《甲亢》资料20110905.doc

甲状腺功能亢进症（预习资料）甲状腺毒症（thyrotoxicosis）是指血循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。根据甲状腺的功能状态，甲状腺毒症可分类为甲状腺功能亢进类型和非甲状腺功能亢进类型。甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而引起的甲状腺毒症，其病因主要是弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）、多结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer病）；非甲状腺功能亢进类型包括破坏性甲状腺毒症（destructive thyrotoxicosis）和服用外源性甲状腺激素。由于甲状腺滤泡被炎症（例如亚急性甲状腺炎、无症状性甲状腺炎、产后甲状腺炎等）破坏，滤泡内储存的甲状腺激素过量进入循环引起的甲状腺毒症称为破坏性甲状腺毒症。该类型甲状腺毒症的甲状腺功能并不亢进。一、临床部分 甲状腺解剖、生理知识【甲状腺生理】甲状腺有合成、储存和分泌甲状腺激素的功能，结构单位为滤泡，内含胶体，主要成分为甲状腺球蛋白。甲状腺激素是甲状腺球蛋白分解出来的有机结合碘。甲状腺激素与血清蛋白结合，其中90%为T4，10%为T3。甲状腺激素的主要作用：增加全身组织的氧消耗及热量产生；促进蛋白质、碳水化合物和脂肪的分解；促进人体的生长发育，主要在出生后影响脑与长骨。甲状腺功能与人体各器官和外部环境互相联系，其中主要调节机制包括大脑皮层-下丘脑-腺垂体系统的调节。另外，甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）可分泌降钙素，参与调节血钙浓度。 病因与发病机制目前公认本病的发生与自身免疫有关，属于器官特异性自身免疫病。它与自身免疫甲状腺炎等同属于自身免疫性甲状腺病（autoimmune thyroid diseases，AITD）。 1遗传 本病有显著的遗传倾向，目前发现它与组织相容性复合体（MHC）基因相关：白种人与HLA-B8、HLA-DR3、DQA1*501相关；非洲人种与HLA-DQ3相关；亚洲人种与HLA-Bw46相关。 2自身免疫 GD患者的血清中存在针对甲状腺细胞TSH 受体的特异性自身抗体，称为TSH受体抗体（TSH receptor antibodies，TRAb），也称为TSH结合抑制性免疫球蛋白（TSH-binding inhibitory immlmoglobulin，TBII）。TRAb有两种类型，即TSH 受体刺激性抗体（TSHR stimulation antibody，TSAb）和TSH受体刺激阻断性抗体（TSHR stimulation-blocking antibody，TSBAb）。TSAb 与TSH受体结合，激活腺苷酸环化酶信号系统，导致甲状腺细胞增生和甲状腺激素合成、分泌增加。所以，TSAb是GD的致病性抗体。95%未经治疗的GD 患者TSAb阳性，母体的TSAb也可以通过胎盘，导致胎儿或新生儿发生甲亢。TSBAb与TSHR结合，占据了TSH的位置，使TSH无法与TSHR结合，所以产生抑制效应，甲状腺细胞萎缩，甲状腺激素产生减少。TSBAb是自身免疫甲状腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）导致甲减的原因之一。因为GD和AIT同属于AITD，所以50%90%的GD患者也存在针对甲状腺的其他自身抗体。Graves眼病（Graves ophthalmopathy，GO）是本病的表现之一。其病理基础是在眶后组织浸润的淋巴细胞分泌细胞因子（干扰素-等）刺激成纤维细胞分泌黏多糖，堆积在眼外肌和眶后组织，导致突眼和眼外肌纤维化。 3环境因素 环境因素可能参与了GD的发生，如细菌感染、性激素、应激等都对本病的发生和发展有影响。 临床表现【甲状腺毒症表现】1高代谢综合征：甲状腺激素分泌增多导致交感神经兴奋性增高和新陈代谢加速，患者常有疲乏无力、怕热多汗、皮肤潮湿、多食善饥、体重显著下降等。2精神神经系统：多言好动、紧张焦虑、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、记忆力减退，手和眼睑震颤。3心血管系统：心悸气短、心动过速、第一心音亢进。收缩压升高、舒张压降低，脉压增大。合并甲状腺毒症心脏病时，出现心动过速、心律失常、心脏增大和心力衰竭。以心房颤动等房性心律失常多见，偶见房室传导阻滞。4消化系统：稀便、排便次数增加。重者可以有肝大、肝功能异常，偶有黄疸。5肌肉骨骼系统：主要是甲状腺毒症性周期性瘫痪（thyrotoxic periodic paralysis，TPP）。TPP在2040岁亚洲男性好发，发病诱因包括剧烈运动、高碳水化合物饮食、注射胰岛素等，病变主要累及下肢，有低钾血症。TPP 病程呈自限性，甲亢控制后可以自愈。少数患者发生甲亢性肌病，肌无力多累及近心端的肩胛和骨盆带肌群。另有1%GD伴发重症肌无力，该病和GD同属自身免疫病。