【医学ppt课件】氨苯砜在皮肤科的应用

氨苯砜在皮肤科的应用 陈树民山东省皮肤病性病防治研究所2007年11月26日 历史 1908年Fromm和Wittmann首先合成1935年开始应用磺胺药进行临床抗菌实验1937年发现氨苯砜有抗多种病原微生物作用 链球菌 葡萄球菌 淋球菌 肺炎球菌 麻风菌 结核杆菌 但毒性太大 对人无实用性1939年Domagk因发现偶氮磺胺的抗菌作用获诺贝尔奖提名 1941年开始1943年报告Promin治疗麻风1945年DDS治疗麻风1949年开始大规模抗菌临床研究1950年葡萄牙人误认为疱疹性皮炎是一种感染性疾病 应用砜类药物治疗获得成功 并得到公认 随后 由于青霉素和其他抗菌素的问世 改变了DDS的临床应用 主要临床用途 感染性疾病麻风病疟疾卡氏肺囊虫肺炎的治疗和预防非感染性疾病 药理学 几乎全部从消化道吸收口服血浆浓度2 8h达高峰半衰期20 30h连续服用100mg d 血浆浓度稳定在2 6 g L70 与血浆蛋白结合分布全身各组织 肝 肾较高 停药后3周仍可测到 代谢 肝脏N 乙酰化 无毒性 N 羟基化 有毒性 85 以葡萄糖甘酸形式由尿排泄 10 从胆汁排泄 单次口服 24h排泄50 丙磺舒降低排泄 利福平增加排泄 DDS的代谢 氨苯砜N 羟基化乙酰化细胞色素p450N 乙酰基转化酶羟胺乙酰DDS 毒性 结合物 无毒性 尿排泄 作用机理 抗菌和抗原虫作用机理与磺胺药一样 抑制二氢叶酸的合成 抗炎作用机理与抗菌作用不同 目前尚不完全明了 对以嗜酸性和嗜硷性浸润粒细胞性皮病有较好的疗效 干扰髓过氧物酶 氢 卤化物介导细胞毒性作用 氨苯砜歧化髓过氧化物酶炎症部位过氧化过氧化氢次氯酸嗜中性粒细胞阴离子杀菌作用组织损伤 抑制嗜中性粒细胞溶酶体酶 稳定嗜中性粒细胞溶酶体 抗氧化 抑制嗜中性粒细胞的趋化性 皮肤科临床应用 痤疮 个案报告 开放实验不如维甲酸主要用于爆发性痤疮白塞氏病 个案报告 对溃疡和皮肤表现效果明显 需对照实验证实 皮肤科临床应用 大疱性类天疱疮个案报告 Mayo诊所84例中6例有效 其中5例完全控制18例报告中8例 44 完全缓解 6例 33 部分控制13例复发顽固性病人 DDS作为辅助治疗有效控制 使激素减量 替代用药 激素禁忌症 副作用等停药 辅助治疗 瘢痕性类天疱疮 24例中 20例 83 3 部分或完全缓解 105例眼类天对照研究 DDS组无效2 环磷酰胺组无效8 硫唑嘌呤组无效9 104例眼类天 1 3完全缓解不必维持治疗 1 3部分缓解需维持治疗 1 3部分有效 多数病人有效 作为一线药物严重者 多器官损害 加用免疫抑制剂 EBA个案报告 儿童病例效果优于成人型 与激素联合应用 持久性隆起性红斑个案报告 早期应用 白细胞聚集期 Kaposi肉瘤个案报告对经典型有效 对HIV相关型无效需临床对照实验 线状IgA大疱性皮病成人型 儿童型均有效 儿童型好于成人型 无效者加小剂量激素 红斑狼疮盘状和亚急性皮肤型 不如氯奎 其他疗法无效可试用 SLE荨麻疹性血管炎有较好疗效 大疱性SLE为一线药物 粘膜损害和环状损害效果好 血小板减少有较好疗效 个案报告 足菌肿病联合抗菌素和抗真菌药有较好疗效 脂膜炎小叶性脂膜炎效果好 1抗胰蛋白酶缺乏 天疱疮个案报告 不推荐常规用 疱疹样天疱疮首选 100 300mg d 特别对低滴度或抗体阴性者 单用或联合激素或免疫抑制剂 IgA天疱疮首选 可联合用药 坏组性脓皮病个案报告 不推荐首选 对恶性脓皮病 激素无效时可试用 复发性多软骨炎个案报告有效 由于复发性和无特效疗法 激素和DDS为首选 蜘蛛叮咬减少病情严重性和组织坏死 治疗重症者 角层下脓疱病有较好疗效 可用于与脓疱性银屑病的鉴别诊断 荨麻疹血管炎综合征多数病人有效 可试用于顽固性病人 白细胞破碎性血管炎个案报告 需对照研究 