生物碱类化合物.ppt

一 概述 十九世纪德国学者F W Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱 morphine 现从自然界中分离得到约10000种 全国医药产品大全 中收载的药物及其制剂达六十余种植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如 一 概述 鸦片中的吗啡 镇痛作用麻黄中的麻黄碱 止喘作用长春花中的长春碱 抗癌活性黄连中的小檗碱 抗菌消炎作用山莨菪碱 抗中毒性休克作用生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索 如 一 概述 植物古柯中的有效成分古柯碱 cocaine 虽有很强的局部麻醉作用 但是毒性较大 久用容易成瘾 普鲁卡因procaine 合成品 局麻药 古柯碱cocaine 可卡因 指天然产的一类含氮的有机化合物 多数具有碱性且能和酸结合生成盐 大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内 多数有较强的生理活性 一 概述 分布存在于一百多个科中如 豆科 茄科 防己科 罂粟科 毛茛科等植物中 生物碱的定义 一 概述 1 游离碱 碱性极弱 以游离碱的形式存在 2 成盐 有机酸有 柠檬酸 酒石酸等 特殊的酸类 乌头酸 绿原酸等无机酸 硫酸 盐酸等 3 苷类 以苷的形式存在于植物中 4 酯类 多种吲哚类生物碱分子中的羧基 常以甲酯形式存在 5 N 氧化物 植物体中的氮氧化物约一百余种 存在形式 一 概述 命名规则1 类型的命名 基核的化学结构 如吡啶 喹啉 萜类等 以来源植物命名 如石蒜科生物碱等 2 单体成分的命名 以植物来源的属 种的名称命名 如一叶萩碱 也有以生理活性或药效命名 如 吗啡 使睡眠 以人名命名的 如 pelletierine 一 概述 分类方法1 按植物来源分类 如 石蒜生物碱 长春花生物碱 2 按化学结构分类 如 异喹啉生物碱 甾体生物碱 3 按生源结合化学分类 如 来源于鸟氨酸的吡咯生物碱 本章内容 结构特点 二 分类 有机胺类 苯丙氨酸 酪氨酸 氮原子不结合在环内的一类生物碱 1R 2S 1S 2S 麻黄碱的特点 二 分类 有机胺类 苯丙氨酸 酪氨酸 游离时可溶于水 能与酸生成稳定的盐 有挥发性 不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀 二 分类 有机胺类 苯丙氨酸 酪氨酸 秋水仙碱colchicine 治疗急性痛风 并有抑制癌细胞生长的作用 益母草碱leonurine 对动物子宫有增加其紧张性与节律性的作用 二 分类 吡咯衍生物由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱 重要的分类 简单的吡咯衍生物吡咯里西啶衍生物 又称双稠吡咯啶 吲哚里西啶衍生物 二 分类 吡咯衍生物简单的吡咯衍生物 红古豆碱cuscohygrine 红古豆苦杏仁酸酯 无活性 有活性 似阿托品药物的散瞳等作用 二 分类 吡咯衍生物 野百合碱monocrotaline 有抗癌活性 吡咯里西啶 吡咯里西啶 pyrrolizidine 衍生物 二 分类 吡咯衍生物吲哚里西啶 indolizidine 衍生物 吲哚里西啶indolizidine 一叶萩碱securinine 二 分类 吡啶衍生物由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱 分 简单吡啶衍生物 喹诺里西啶 quinolizidine 二 分类 吡啶衍生物 actinidine ricinine cytisine 二 分类 吡啶衍生物 matrine oxymatrine 二 分类 莨菪烷 tropane 衍生物由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环 