6造血系统：循环血淋巴细胞比例增加，单核细胞增加，但是白细胞总数减低。可以伴发血小板减少性紫癜。7生殖系统：女性月经减少或闭经。男性阳痿，偶有乳腺增生（男性乳腺发育）。【甲状腺肿】大多数患者有程度不等的甲状腺肿大。甲状腺肿为弥漫性、对称性，质地不等，无压痛。甲状腺上下极可触及震颤，闻及血管杂音。少数病例甲状腺可以不肿大。【眼征】GD的眼部表现分为两类：一类为单纯性突眼，病因与甲状腺毒症所致的交感神经兴奋性增高有关；另一类为浸润性眼征，发生在Graves眼病（近年来称为Graves眶病，Graves orbitopathy），病因与眶周组织的自身免疫炎症反应有关。单纯性突眼包括下述表现：轻度突眼：突眼度1920mm；Stellwag征：瞬目减少，炯炯发亮；上睑挛缩，睑裂增宽；von Graefe 征：双眼向下看时，由于上眼睑不能随眼球下落，显现白色巩膜；Joffroy 征：眼球向上看时，前额皮肤不能皱起；Mobius征：双眼看近物时，眼球辐辏不良。【特殊的临床表现和类型】1甲状腺危象（thyroid crisis）也称甲亢危象，是甲状腺毒症急性加重的一个综合征，发生原因可能与循环内甲状腺激素水平增高有关。多发生于较重甲亢未予治疗或治疗不充分的患者。常见诱因有感染、手术、创伤、精神刺激等。临床表现有：高热、大汗、心动过速（140次/分以上）、烦躁、焦虑不安、谵妄、恶心、呕吐、腹泻，严重患者可有心衰，休克及昏迷等。甲亢危象的诊断主要靠临床表现综合判断。临床高度疑似本症及有危象前兆者应按甲亢危象处理。甲亢危象的病死率在20%以上。2甲状腺毒症性心脏病（thyrotoxic heart disease）甲状腺毒症性心脏病的心力衰竭分为两种类型：一类是心动过速和心脏排出量增加导致的心力衰竭。主要发生在年轻甲亢患者。此类心力衰竭非心脏泵衰竭所致，而是由于心脏高排出量后失代偿引起，称为“高排出量型心力衰竭”，常随甲亢控制，心功能恢复；另一类是诱发和加重已有的或潜在的缺血性心脏病发生的心力衰竭，多发生在老年患者，此类心力衰竭是心脏泵衰竭。心房纤颤也是影响心脏功能的因素之一。甲亢患者中10%15%发生心房纤颤。甲亢患者发生心力衰竭时，30%50%与心房纤颤并存。3淡漠型甲亢（apathetic hyperthyroidism）多见于老年患者。起病隐袭，高代谢综合征、眼征和甲状腺肿均不明显。主要表现为明显消瘦、心悸、乏力、震颤、头晕、昏厥、神经质或神志淡漠、腹泻、厌食。可伴有心房颤动和肌病等，70%患者无甲状腺肿大。临床中患者常因明显消瘦而被误诊为恶性肿瘤，因心房颤动被误诊为冠心病，所以老年人不明原因的突然消瘦、新发生心房颤动时应考虑本病。4T3型甲状腺毒症（T3 toxicosis）由于甲状腺功能亢进时，产生T3和T4的比例失调，T3产生量显著多于T4所致。发生的机制尚不清楚。Graves病、毒性结节性甲状腺肿和自主高功能性腺瘤都可以发生T3型甲亢。碘缺乏地区甲亢的12%为T3型甲亢。老年人多见。实验室检查TT4、FT4正常，TT4、FT3升高，TSH减低，131I摄取率增加。5亚临床甲亢（subclinical hyperthyroidism）本病主要依赖实验室检查结果诊断。血清TSH水平低于正常值下限，而T3、T4在正常范围，不伴或伴有轻微的甲亢症状。持续性亚临床甲亢的原因包括外源性甲状腺激素替代、甲状腺自主功能腺瘤、多结节性甲状腺肿、Graves病等。文献报告本病的患病率男性为2.8%4.4%，女性为7.5%8.5%，60岁以上女性达到15%；我国学者报告的患病率是3.2%。本病的可能不良结果是：发展为临床甲亢；对心血管系统影响：全身血管张力下降、心率加快、心输出量增加、心房纤颤等；骨质疏松：主要影响绝经期女性，加重骨质疏松，骨折发生频度增加。诊断本病需要排除引起TSH减低的非甲状腺因素，并且在24月内复查，以确定TSH降低为持续性而非一过性。6妊娠期甲状腺功能亢进症妊娠期甲亢有其特殊性，需注意以下几个问题：妊娠期甲状腺激素结合球蛋白（thyroxine binding globtalin，TBG）增高，引起血清TT4和TT3增高，所以妊娠期甲亢的诊断应依赖血清FT4、FT3和TSH；妊娠一过性甲状腺毒症（gestational transient thyrotoxicosis，GTT）：绒毛膜促性腺激素（HCG）在妊娠三个月达到高峰，它与TSH 有相同的亚单位、相似的亚单位和受体亚单位，过量的HCG 能够刺激TSH 受体，产生GTT；新生儿甲状腺功能亢进症：母体的TSAb可以透过胎盘刺激胎儿的甲状腺引起胎儿或新生儿甲亢；产后由于免疫抑制的解除，GD易于发生，称为产后GD；如果患者甲亢未控制，建议不要怀孕；如果患者正在接受抗甲状腺药物（ATD）治疗，血清TT4、TT3达到正常范围，停止ATD或者应用ATD的最小剂量，可以怀孕；如果患者为妊娠期间发现甲亢，选择继续妊娠，则选择合适剂量的ATD治疗和妊娠中期甲状腺手术治疗。有效地控制甲亢可以明显改善妊娠的不良结果。7胫前黏液性水肿与Graves眼病同属于自身免疫病，约5%的GD患者伴发本症，白种人中多见。多发生在胫骨前下1/3部位，也见于足背、踝关节、肩部、手背或手术瘢痕处，偶见于面部，皮损大多为对称性。