其他 持久性多形红斑Rosai Dorfman病深部红斑狼疮特发性白色萎缩Sweet综合征特发性血管水肿嗜酸性脓疱性毛囊炎 单用或联合激素 脱发性毛囊炎痒疹 持久性色素异常性红斑放线菌病 联合氨丁卞霉素 荨麻疹样毛囊性粘蛋白病泛发性环状肉芽肿色素性痒疹妊娠类天妊娠疱疹 毒副作用 药理学 剂量依赖性 过敏反应特异性体质性副作用 高铁血红蛋白血症 100mg d 产生15 的高铁血红蛋白血症 20 以内 无临床意义 30 头晕 恶心 心动过速 55 嗜睡 昏迷 意识丧失 70 致命 毒性是由于DDS的羟胺代谢产物所致DDS羟胺与氧血红蛋白 Fe2 反应形成高铁血红蛋白 Fe3 在G6P脱氢酶或谷光甘肽还原酶缺乏症容易发生 治疗 静脉注射美蓝 1 50 100m静滴 粒细胞缺乏症 特异性体质性的 原因不清 非剂量依赖性 1958年首例报告 疱疹样皮炎患者 1970年报告16例美军士兵服用25mg dDDS预防疟疾 死亡50 非洲应用maloprim 乙嘧啶 DDS 预防疟疾 1986年首例麻风病人服用DDS发生粒细胞缺乏症 DDS用于治疗各种皮肤病陆续报告 疱疹样皮炎病人发生率较高 1 240 425 免疫状态 营养状况 种族有关 治疗 造血生长因子 氨苯砜超敏综合症DapsoneHypersensitivitySyndrome Lowe和Smith 1949 在尼日利亚首次报告麻风病人中用DDS治疗2 3周后出现发热 肝炎 淋巴结肿大和周围血中单核细胞增高 临床上类似单核细胞增多症 称为腺热 glandularfever Allday等于1951年命名为DDS综合征 发生于用药后4 12周 非剂量依赖性 DDS超敏综合征在DDS临床应用初期 文献有所报告 但不多 1981年以后关于其报告日益增多 与MDT推广应用相一致 原因 1 应用广泛2 认识提高 DDS综合征发生率报告Lowe 1951 尼日利亚2 Smith 1988 1980 1986年发现24例 泰国北部 Richardus等 1989 1970 1982年1 1982 1988年3 6 Roge 1994 印度1 3 臬管蔚 1995 MDT前1357例住院病人中无DHS 1986 1994年发现24例新病人中12 5 为DHS 2005年Agrawal报告尼泊尔DharanKoirala卫生研究所1998 2003年26例 2 Leta等 2002 复习了1956 2001年15个麻风流行国家文献中的DHS 1980年以后报告108例 其中 全型62例 占57 4 发热 皮疹 淋巴结病变和肝炎 不完全型占总数的42 6 死亡占总数的12 96 完全型中死亡率为9 6 死亡与肝损伤无统计学意义 临床表现 发热 皮疹 单核细胞增多征样皮疹 重症多型性红班 中毒性表皮坏死松解症 病毒样疹 内脏损害 肝脾肿大 黄疸 淋巴结肿大 肺 肾损害实验室检查可见转氨酶 转肽酶 胆红素升高 血红蛋白降低 白细胞及嗜酸性粒细胞增多 外周血可见异型淋巴细胞 溶血性贫血 血沉增快等 病程不定 可持续4周 尼泊尔26例DHS临床表现 尼泊尔26例DHS实验室检测结果 该病易被误诊为传染性单核细胞增多症 临床上通常将具有传染性单核细胞增多症表现的DDS反应称为完全性氨苯砜综合征 缺乏淋巴结病变或肝损害 以及传染性单核细胞增多症表现的DDS反应称不完全性氨苯砜综合征 治疗原则住院 停止所有治疗药物 包括DDS RFP等 大剂量皮质类固醇 如氢考200mg d 氟美松10mg d 甲泼尼龙40 60mg d 泼尼松40 60mg d 视病情好转而逐渐减量 一般皮损在2 8周左右消退 各种参数在1 2个月恢复 少数因肝功能衰竭而致死亡 抗菌素 抗过敏 护肝等支持疗法 对症疗法 副作用及监测 其他问题 哺乳和孕妇 危险性很小 但最好用于必要时