分 颠茄生物碱 belladonnaalkaloids 古柯生物碱 cocaalkaloids 二 分类 莨菪碱是由莨菪醇 tuopine 与莨菪酸 tuopicacid 缩合而生成的酯 莨菪醇 莨菪酸 莨菪碱 阿托品 缩合 二 分类 颠茄生物碱 belladonnaalkaloids 莨菪碱hyoscyamine 阿托品atropine 东莨菪碱scopolamine 山莨菪碱anisodamine 樟柳碱anisodine 二 分类 古柯生物碱 cocaalkaloids 爱康宁ecgonine 古柯碱cocaine 二 分类 喹啉衍生物 喜树碱camptothecine 治白血病和直肠癌 内酯结构 碱化开环 成盐溶于水 二 分类 异喹啉衍生物 分 1 苯甲基异喹啉型双苯甲基异喹啉型原小檗碱型阿朴啡型原阿朴啡型吗啡烷型原托品碱型 异喹啉isoquinoline 二 分类 异喹啉衍生物 1 苯甲基异喹啉型 1 benzyl isoquinoline 二 分类 双苯甲基异喹啉型 唐松草碱thalicarpine 二 分类 原小檗碱型protoberberine 二 分类 原小檗碱型 二 分类 阿朴啡型 二 分类 原阿朴啡型 二 分类 吗啡烷型 吗啡烷morphinane 二 分类 原托品碱型 原托品碱protopine 二 分类 菲啶 phenanthridine 衍生物属异喹啉类衍生物 重要的类型有 苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类 二 分类 菲啶 phenanthridine 衍生物苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类 二 分类 吖啶酮 acridone 衍生物 吖啶 二 分类 吲哚 yinduo 衍生物 吲哚 麦角新碱ergonovineergometrine 二 分类 吲哚 yinduo 衍生物 二 分类 咪唑 imidazole 衍生物 二 分类 十一 喹唑酮 quinazolidone 衍生物 二 分类 十二 嘌呤 purine 衍生物 嘌呤 二 分类 十三 甾体生物碱类 贝母碱peimineverticine 二 分类 十四 萜生物碱类 二 分类 十五 大环生物碱类 二 分类 十六 其他类型生物碱 本章内容 三 理化性质 一 一般性质 一 一般性质1 形态 多为结晶固体 少为粉末 有熔点 少数常温下 液体 多不含氧 若含多成酯键 三 理化性质 一 一般性质 2 颜色 多为无色或白色 少数有色 三 理化性质 一 一般性质 一叶萩碱成盐后则无色 一叶萩碱 黄色 三 理化性质 一 一般性质 3 味觉 多具苦味 4 挥发性 多无挥发性 少数具挥发性 5 旋光性 多为左旋光性 有的产生变旋现象 如 菸碱中性溶液 左旋光性酸性溶液 右旋光性多数左旋体呈显著生理活性 三 理化性质 一 一般性质 酸 碱均为1 6 溶解度 1 游离碱 类别极性溶解性H2OCHCl3H OH 非酚性较弱脂溶性 季铵碱强水溶性 氮氧化物半极性中等水溶 两性 Ar OH较弱脂溶性 COOH强水溶性 三 理化性质 一 一般性质 6 溶解度 1 游离碱少数酚性碱 由于各种原因而导致不溶碱水中 如 三 理化性质 一 一般性质 6 溶解度 2 成盐Alk多易溶于水 不溶或难溶有机溶剂 含氧酸盐的水溶性往往较大 与大分子有机酸所形成的盐水溶性差与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好 三 理化性质 二 碱性 二 碱性1 碱性的来源 2 碱性强弱的表示方法 三 理化性质 二 碱性 2 碱性强弱的表示方法 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 1 杂化方式 