早期皮肤增厚、变粗，有广泛大小不等的棕红色或红褐色或暗紫色突起不平的斑块或结节，边界清楚，直径530mm不等，连片时更大，皮损周围的表皮稍发亮，薄而紧张，病变表面及周围可有毳毛增生、变粗、毛囊角化，可伴感觉过敏或减退，或伴痒感；后期皮肤粗厚，如橘皮或树皮样，皮损融合，有深沟，覆以灰色或黑色疣状物，下肢粗大似象皮腿。8Graves眼病（GO）患者自诉眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降；检查见突眼（眼球凸出度超过正常值上限4mm，欧洲人群的正常值上限是14mm），眼睑肿胀，结膜充血水肿，眼球活动受限，严重者眼球固定，眼睑闭合不全、角膜外露而发生角膜溃疡、全眼炎，甚至失明。本病男性多见，甲亢与GO发生顺序的关系是：43%两者同时发生；44%甲亢先于GO发生；有5%的患者仅有明显突眼而无甲亢症状，TT3、TT4在正常范围，称之为甲状腺功能正常的GO（euthyroid Graves ophthalmopathy，EGO）。单眼受累的病例占10%20%。此类患者TSH是降低的，实际为亚临床甲亢。诊断GO 应行眶后CT或MRI检查，可见眼外肌肿胀增粗，同时排除球后占位性病变。本病发病后66%病例可以自发性减轻，20%眼征无变化，14%病例眼征继续恶化。大部分病例病情活动持续612个月，然后炎症症状逐渐缓解，进入稳定期。部分病例可以复发。2006 年GO欧洲研究组（EUGOGO）提出GO病情的分级标准，他们应用突眼度、复视和视神经损伤三个指标评估病情的程度。美国甲状腺学会等国际四个甲状腺学会还联合提出了判断GO活动的评分方法（clinical activity score，CAS），即以下7 项表现各为1分：自发性球后疼痛；眼球运动时疼痛；结膜充血；结膜水肿；肉阜肿胀；眼睑水肿；眼睑红斑。CAS 积分达到3 分判断为疾病活动。积分越多，活动度越高。 实验室和辅助检查1血清总甲状腺素（TT4）T4全部由甲状腺产生，每天约产生80100ng。血清中99.96%的T4以与蛋白结合的形式存在，其中80%90%与TBG 结合。TT4测定的是这部分结合于蛋白的激素，所以血清TBG量和蛋白与激素结合力的变化都会影响测定的结果。妊娠、雌激素、急性病毒性肝炎、先天因素等可引起TBG升高，导致TT4增高；雄激素、糖皮质激素、低蛋白血症、先天因素等可以引起TBG降低，导致TT4减低。如果排除上述因素，TT4稳定、重复性好，仍然是诊断甲亢的主要指标。2血清总三碘甲状腺原氨酸（TT3）人体每天产生T3 2030ng，20% T3 由甲状腺产生，80% T3在外周组织由T4 转换而来。血清中99.6%的T3以与蛋白结合的形式存在，所以本值同样受到TBG含量的影响。正情况下，血清T3与T4的比值小于20。甲亢时TT3增高，T3与T4的比值也增加；T3型甲状腺毒症时仅有TT3增高。3血清游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）游离甲状腺激素是实现该激素生物效应的主要部分。尽管FT4仅占T4的0.025%，FT3仅占T3的0.35%，但它们与甲状腺激素的生物效应密切相关，所以是诊断临床甲亢的首选指标。但因血中FT4、FT3含量甚微，测定方法学上许多问题尚待解决，测定的稳定性不如TT4、TT3。此外，目前临床应用的检测方法都不能直接测定真正的游离激素水平。4促甲状腺激素（TSH）血清TSH浓度的变化是反映甲状腺功能最敏感的指标。血清TSH 测定技术经历了放射免疫法（RIA）、免疫放射法（immunoradiometric assay，IRMA）后，目前已经进入第三代和第四代测定方法，即敏感TSH（sTSH）（检测限0.01mU/L）和超敏TSH测定方法（检测限达到0.005mU/L）。免疫化学发光法（ICMA）属于第四代TSH 测定法，成人正常值为0.34.8mU/L。sTSH 成为筛查甲亢的第一线指标，甲亢时的TSH通常小于0.1mU/L。sTSH使得诊断亚临床甲亢成为可能，因为后者甲状腺激素水平正常，仅有TSH水平的改变。传统的应用TRH刺激试验诊断不典型甲亢的方法已经被sTSH测定所取代。5131I 摄取率131I摄取率是诊断甲亢的传统方法，目前已经被sTSH测定技术所代替。131I摄取率正常值（盖革计数管测定）为3小时5%25%，24小时20%45%，高峰在24小时出现。甲亢时131I摄取率表现为总摄取量增加，摄取高峰前移。本方法现在主要用于甲状腺毒症病因的鉴别：甲状腺功能亢进类型的甲状腺毒症131I摄取率增高；非甲状腺功能亢进类型的甲状腺毒症131I摄取率减低。此外131I摄取率用于计算131I治疗甲亢时需要的活度。6TSH受体抗体（TRAb）是鉴别甲亢病因、诊断GD 的指标之一。测定试剂已经商品化，放射受体法测定。反应体系中的TSH 受体是放射碘标记的牛TSH受体，或可溶性猪TSH受体，或重组的人TSH受体。新诊断的GD患者75%96% TRAb阳性。需要注意的是，TRAb中包括刺激性（TSAb）和抑制性（TSBAb）两种抗体，而检测到的TRAb仅能反映有针对TSH受体的自身抗体存在，不能反映这种抗体的功能。