感染相关性淤积性黄疸课件

感染相关性淤积性黄疸 芜湖市二院重症医学科 现病史 患者 男 47岁 系 车祸致左下肢及左上肢外伤伴疼痛 出血4小时 入院 行左下肢截止手术后转我科 诊断 左大腿截肢术 左肩部创面清创缝合术后失血性休克左下肢毁损伤左肱骨近端开放性粉碎性骨折左尺桡骨开放性粉碎性骨折左侧臂丛神经损伤 病情简介 抗休克治疗后患者生命体征平稳后拔除气管插管 逐渐出现肝功能损害 以胆红素升高为主 上腹部CT 彩超见肝脏稍肿大 胆管无扩张 左下肢残端创面渗出明显增大 呈暗色 脓性 并有恶臭 并出现寒战 发热 检验指标 遗憾的是感染相关性黄疸容易被忽视 感染相关性黄疸到底离我们有多远 Introduction 早在1837年Garvin就已描述黄疸与肝外细菌性感染的联系 1892年Osler在ThePrinciplesandPracticeofMedicine一书中系统的阐述了儿童及新生儿黄疸与肺炎的相关性 随后成人患者感染革兰氏阴性细菌出现淤积性黄疸被大量报道 脓毒症小鼠不可避免的出现肝功能的损害 肝功能损害是脓毒症早期而常见的并发症 胆红素可以作为感染的标志物 对判断预后亦有一定价值 美国医院调查显示感染相关性黄疸发病率达20 法国206家ICU调查显示sepsis患者肝功能不全高发病率 逻辑回归显示 胆红素与死亡率呈线性相关 美国7个州847家医院192980脓毒症患者调查结果 诊断标准不统一导致统计结果的差异 检查指标 目前尚无有效的静态指标能够诊断肝功能衰竭 Multipleorgandysfunctionscore areliabledescriptorofacomplexclinicaloutcome CritCareMed1995 23 1638 1652 貌似动态指标吲哚菁绿是一良好超前的预测指标 动物实验表明ICG在脓毒症动物模型中评价肝功能损害尚不确定 诊断标准 SOFAscoreMODSscoreLODSscore中国采用MODS中肝功能衰竭标准总胆红素 34 1伴有转氨酶升高大于2倍以上或已出现肝性脑病 Pathophysiological 胆红素负荷增加 溶血 肝细胞功能障碍胆红素胆道排泄障碍 Pathophysiological 胆红素负荷增加 溶血 革兰阳性和阴性细菌严重感染均可引起正常红细胞溶血 细胞壁中磷脂酶C和水解蛋白的外毒素能溶解红细胞膜蛋白 从而引起严重甚至致死性的溶血 AnemiainthecriticallyCritCareClin2004 20 2 159一178 Pathophysiological 胆红素负荷增加 溶血 一些病原体通过免疫机制损伤红细胞产生溶血 例如 肺炎支原体和肺炎军团菌属产生以IgM为主的冷凝集素 与红细胞结合 激活补体 引起血管内凝血 HemolyticanemiaAmFamPhysician 2004 69 11 2599 2606 Pathophysiological 肝细胞功能障碍 Pathophysiological 正常胆红素代谢机制结合胆红素的转运依赖胆管细胞膜的能量依赖的转运泵 MAP2泵 和白蛋白结合胆红素转运至肝细胞内主要依赖纳 牛胆磺酸盐协同转运蛋白 NATP 在胆管细胞膜上胆红素的排泄主要依赖ATP的胆酸炎排泄泵 BSEP 而且胆酸盐依赖的胆酸排泄 BAIBF 这一机制促进胆盐排泄和无机盐的排泄 肝细胞基底膜上有机阴离子转运蛋白 OATPs 能以不依赖钠离子的转运方式摄人胆红素和胆汁酸盐 Transmembranetransportofendo andxenobioticsbymammalianATP bindingcassettemultidrugresistanceproteinsPhysiolRev2006 86 849 899 Pathophysiological 以上所有机制均需要耗能 在脓毒症患者不可避免的出现缺氧导致能量供应障碍 SepsisandcholestasisClinLiverDis2008 12 151 172脂多糖直接影响转录因子或 和 转录基因的表达 从而下调以上各种转运蛋白 SepsisandcholestasisClinLiverDis2004 8 83 94 Pathophysiological 金黄色葡萄球菌菌体成分之一脂磷壁酸 可能有类似革兰阴性菌脂多糖 LSP 的作用 大量动物实验结果表明 肝内灌注脂磷壁酸后BSP分泌明显降低 Pathophysiological TNF a IL 1andNO可抑制cAMP依赖依赖的泵转运功能 Cytokine stimulatednitricoxideproductioninhibitsadenylylcyclaseandcAMP