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 连接供电基团则使碱性增强 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 氮原子附近若有吸电基团 碱性减弱 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 氮原子孤电子对处于P 共轭体系时 碱性减弱 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 诱导 场效应 碱性降低 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 3 立体因素 叔胺分子 碱性降低但如 苦参碱 使碱性增强 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 4 分子内氢键 若能形成稳定的分子内氢键 可使碱性增强 指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 4 分子内氢键 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 4 分子内氢键 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 5 分子内互变异构 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 5 分子内互变异构 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 5 分子内互变异构 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 5 分子内互变异构 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 5 分子内互变异构 N原子处在稠环的 桥头 张力较大 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 5 分子内互变异构互变异构的条件 环叔胺分子 氮原子的 位有双键 环叔胺分子 氮原子的 位有 OH 处于稠环桥头的N 不能异构化 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素碱性强弱 三 理化性质 二 碱性 比较碱性强弱 三 理化性质 三 成盐 Alk成盐的机理 生物碱与酸成盐 对质子化来说 仲胺 叔胺生物碱成盐时 质子多结合于氮原子 季胺碱 氮杂缩醛 烯胺以及具有涉及氮原子的跨环效应形式存在的生物碱 质子化则往往并非发生在氮原子上 三 理化性质 三 成盐 Alk成盐的机理 1 季胺碱的成盐 三 理化性质 三 成盐 Alk成盐的机理 2 含氮杂缩醛Alk的成盐 三 理化性质 三 成盐 Alk成盐的机理 2 含氮杂缩醛Alk的成盐 三 理化性质 三 成盐 Alk成盐的机理 3 具有烯胺结构Alk的成盐 三 理化性质 三 成盐 Alk成盐的机理 3 具有烯胺结构Alk的成盐 三 理化性质 三 成盐 Alk成盐的机理 稠环桥头N原子不能形成亚胺形式的盐 三 理化性质 三 成盐 Alk成盐的机理 4 涉及氮原子跨环效应Alk的成盐 N原子孤电子对空间上靠近酮基时 则产生跨环效应 三 理化性质 三 成盐 Alk成盐的机理 4 涉及氮原子跨环效应Alk的成盐 三 理化性质 四 涉及氮原子的氧化 三 理化性质 四 涉及氮原子的氧化 三 理化性质 四 涉及氮原子的氧化 三 理化性质 四 涉及氮原子的氧化1 氧化成亚胺及其盐类 三 理化性质 四 涉及氮原子的氧化2 N 去烷基化 去N 甲基 N 乙基等 三 理化性质 四 涉及氮原子的氧化3 酰胺化 三 理化性质 四 涉及氮原子的氧化4 氮杂缩醛的形成 三 