但是，当临床表现符合Graves病时，一般都将TRAb视为TSH 受体刺激抗体（TSAb）。7TSH 受体刺激抗体（TSAb）是诊断GD的重要指标之一。与TRAb相比，TSAb反映了这种抗体不仅与TSH受体结合，而且这种抗体产生了对甲状腺细胞的刺激功能。测定原理：目前反应体系中培养的靶细胞是转染了人类TSH受体的中国仓鼠卵巢细胞（CHO 细胞），测定指标是细胞培养液中的cAMP 水平。TSAb与CHO细胞表面的TSH受体结合，通过腺苷酸环化酶-cAMP途径产生生物学效应，即cAMP水平增加。85%100%的GD新诊断患者TSAb阳性，TSAb的活性平均在200%300%。8CT和MRI眼部CT和MRI可以排除其他原因所致的突眼，评估眼外肌受累的情况。9甲状腺放射性核素扫描对于诊断甲状腺自主高功能腺瘤有意义。肿瘤区浓聚大量核素，肿瘤区外甲状腺组织和对侧甲状腺无核素吸收。 诊断与鉴别诊断【诊断】诊断的程序是：甲状腺毒症的诊断：测定血清TSH 和甲状腺激素的水平；确定甲状腺毒症是否来源于甲状腺功能的亢进；确定引起甲状腺功能亢进的原因，如GD、结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤等。1甲亢的诊断高代谢症状和体征；甲状腺肿大；血清TT4、FT4增高，TSH减低。具备以上三项诊断即可成立。应注意的是，淡漠型甲亢的高代谢症状不明显，仅表现为明显消瘦或心房颤动，尤其在老年患者；少数患者无甲状腺肿大；T3型甲亢仅有血清T3增高。2GD的诊断甲亢诊断确立；甲状腺弥漫性肿大（触诊和B超证实），少数病例可以无甲状腺肿大；眼球突出和其他浸润性眼征；胫前黏液性水肿。TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb阳性。以上标准中，项为诊断必备条件，项为诊断辅助条件。TPOAb、TgAb虽然不是本病致病性抗体，但是可以交叉存在，提示本病的自身免疫病因。【鉴别诊断】1甲状腺毒症原因的鉴别主要是甲亢所致的甲状腺毒症与破坏性甲状腺毒症（例如亚急性甲状腺炎、无症状性甲状腺炎等）的鉴别。两者均有高代谢表现、甲状腺肿和血清甲状腺激素水平升高，而病史、甲状腺体征和131I 摄取率是主要的鉴别手段。2甲亢的原因鉴别GD、结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤分别约占病因的80%、10%和5%左右。伴浸润性眼征、TRAb和（或）TSAb阳性、胫前黏液性水肿等均支持GD的诊断。与多结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤鉴别的主要手段是甲状腺放射性核素扫描和甲状腺B超：GD的放射性核素扫描可见核素均质性地分布增强；多结节性毒性甲状腺肿者可见核素分布不均，增强和减弱区呈灶状分布；甲状腺自主性功能性腺瘤则仅在肿瘤区有核素浓聚，其他区域的核素分布稀疏。甲状腺B 超可以发现肿瘤。3与其他甲亢的鉴别主要应与结节性甲状腺肿伴甲亢、毒性甲状腺腺瘤、碘甲亢、甲状腺癌伴甲亢及TH不敏感综合征等鉴别，亦应注意与亚急性甲状腺炎、慢性甲状腺炎、一过性甲亢的鉴别。亚临床型甲亢其特点是血T3、T4正常，TSH降低，但要与非甲状腺性躯体疾病等所致的TSH降低鉴别。4与非甲亢疾病的鉴别单纯性甲状腺肿：甲状腺肿大，无甲亢症状与体征。更年期综合征：更年期妇女有情绪不稳，烦躁失眠，阵发潮热，出汗等症状，但发作过后可有怕冷。甲状腺不大，甲状腺功能正常。单侧突眼。抑郁症：老年人甲亢多为隐匿起病，表现为体虚乏力，精神忧郁，表情淡漠，原因不明的消瘦，食欲不振，恶心，呕吐等表现，与抑郁症相类似。糖尿病：糖尿病的“三多一少”症状与甲亢的多食、易饥相似。糖尿病人亦可出现高代谢症状，但病人无心慌、怕热、烦躁等症状，甲状腺功能正常。心血管系统疾病。消化系统疾病。其他：以消瘦、低热为主要表现者，应注意与结核、癌症相鉴别。TAO（甲状腺相关性眼病）的鉴别。 治疗目前尚不能对GD进行病因治疗。针对甲亢有三种疗法，即：抗甲状腺药物治疗（antithyroid drugs，ATD）；放射性131I治疗；手术治疗。ATD的作用是抑制甲状腺合成甲状腺激素，131I和手术则是通过破坏甲状腺组织、减少甲状腺激素的产生来达到治疗目的。【抗甲状腺药物】ATD治疗是甲亢的基础治疗，但是单纯ATD治疗的治愈率仅有50%左右，复发率高达50%60%。ATD也用于手术和131I治疗前的准备阶段。（具体内容见药学部分）【131I治疗】1治疗效果和副作用的评价治疗机制是甲状腺摄取131I 后释放出射线，破坏甲状腺组织细胞。131I治疗甲亢已有60 多年的历史，现已是欧美国家治疗成人甲亢的首选疗法。我国由1958年开始用131I 治疗甲亢至今已数十万例，但欧美国家的使用频度明显高于我国和亚洲国家。现已明确：此法安全简便，费用低廉，效益高，总有效率达95%，临床治愈率85%以上，复发率小于1%。第1次131I 治疗后36个月，部分患者如病情需要可做第2次治疗。没有增加患者甲状腺癌和白血病等癌症的发病率。没有影响患者的生育能力和遗传缺陷的发生率。131I 在体内主要蓄积在甲状腺内，对甲状腺以外的脏器，例如心脏、肝脏、血液系统等不造成急性辐射损伤，可以比较安全地用于治疗患有这些脏器合并症的重度甲亢患者。