uroweb org gls pdf 10 Renal Cell Carcinoma LR pdf2 MotzerRJetal JNatlComprNetw 2009 7 6 618 630 3 deReijkeTMetal EurJCancer 2009 45 5 765 773 中枢靶点mTOR的抑制为TKI耐药提供解决方案 依维莫司有效抑制mTOR靶点 血管细胞生长 VEGFr TKIs 依维莫司 蛋白质合成 mTOR 缺氧刺激基因 HIF VHL mTOR PI3 K AKT PDGFr b VEGFr PDGF VEGF 依维莫司 肿瘤血管 肿瘤细胞生长环境 生长因子导致新生血管生成 VEGFr TKIs抑制新生血管生成 生长 增殖 代谢 血管生长因子 新生血管形成 肿瘤细胞 肿瘤血管内皮细胞 FiglinRAetal JClinOncol 2011 29 suppl ab304 既往接受过一线VEGFr TKI治疗的患者换用飞尼妥 治疗PFS延长至约3倍 MSKCC危险分级 416 0 32 0 001 调查者评估 良好 120 0 31 0 001 所有患者 108 0 32 0 001 美国和加拿大 NA 0 29 0 001 中等 235 0 32 0 001 治疗史 184 0 34 0 001 仅接受过舒尼替尼治疗 124 0 25 0 001 仅接受过索拉菲尼治疗 61 0 44 0 007 差 263 0 34 0 001 65岁 性别 153 0 33 0 001 65岁 322 0 32 0 001 男性 地区 NA 0 38 0 001 欧洲 NA 0 18 0 001 日本和澳大利亚 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 1 2 1 4 94 0 39 0 001 女性 416 0 33 0 001 中央影像学评估 年龄 依维莫司获益 安慰剂获益 分险比 Escudier etal ESMO2008 abstract 720 RECORD 1研究的PFS所有亚组均获益 1 KorhonenPetal PresentedatECCO ESMO2009 AbstractP 7155 2 WiederkehrDetal PresentedatECCO ESMO2009 AbstractP 7131 0 30 40 50 60 70 80 90 100 校正过的安慰剂 Kaplan Meier中位时间 10 0月 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 22 依维莫司 n 2