理化性质 五 沉淀反应用途 鉴别 试管 TLC或PPC显色剂 提取分离 检查是否提取完全 主要内容 1 沉淀试剂2 反应原理3 反应条件4 结果判断 三 理化性质 五 沉淀反应1 沉淀试剂金属盐类碘 碘化钾 Wagner KI I2棕褐色沉淀碘化铋钾 Dragendoff BiI3 KI红棕色沉淀碘化汞钾 Mayer试剂 HgI2 2KI类白色沉淀若加过量试剂 沉淀又被溶解氯化金 3 Suricchloride HAuCl4黄色晶形沉淀 三 理化性质 五 沉淀反应1 沉淀试剂酸类 硅钨酸 Bertrand试剂 SiO2 12WO3乳白色酚酸类 苦味酸 Hager试剂 2 4 6 三硝基苯酚黄色复盐 雷氏铵盐 Ammoniumreineckate 硫氰酸铬铵试剂生成难溶性复盐紫红色 三 理化性质 五 沉淀反应2 反应原理 生成更大多分子复盐和络盐 三 理化性质 五 沉淀反应3 沉淀反应条件 1 通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行 若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀 2 在稀醇或脂溶性溶液中时 含水量 50 当醇含量 50 时可使沉淀溶解 3 沉淀试剂不易加入多量 如 过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解 三 理化性质 五 沉淀反应4 结果的判断 1 鉴别时每种Alk需采用三种以上沉淀试剂 沉淀试剂对各种Alk的灵敏度不同 2 直接对中药酸提液进行沉淀反应 则阳性结果 不能判定Alk的存在阴性结果可判断无Alk存在氨基酸 蛋白质 多糖 鞣质等 沉淀试剂 沉淀 三 理化性质 常规提纯方法 排除水溶性成分的干扰 中草药水提液 CHCl3 H2O H H2O OH CHCl3萃取 H2O CHCl3 氨基酸 蛋白质多糖 鞣质等 三 理化性质 六 显色反应Labat反应5 没食子酸的醇溶液具有亚甲二氧基结构呈翠绿色Vitali反应发烟硝酸和苛性碱醇溶液结构中有苄氢存在则呈阳性反应深紫 暗红 最后颜色消失 三 理化性质 七 C N键的裂解反应 基本骨架的测定 1 霍夫曼降解 Hofmanndegradation 2 Emde降解反应 Emdedegradation 3 vonBraun三级胺降解 vonBraunternaryaminedegradation 三 理化性质 七 C N键的裂解反应 1 霍夫曼降解 Hofmanndegradation 三 理化性质 七 C N键的裂解反应 1 霍夫曼降解 Hofmanndegradation 三 理化性质 七 C N键的裂解反应 1 霍夫曼降解 Hofmanndegradation 反应条件 N原子的 位具有H 位连电负性基团 苯 Hofmann不脱去三甲氨 三 理化性质 七 C N键的裂解反应 2 Emde降解反应 Emdedegradation 三 理化性质 七 C N键的裂解反应 2 Emde降解反应 Emdedegradation 位无H时 或 位有电负性基团时 钠汞齐 EtOH 季铵卤化物 C N键断裂 三 理化性质 七 C N键的裂解反应 2 Emde降解反应 Emdedegradation 裂解优先发生在处于苄基或烯丙体系的C N键上如 娃儿藤碱 tylophorine 三 理化性质 七 C N键的裂解反应 3 vonBraun三级胺降解 vonBraunternaryaminedegradation 三 理化性质 七 C N键的裂解反应 3 vonBraun三级胺降解 1 反应机制 三 理化性质 七 C N键的裂解反应 3 vonBraun三级胺降解 2 分子结构与降解产物的关系 N 烷基取代 体积小者易被取代裂除 三 理化性质 七 C N键的裂解反应 3 vonBraun三级胺降解 2 分子结构与降解产物的关系 N原子的 