2适应证和禁忌证2007年，中华医学会内分泌分科学会和核医学分科学会制定的中国甲状腺疾病诊治指南达成了下述共识。适应证：成人Graves甲亢伴甲状腺肿大度以上；ATD治疗失败或过敏；甲亢手术后复发；甲状腺毒症心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病；甲亢合并白细胞和（或）血小板减少或全血细胞减少；老年甲亢；甲亢合并糖尿病；毒性多结节性甲状腺肿；自主功能性甲状腺结节合并甲亢。相对适应证：青少年和儿童甲亢，用ATD 治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证；甲亢合并肝、肾等脏器功能损害；Graves 眼病，对轻度和稳定期的中、重度病例可单用131I 治疗甲亢，对病情处于进展期患者，可在131I 治疗前后加用泼尼松。禁忌证：妊娠和哺乳期妇女。3并发症131I治疗甲亢后的主要并发症是甲状腺功能减退。国外报告甲减的发生率每年增加5%，5年达到30%，10年达到40%70%。国内报告早期甲减发生率约10%，晚期达59.8%。核医学和内分泌学专家都一致认为，甲减是131I治疗甲亢难以避免的结果，选择131I治疗主要是要权衡甲亢与甲减后果的利弊关系。由于甲减并发症的发生率较高，在用131I治疗前需要患者知情并签字同意。医生应同时要告知患者131I 治疗后有关辐射防护的注意事项。【手术治疗】1适应证中、重度甲亢，长期服药无效，或停药复发，或不能坚持服药者；甲状腺肿大显著，有压迫症状；胸骨后甲状腺肿；多结节性甲状腺肿伴甲亢。手术治疗的治愈率95%左右，复发率为0.6%9.8%。2禁忌证伴严重Graves眼病；合并较重心脏、肝、肾疾病，不能耐受手术；妊娠初3个月和第6个月以后。3手术方式通常为甲状腺次全切除术，两侧各留下23g甲状腺组织。主要并发症是手术损伤导致甲状旁腺功能减退症和喉返神经损伤，有经验的医生操作时发生率为2%，普通医院条件下的发生率达到10%左右。4术前准备术前必须用抗甲状腺药物充分治疗至症状控制，心率80次/min，T3、T4在正常范围内。于术前2周开始加服复方碘溶液，每次35滴，每日13次，以减少术中出血。5并发症可发生创口出血、呼吸道梗阻、感染、甲亢危象、喉上与喉返神经损伤、甲状旁腺暂时性或永久性功能减退、甲状腺功能减退及突眼恶化等。【其他治疗】1碘剂减少碘摄入量是甲亢的基础治疗之一。过量碘的摄人会加重和延长病程，增加复发的可能性，所以甲亢患者应当食用无碘食盐，忌用含碘药物。复方碘化钠溶液仅在手术前和甲状腺危象时使用。2受体阻断药受体阻断药普萘洛尔等是甲亢及甲状腺危象时有价值的辅助治疗药物用于不宜用抗甲状腺药，不宜手术及131I治疗的甲亢患者。作用机制是：阻断甲状腺激素对心脏的兴奋作用；阻断外周组织T4向T3的转化，主要在ATD初治期使用，可较快控制甲亢的临床症状。通常应用普萘洛尔每次1040mg，每天34次。对于有支气管疾病者，可选用1受体阻断药，如阿替洛尔、美托洛尔等。受体阻断药在甲状腺毒症心脏病的使用见本章后文。【甲状腺危象的治疗】1针对诱因治疗。2抑制甲状腺激素合成：首选PTU 600mg口服或经胃管注入，以后给予250mg每6 小时口服，待症状缓解后减至一般治疗剂量。3抑制甲状腺激素释放：服PTU 1小时后再加用复方碘口服溶液5滴、每8小时一次，或碘化钠1.0g加入10%葡萄糖盐水溶液中静滴24小时，以后视病情逐渐减量，一般使用37日。如果对碘剂过敏，可改用碳酸锂0.51.5g/d，分3次口服，连用数日。4普萘洛尔2040mg、每68小时口服一次，或1mg稀释后静脉缓慢注射。5氢化可的松50100mg加入5%10%葡萄糖溶液静滴，每68小时一次。6在上述常规治疗效果不满意时，可选用腹膜透析、血液透析或血浆置换等措施迅速降低血浆甲状腺激素浓度。7降温：高热者予物理降温，避免用乙酰水杨酸类药物。8其他支持治疗。【Graves眼病的治疗】GO的治疗首先要区分病情程度。使用EUGOGO 病情分级，轻度占40%、中度占33%、重度占27%。1轻度GO病程一般呈自限性，不需要强化治疗。治疗以局部和控制甲亢为主。畏光：戴有色眼镜；角膜异物感：人工泪液；保护角膜：夜间遮盖；眶周水肿：抬高床头；轻度复视：棱镜矫正；强制性戒烟；有效控制甲亢是基础性治疗，因为甲亢或甲减都可以促进GO 进展，所以甲状腺功能应当维持在正常范围之内；告知患者轻度GO是稳定的，一般不发展为中度和重度GO。2中度和重度GO在上述治疗基础上强化治疗。治疗的效果要取决于疾病的活动程度。对处于活动期的病例（CAS3分），治疗可以奏效，例如新近发生的炎症、眼外肌障碍等。相反，对于长期病例、慢性突眼、稳定的复视治疗效果不佳，往往需要做眼科康复手术的矫正。视神经受累是本病最严重的表现，可以导致失明，需要静脉滴注糖皮质激素和眶减压手术的紧急治疗。糖皮质激素：泼尼松4080mg/d，分次口服，持续24周。然后每24周减量2.510mg/d。如果减量后症状加重，要减慢减量速度。糖皮质激素治疗需要持续312个月。静脉途径给药的治疗效果优于口服给药（前者有效率80%90%；后者有效率60%65%），局部给药途径不优于全身给药。