dependentsecretionincholangiocytes Gastroenterology2003 124 737 753 所有这些机制导致胆汁酸盐合成与分泌减少 可加重肠粘膜屏障的损耗 导致肠道细菌和内毒素异位 如此恶性循环 Effectofinternalbiliarydrainageonplasmalevelsofendotoxin cytokines andC reactiveproteininpatientswithobstructivejaundiceWorldJSurg2002 26 1328 1332 Pathophysiological 一些研究发现在注射了LPS或细胞因子后 小鼠离体灌注的肝脏胆汁流量发生下降 用抗TNF a的抗体可以阻断发生内毒素相关的胆汁流量和胆盐分泌减少 从而提示TNF a与内毒素诱导的胆汁淤积有关 Ttumornecrosisfactor alphadecreaseshepatocytebilesaltuptakeandmediatesendotoxin inducedcholestasisiHepatology 1995 22 4Pt1 1273一1278 Pathophysiological 败血症产生的低血压或长时间的缺氧会使到达肝脏的血流减少 引起中央区肝细胞缺氧及再灌注后产生的氧自由基引起肝细胞损伤和肝小叶中心的坏死 坏死或凋亡介导的肝细胞损伤与一氧化氮 NO 有关 在败血症动物模型中已得到证实 抑制NO产生可减少肝细胞坏死和凋亡 ScavengingnitricoxidereducehepatocellularinjuryafterendotoxinchallengeAmJPhysiolGastrointestliverPhysiol 2001 281 1 G173 G181 Pathophysiological 由激活的库普弗细胞释放的血栓素 A2可诱导血小板的聚集和血管的收缩促进微血管血栓形成 有人认为血栓素 A2引起循环障碍 影响肝脏血窦的血液供应诱导的肝脏损伤 ET 1inducedalterationsofhepaticmicrocirculation sinusoidalandextrasinusoidalsitesofactionAmJPhysiol1994 267 G143 149 Pathophysiological 胆红素排泄障碍动物实验表明内毒素刺激大量的炎症因子的释放主要为IFN r和NO 导致毛细胆管的水肿 屏障功能的减退 出现胆管炎 阻滞胆汁的排泄 从而出现淤积性黄疸 免疫复合物及细菌的代谢产物可能参与胆汁排泌的损伤机制 ProinflammatorycytokinesinhibitsecretioninratbileductepitheliumGastroenterology2001Jul 121 1 156 69 Pathophysiological 血管损伤原发性免疫损伤继发性免疫损伤激素损伤 mechanisms 不同致病菌引起胆汁淤积 脓毒症性黄疸通常是胆汁淤积型的 可发生在菌血症后的几天内 也可能出现于感染相应的临床症状之前 这些感染引起的肝细胞损伤从轻度活动性肝炎至严重肝细胞坏死不等 但通常细菌感染控制后 肝脏炎症也随之缓解 一 革兰阴性杆菌 胆汁淤积是革兰阴性杆菌脓毒症常见并发症 且好发于新生儿 占新生儿黄疸l 3 革兰阴性杆菌感染以大肠杆菌最多见 常由泌尿生殖道 胆道或肠道入侵 泌尿道是感染合并黄疸发生最常见的部位 也多见于新生儿 二 肺炎链球菌 球菌性肺炎出现黄疸的男女比例为10 1 研究者认为肺炎合并黄疸是肝细胞损伤的结果 许多肺炎患者即使未出现黄疸 但其肝功能异常仍提示有肝细胞损伤 肺炎患者行肝活检常可见肝组织散在坏死和胆小管扩张伴胆红素淤积 感染控制后预后良好 Sepsis inducedcholestasisHepatology2007Jan 45 1 230 41 三 厌氧菌 从肠道入侵者多为脆弱类杆菌 其产生的内毒素可直接作用于肝脏而产生肝损害和黄疸 其他厌氧菌如产气荚膜梭状芽孢杆菌产生大量的毒素和剧毒因子 使红细胞膜破坏 发生严重溶血性贫血 并出现黄疸 血红蛋白血症和血红蛋白尿 甚至急性肾衰竭和肝衰竭预后极差 即使及时全力抢救 病死率仍超过50 Clostridiumbacteremia emphasisonthepoorprognosisincirrhoticpatientsJMicrobiolImmunolInfect 2001 34 2 113一118 沙门菌属感染 伤寒沙门菌感染约30 患者发生肝肿大其中l 3出现黄疸 ALP通常高于正常值2 3倍 血清转氨酶较少超过正常上限5倍以上 早先的研究