为不饱和体系 则N原子的 位C N键易断裂 如 苄基或丙烯基 三 理化性质 七 C N键的裂解反应 3 vonBraun三级胺降解 2 分子结构与降解产物的关系 C N键中碳原子处于苯环中 则多不反应 三 理化性质 七 C N键的裂解反应 3 vonBraun三级胺降解 2 分子结构与降解产物的关系 C N键的碳原子处于叉链结构中 则C N键不易断开 三 理化性质 七 C N键的裂解反应 3 vonBraun三级胺降解 2 分子结构与降解产物的关系 立体效应影响降解产物的定向 三 理化性质 一 一般性质 二 碱性 三 成盐 四 涉及氮原子的氧化 五 沉淀反应 六 显色反应 七 C N键的裂解反应 本章内容 四 提取分离 一 提取1 酸水提取法 离子交换树脂法 沉淀法 2 醇类溶剂提取法3 与水不相混溶的有机溶剂提取法 四 提取分离 一 提取 1 酸水提取法 冷提法 渗漉法 冷浸法 酸性水 0 1 1 H2SO4 HCl HOAc等 四 提取分离 一 提取 1 酸水提取法此法缺点 提取液体积较大 浓缩困难 提取液中水溶性杂质多解决方法 1 离子交换树脂法 2 沉淀法 四 提取分离 一 提取 1 酸水提取法 1 离子交换树脂法 四 提取分离 一 提取 1 酸水提取法 2 沉淀法 酸提碱沉法 四 提取分离 一 提取 1 酸水提取法 2 沉淀法 盐析法 适用中等弱碱 黄藤1 H2SO4水溶液 H2O 沉淀 碱化至pH 9 加NaCl达饱和 掌叶防已碱 四 提取分离 一 提取 1 酸水提取法 2 沉淀法 雷氏铵盐沉淀法 四 提取分离 一 提取 季铵碱的水溶液 水溶液 沉淀 雷氏复盐 雷氏铵盐沉淀 沉淀 滤液 滤液 B2SO4 硫酸钡沉淀 季铵碱的盐酸盐 加酸水调至弱酸性加新配制的雷氏铵盐饱和 H2O 溶丙酮 乙醇 中加Ag2SO4饱和水溶液 加入氯化钡 BaCl2 四 提取分离 一 提取 2 醇类溶剂提取法 生药 H H2O 药渣 醇液 OH H2O 醇或酸性醇 挥醇 加酸水 碱性较弱的碱 亲水性Alk CHCl3 沉淀 Alk OH H2OCHCl3 四 提取分离 一 提取 3 与水不相混溶的有机溶剂提取法 生药 残渣 CHCl3 CHCl3 H H2O 碱化 如NH4OH 使Alk游离 渗滤 或浸渍 如CHCl3等 H H2O OH H2O Alk沉淀 亲水性Alk 碱性较弱的Alk 四 提取分离 一 提取1 酸水提取法2 醇类溶剂提取法3 与水不相混溶的有机溶剂提取法 二 分离溶解性 重结晶法碱性强弱 pH梯度萃取色谱法 四 提取分离 二 分离 生物碱的分离 系统分离 特定分离 多用于基础研究 侧重于生产实用 总碱 单体Alk的分离 类别指酸碱性强弱 部位指极性不同 依据Alk的理化性质 四 提取分离 二 分离 1 根据Alk及其盐的溶解度不同进行分离 1 已知成分 查文献选择结晶溶剂 2 未知成分 色谱方法进行溶剂的选择2 Alk碱性不同 pH梯度萃取法首先考虑的问题 所选溶剂pH值多少为宜 萃取几次能完全 萃取溶剂的最佳体积 四 提取分离 二 分离 2 Alk碱性不同 pH梯度萃取法 1 确定pH值的方法 缓冲纸色谱 四 提取分离 二 分离 2 Alk碱性不同 pH梯度萃取法 1 确定pH值的方法 四 提取分离 二 分离 2 Alk碱性不同 pH梯度萃取法 1 确定pH值的方法 四 提取分离 二 分离 2 Alk碱性不同 pH梯度萃取法 1 确定pH值的方法 C 四 提取分离 二 分离 2 Alk碱性不同 pH梯度萃取法 1 确定pH值的方法 四 提取分离 二 分离 2 Alk碱性不同 pH梯度萃取法 1 确定pH值的方法 利用pKa值来确定pH值pKa与pH关系 四 提取分离 二 分离 2 Alk碱性不同 pH梯度萃取法 1 确定pH值的方法 利用pKa值来确定pH值 例 某Alk的pKa 8 0 用CHCl3从H2O中萃取 H2O的pH应调多少 pH pKa 2 8 2 10 四 提取分离 二 