常用的方法是甲泼尼龙5001000mg 加入生理盐水静滴冲击治疗，隔日一次，连用3次。但需注意已有甲泼尼龙引起严重中毒性肝损害和死亡的报道，发生率为0.8%，可能与药物的累积剂量有关，所以糖皮质激素的总剂量不宜超过4.56.0g。早期治疗效果明显则提示疾病预后良好。放射治疗：适应证与糖皮质激素治疗基本相同。有效率在60%，对近期的软组织炎症和近期发生的眼肌功能障碍效果较好。推荐的总照射剂量在20Gy，在2 周内给予，2Gy/d。糖尿病和高血压视网膜病变者是禁忌证。本疗法可以单独应用或者与糖皮质激素联合使用。联合应用可以增加疗效。眶减压手术：目的是切除眶壁和（或）球后纤维脂肪组织，增加眶容积。适应证：1）视神经病变可能引起视力丧失；2）复发性眼球半脱位导致牵拉视神经可能引起视力丧失；3）严重眼球突出引起角膜损伤。并发症是手术可能引起复视或者加重复视，尤其在手术切除范围扩大者。控制甲亢：近期有3项临床研究证实甲亢根治性治疗可以改善GO的治疗效果。但是对甲亢做根治性治疗（131I或者手术切除），还是应用ATD控制目前尚无定论。处于进展期的GO 患者在糖皮质激素保护下对甲状腺实施131I治疗。甲状腺功能低下可以加重GO以前已有报告，所以无论使用何种方法控制甲亢，使甲状腺功能维持正常对GO都是有益的。【妊娠期甲亢的治疗】1ATD治疗妊娠时可以给予ATD治疗。因为ATD可以通过胎盘影响胎儿的甲状腺功能，尽可能地使用小剂量的ATD实现控制甲亢的目的。首选PTU，因该药不易通过胎盘。PTU初治剂量300mg/d，维持剂量50150mg/d 对胎儿是安全的。需要密切监测孕妇的状腺激素水平，血清TT4、FT4应当维持在妊娠期正常范围的上限水平。不主张ATD治疗同时合用L-T4，因为后者可能增加ATD 的治疗剂量。2产后GD在妊娠的后六个月，由于妊娠的免疫抑制作用，ATD的剂量可以减少。分娩以后，免疫抑制解除，GD易于复发，AT 的需要量也增加。3手术治疗发生在妊娠初期的甲亢，经PTU治疗控制甲亢症状后，可选择在妊娠46个月时做甲状腺次全切除。4哺乳期的ATD治疗因为PTU通过胎盘和进入乳汁的比例均少于MMI，故PTU应当首选，一般认为PTU 300mg/d对哺乳婴儿是安全的。【甲状腺毒症心脏病的治疗】1ATD治疗：立即给予足量抗甲状腺药物，控制甲状腺功能至正常。2131I治疗：经ATD 控制甲状腺毒症症状后，尽早给予大剂量的131I破坏甲状腺组织。为防止放射性损伤后引起的一过性高甲状腺激素血症加重心脏病变，给予131I的同时需要给予受体阻断药保护心脏；131I治疗后两周继续给予ATD治疗，等待131I发挥其完全破坏作用；131I治疗后12个月内，调整ATD 的剂量，严格控制甲状腺功能在正常范围；如果发生131I治疗后甲减，应用尽量小剂量的L-T4控制血清TSH 在正常范围，避免过量L-T4对心脏的副作用。3受体阻断药：普萘洛尔可以控制心动过速，也可以用于由于心动过速导致的心力衰竭。为了克服普萘洛尔引起的抑制心肌收缩的副作用，需要同时使用洋地黄制剂。4处理甲亢合并的充血性心力衰竭的措施与未合并甲亢者相同。但是纠正的难度加大。洋地黄的用量也要增加。5心房纤颤可以被普萘洛尔和（或）洋地黄控制。控制甲亢后可以施行电转律。二、药学部分 甲亢治疗药物概述【甲状腺激素概述】1分类甲状腺激素包括甲状腺素（四碘甲状腺原氨酸，T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3），对维持机体正常代谢、促进生长发育起着重要的作用。正常人每日释放T4和T3量分别为75g和25g，分泌过多时可引起甲状腺功能亢进症，过少则引起甲状腺功能减退症。2甲状腺激素的体内合成T3、T4的合成与贮存是在甲状腺球蛋白（TG）上进行的。具体过程是：碘的摄取：血液循环中的碘化物流经甲状腺时被甲状腺细胞通过碘泵迅速主动摄取，并浓缩于细胞内。碘的活化和酪氨酸碘化：碘化物在过氧化酶作用下被氧化成活性碘，活性碘和甲状腺球蛋白上的酪氨酸残基结合生成3-碘酪氨酸（MIT）和3，5-二碘酪氨酸（DIT）。碘化酪氨酸缩合和贮存：在过氧酶的作用下，1分子MIT合1分子DIT缩合成T3，2分子DIT缩合成T4合成的T3和T4贮存在腺泡腔内的胶质中。【抗甲状腺药物】常用的ATD分为硫脲类和咪唑类两类，硫脲类包括丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）和甲硫氧嘧啶等；咪唑类包括甲巯咪唑（methimazole，MMI）和卡比马唑（carbimazole）等。普遍使用MMI和PTU。两药比较：MMI半衰期长，血浆半衰期为46个小时，可以每天单次使用；PTU血浆半衰期为60分钟，具有在外周组织抑制T4转换为T3的独特作用，所以发挥作用较MMI迅速，控制甲亢症状快，但是必须保证68 小时给药一次。PTU与蛋白结合紧密，通过胎盘进入乳汁的量均少于MMI，所以在妊娠伴发甲亢时优先选用。1药物治疗原则1）长期用药原则：一般要进行至少1.52年的治疗，否则易复发。2）规则用药原则：甲亢治疗分为初治期、减量期及维持期，每一期都有明确的进入下一步的指标，不能随意更改药物剂量，否则易致病情不稳定。3）安全用药原则：抗甲状腺药物非常严重的副作用是骨髓抑制，在使用药物前后一定要检查白细胞数目并进行连续检测。2适应证病情轻、中度患者；甲状腺轻、中度肿大；年龄20岁；孕妇、高龄或由于其他严重疾病不适宜手术者；手术前和131I治疗前的准备；手术后复发且不适宜131I治疗者。3剂量与疗程（以PTU为例，如用MMI则剂量为PTU的1/10）初治期：300450mg/d，分3 次口服，持续68周，每4周复查血清甲状腺激素水平一次。由于T4的血浆半衰期在一周左右，加之甲状腺内储存的甲状腺激素释放约需要两周时间，所以ATD 开始发挥作用多在4周以上。临床症状缓解后开始减药。临床症状的缓解可能要滞后于激素水平的改善。减量期：每24周减量一次，每次减量50100mg/d，34个月减至维持量。维持期：50100mg/d，维持治疗11.5年。近年来提倡MMI小量服用法。即MMI 1530mg/d，治疗效果与40mg/d相同。在治疗过程中出现甲状腺功能低下或甲状腺明显增大时可酌情加用左甲状腺素（L-T4），同时减少ATD 的剂量。4不良反应粒细胞减少：ATD可以引起白细胞减少，发生率约为5%左右，严重者可发生粒细胞缺乏症，发生率0.37%左右。主要发生在治疗开始后的23个月内，外周血白细胞低于3109/L或中性粒细胞低于1.5109/L时应当停药。由于甲亢本身也可以引起白细胞减少，所以要区分是甲亢所致，还是ATD所致。治疗前和治疗后定期检查白细胞是必须的，发现有白细胞减少时，应当先使用促进白细胞增生药。皮疹：发生率约为2%3%。可先试用抗组胺药，皮疹严重时应及时停药，以免发生剥脱性皮炎。中毒性肝病：发生率为0.1%0.2%，多在用药后3 周发生，表现为变态反应性肝炎，转氨酶显著上升，肝脏穿刺可见片状肝细胞坏死，死亡率高达25%30%。PTU 还可以引起20%30%的患者转氨酶升高，升高幅度为正常值的1.11.6 倍。另外甲亢本身也有转氨酶增高，所以在用药前需要检查基础的肝功能，以区别是否是药物的副作用。5停药指标主要依据临床症状和体征。目前认为ATD维持治疗1824个月可以停药。下述指标预示甲亢可能治愈：甲状腺肿明显缩小；TSAb（或TRAb）转为阴性。【其他药物】1碘剂仅用于术前准备和甲亢危象。其作用为减少甲状腺充血，阻抑TH释放，也抑制TH合成和外周T4像T3转换，但属暂时性，于给药后23周内症状渐减轻，继而又可使甲亢症状加重，并延长抗甲状腺药物控制甲亢症状所需的时间。2-受体阻滞剂有多种药物可供选择。除阻断-受体外，还可抑制T4转换为T3，用于改善甲亢初治期（如普萘洛尔1040mg,每日34次）的症状，近期疗效显著。此药可与碘剂合用于术前准备，也可用于131I治疗前后级甲亢危象时。支气管哮喘型支气管炎病人禁用，此时可用选择性受体阻滞剂，如阿替洛尔、美托洛尔等。3甲状腺素预防药物性甲减，甲状腺素还可反馈抑制TSH的分泌，防止甲状腺肿大和突眼，一般在抗甲状腺药物减量期开始应用。 代表性药物介绍治疗甲亢的常用药物有以下几种：1丙基硫氧嘧啶（PTU）【药理作用】抑制甲状腺激素合成过程中的过氧化酶，是被摄入到甲状腺细胞内的碘化物不能被氧化成活性碘，因而酪氨酸不能碘化，并使MIT和DIT得缩合反应受阻，以致不能合成T3和T4；抑制外周组织内T4脱碘生成T3的过程，迅速控制血循环中生物活性较强的T3水平。【体内过程】口服吸收快，生物利用率约为80%，血浆结合率约75%，用药后2h血浆浓度达高峰，分布于全身各组织以甲状腺浓集较多。主要在肝脏代谢，约60%被破坏，部分结合葡萄糖醛酸后排出，血浆t1/2为2h。丙基硫氧嘧啶通过胎盘的量比较少，孕妇也可服用。【适应症】轻症和不适合于手术或放射性碘治疗的患者，如儿童、青少年、术后复发及年老体弱的患者【用法用量】在控制期，每次口服100mg，每日服3次。待患者的甲亢症状得到控制、甲状腺功能经检查恢复正常后，可进入减量期。控制期一般需要3个月的时间。在减量期，每次口服5075mg，每日服3次。减量期一般需要2个月的时间。在维持期，青壮年甲亢患者或甲亢复发者应每次口服50mg，每日服3次。中老年甲亢患者应每次口服25mg，每日服3次。维持期一般需要12年的时间。【不良反应】最常见的有药热、瘙痒、皮疹等轻度过敏反应，停药后可自行消退；消化系统有厌食、呕吐、腹痛，甚至发生中毒性肝炎。最严重的不良反应是粒细胞缺乏症。【药物与药物相互作用】本药与血浆蛋白结合率较高，故与其他药物同时使用时需注意到此问题，如与保泰松这样的高血浆结合率药物同时服用时需减小剂量以至于使血浆中的药物游离浓度不至于过高；因为本药在肝脏代谢，因此当服用某些具有肝损害的药物时，需要对应的降低使用的剂量，防止药物中毒。【药物与食物相互作用】服药期间不宜食用含碘较多的食物；不宜食用刺激性较强的食物等2他巴唑（甲硫咪唑，MMI）【药理作用】与丙基硫氧嘧啶相似，但其药效比丙基硫氧嘧啶强；能轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血中甲状腺刺激性免疫球蛋白下降，故对甲亢患者除能控制高代谢症状外，还有一定的病因治疗作用。【体内过程】吸收较慢，作用维持时间较长。甲巯咪唑口服后8h血浆浓度达峰值，血浆t1/2为4.7h。