分离 2 Alk碱性不同 pH梯度萃取法 2 判断分离的难易程度 萃取次数 四 提取分离 二 分离 2 Alk碱性不同 pH梯度萃取法 2 判断分离的难易程度 萃取次数 1001次萃取可达90 以上 10萃取需10 12次 2需1000次以上萃取 CCD法 1不能分离 四 提取分离 二 分离 2 Alk碱性不同 pH梯度萃取法 3 萃取溶剂的最佳体积 容积比 R 例 设K1 1 3K2 3 0按上式计算得R 1 2 即 有机相与水相容积比为1 2 1份有机相与2份水相进行萃取 四 提取分离 二 分离 3 色谱法 吸附剂 柱色谱法常用氧化铝 偶用硅胶 展开剂 游离Alk常以苯 乙醚 氯仿等溶剂洗脱 化合物极性判断 相似结构 双键多 含氧官能团多 则极性大 在含氧官能团中 四 提取分离 提取分离实例 长春碱与长春新碱 四 提取分离 长春花全草 干粉80目 苯渗漉液 药渣 苯液 H H2O 苯渗漉 pH 4 6 酒石酸水溶液萃取 过滤 氨水碱化至pH 6 7CHCl3提 除水杂 除脂杂 除碱性较强的成分 四 提取分离 H2O CHCl3 弱碱 Alk硫酸盐 回收氯仿 蒸干溶于无水乙醇H2SO4调pH 3 8 4 1Alk沉淀 溶于H2O 氨水碱化至pH 8 9CHCl3萃取 除脂杂 除水杂 精制 四 提取分离 H2O CHCl3 游离Alk 长春碱 醛基长春碱 回收氯仿 溶于苯 氯仿 1 2 液中通过Al2O3吸附柱用苯 氯仿 1 2 洗脱 色谱分离 四 提取分离 一 提取1 酸水提取法2 醇类溶剂提取法3 与水不相混溶的有机溶剂提取法 二 分离溶解性 重结晶法碱性强弱 pH梯度萃取色谱法 本章内容 五 结构鉴定 一 色谱法测定理化常数 如 熔点 与文献报道的数据进行对照 与对照品共薄层 测定其衍生物的理化数据等 1 薄层色谱法2 纸色谱法 五 结构鉴定 二 谱学法紫外光谱 红外光谱 质谱 核磁共振UV 反映分子中所含共轭系统情况 IR 利用特征吸收峰 鉴定结构中主要官能团 NMR 各种技术图谱测定结构 MS 依据文献 结合主要生物碱类型的质谱特征进行解析 1 难于裂解或由取代基或侧链的裂解产生特征离子 五 结构鉴定 生物碱MS的一般规律 特点 M 或M 1多为基峰或强峰 一般观察不到由骨架裂解产生的特征离子 主要包括两大类 芳香体系组成分子的整体或主体结构 如喹啉类 吖啶酮类等 具有环系多 分子结构紧密的生物碱 如苦参碱类 秋水仙碱类等 五 结构鉴定 2 主要裂解受氮原子支配主要裂解方式是以氮原子为中心的 裂解 且多涉及骨架的裂解 特征 基峰或强峰多是含氮的基团或部分 主要类型生物碱 金鸡宁类 甾体生物碱类等 五 结构鉴定 3 主要由RDA裂解产生的特征离子特点 裂解后产生一对强的互补离子 由此可确定环上取代基的性质和数目 主要有 四氢原小檗碱类 无N 烷基取代的阿朴菲类等 四氢原小檗碱类型的生物碱 主要从 环裂解 发生逆Diels Alder反应 RDA反应 如 轮环藤酚碱 cyclanoline 的裂解过程表示如下 五 结构鉴定 轮环藤酚碱 cyclanoline 的裂解过程 五 结构鉴定 4 主要由苄基裂解产生特征离子特点 同3 即裂解后产生一对强的互补离子如 苄基四氢异喹啉类 双苄基四氢异喹啉类等 如异喹啉类型中的1 苯甲基 四氢异喹啉类型的生物碱 其在裂解过程中易失去苯甲基 得到以四氢异喹啉碎片为主的强谱线 五 结构鉴定 1 苯甲基 四氢异喹啉类型的生物碱的裂解 THEEND 苦参 练习题 练习试题 一 选择判断题二 是非题三 化学鉴别题四 分析比较碱性大小五 提取分离 一 选择判断题 用pH梯度萃取法从氯仿中分离生物碱时 可顺次用 缓冲液萃取 A pH 8 3B pH 6 8C pH 8 14D pH 3 8 生物碱的盐若从酸水中游离出来 pH应为 A pHPkaC pH PKa 某生物碱碱性很弱 几乎呈中性 氮原子的存在状态可能为 A 伯胺B 仲胺C 酰胺D 叔胺 一 选择判断题 季铵