一次口服30mg。作用可维持1624h，其疗效与甲状腺内药物浓度有关，后者的高低又与每日给药量呈正相关。本药能通过胎盘，妊娠妇女慎用或不用；也能经乳汁排泄，故服用本类药物时不应哺乳。【适应症】轻症和不适合于手术或放射性碘治疗的患者，如儿童、青少年、术后复发及年老体弱的患者【用法用量】在控制期，每次口服10mg，每日服3次。待患者的甲亢症状得以缓解、甲状腺功能恢复正常后，可进入减量期。在减量期，每次口服10毫克，每日服2次。在维持期，每次口服1015mg，每日服1次。【药物不良反应】最常见的有药热、瘙痒、皮疹等轻度过敏反应，停药后可自行消退；消化系统有厌食、呕吐、腹痛，甚至发生中毒性肝炎。最严重的不良反应是粒细胞缺乏症。【药物与药物相互作用】本药与血浆蛋白结合率较高，故与其他药物同时使用时需注意到此问题，如与保泰松这样的高血浆结合率药物同时服用时需减小剂量以至于使血浆中的药物游离浓度不至于过高；因为本药在肝脏代谢，因此当服用某些具有肝损害的药物时，需要对应的降低使用的剂量，防止药物中毒。【药物与食物相互作用】服药期间不宜食用含碘较多的食物；不宜食用刺激性较强的食物等3卡比马唑【别名】甲亢平；新唛苄唑；卡比马唑。【外文名】Carbimazole【药理毒理】本品为抗甲状腺药物。其作用机制是抑制甲状腺内过氧化物酶、血小板，从而阻碍吸聚到甲状腺内碘化物的氧化及酪氨酸的偶联，阻碍甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）的合成。动物实验观察到可抑制B淋巴细胞合成抗体，降低血循环中甲状腺刺激性抗体的水平，使抑制性T细胞功能恢复正常。【药代动力学】本品口服后，在体内逐渐水解成甲巯咪唑后发挥作用，故作用缓慢，疗效维持时间较长，半衰期约9小时。【适应症】适用于各种类型的甲状腺功能亢进症，尤其适用于：病情较轻，甲状腺轻至中度 肿大患者；青少年及儿童、老年患者；甲状腺手术后复发，又不适于用放射性131I治疗者；手术前准备；作为131I放疗的辅助治疗。【用法用量】成人：开始剂量一般为一日30mg（6片），可按病情轻重调节为1540mg（38片），一日最大量60mg（12片），分次口服；病情控制后，逐渐减量，每日维持量按病情需要介于515mg（13片），疗程一般1824个月。小儿：开始时用量为每日按体重0.4mg/kg，分次口服。维持量按病情决定。【不良反应】较多见皮疹或皮肤瘙痒及白细胞减少；较少见严重的粒细胞缺乏症；可能出现再生障碍性贫血；还可能致味觉减退、恶心、呕吐、上腹部不适、关节痛、头晕头痛、脉管炎、红斑狼疮样综合征。罕致肝炎、间质性肺炎、肾炎和累及肾脏的血管炎，少见致血小板减少、凝血酶原减少或因子减少。【禁忌】哺乳期妇女禁用。【注意事项】服药期间宜定期检查血象。孕妇、肝功能异常、外周血白细胞数偏低者应慎用。对诊断的干扰：本品可使凝血酶原时间延长，并使血清碱性磷酸酶、门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高，还可能引起血胆红素及血乳酸脱氢酶升高【药物相互作用】与抗凝药合用，可增强抗凝作用。高碘食物或药物的摄入，可使甲亢病情加重，使抗甲状腺药需要量增加或用药时间延长。故在服用本品前避免服用碘剂。磺胺类、对氨基水杨酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、妥拉唑林、维生素B12、磺酰脲类等都有抑制甲状腺功能和甲状腺肿大的作用，故合用本品须注意。【硫脲类和咪唑类抗甲状腺药动学特征】内容甲巯咪唑丙硫氧嘧啶蛋白结合率0约75%血浆半衰期 约4-6h 75集中于甲状腺是是疾病期间的代谢严重肝疾病减少正常严重肾疾病正常正常服药频率 2次/天1-4次/天 胎盘通过率高低乳汁中水平高低其他作用无阻止T4转化T3应用特点甲亢危象、妊娠期或哺乳期4复方碘口服溶液英文名：Compound Iodine Oral Solution【药理毒理】本品为抗甲状腺药。碘为合成甲状腺激素的原料之一，正常人每日需碘100-150g。甲状腺具有浓集碘的作用，甲状腺内含碘量约为人体内总含碘量的80%，缺碘可引起甲状腺激素合成不足、甲状腺功能减退、甲状腺代偿性肿大；碘过量则可引起甲状腺功能亢进。【药代动力学】碘和碘化物在胃肠道内吸收迅速而完全，碘也可经皮肤进入体内。在血液中碘以无机碘离子形式存在，由肠道吸收的碘约30%被甲状腺摄取，其余主要由肾脏排出，少量由乳汁和粪便中排出，极少量由皮肤与呼吸排出。碘可以通过胎盘到达胎儿体内，影响胎儿甲状腺功能。【用法用量】甲状腺手术术前用药：抗甲状腺药物治疗甲亢症状控制后，于术前10-14天开始口服复方碘溶液，每日三次，每次3-5滴（约0.1-0.3ml），应涂于食物中服用。 甲状腺功能亢进症危象：应用复方碘溶液注射剂。 治疗地方性甲状腺肿，早期患者口服碘化钾一日15mg，20日为一疗程，隔三个月再服一疗程；或口服复方碘溶液，一日0.1-0.5ml，2周为一疗程。 预防地方性甲状腺肿，根据当地缺碘情况而定，一般每日100g。【不良反应】过敏反应不常见。可在服药后立即发生，或数小时后出现血管性水肿，表现为上肢、下肢、颜面部、口唇、舌或喉部水肿，也可出现皮肤红斑