结节病及相关系统病变要点简述.doc

结节病及相关系统病变要点简述引言尽管大部分结节病患者的病情可以自发缓解，但是还是有相当一部分病人的病情迁延，成为慢性结节病患者。其中一小部分病人直接死于所患疾病。而且，无论是结节病本身还是相应的治疗都会造成患者死亡以及给患者带来新的病痛。我们做了很多的工作希望找到可以预测死亡的相关因素，以及导致病情迁延、疾病进展的原因，然而目前还不清楚早期治疗会不会使患者获益。并非所有的与结节病相关的疾病都可以从免疫抑制治疗中受益，了解疾病发生的机制有助于我们更好的控制症状。为此，来自美国爱荷华大学医学院呼吸和重症医学部的 Gerke AK 教授撰写了一篇综述，并发表在近期出版的 Curr Opin Pulm Med 杂志上。病死率结节病的病死率在 1% 到 8% 不等，受到医疗条件不同、疾病的严重程度、患病地点、患者的年龄、种族、性别等影响。美国一项根据人口死亡证明书的研究显示，从 1988 年到 2007 年经过年龄和性别校正的结节病死亡率为 4.32/1000000，并且大多数患者（58.8%）死亡的直接原因为结节病。本病死亡率在非西班牙裔黑人、女性以及年龄大于 55 岁患者中最高。相似的结果也见于 2008 年英国人口死亡证明书的研究，死亡率为 4.2/1000000，其中 2.3/1000000 直接死于结节病。在日本，结节病年龄校正后的的人口死亡率为 0.10.2/1000000。黑人妇女健康研究显示，年龄校正后的死亡率为 94/10000 人. 年，是没有结节病患者的 2.44 倍。几乎有 1/4 的患者死于结节病的并发症。在美国和欧洲，死亡原因最多的是结节病累及到肺，而在日本则通常为心脏系统受累及所致。结节病的死亡率在过去的十年里持续增长。Swigris 等发现本病在相当长的一段时间内呈现增长的趋势，尤其是在黑人、女性以及老年人口中。之前美国的一个研究发现从 1979 年到 1991 年，每百万人口的因结节病的死亡率在男性从 1.3 增加到 1.6，女性则从 1.9 增加到 2.5。然而，问题是这种增加的趋势究竟是因为疾病本身的发病率增加，还是由于我们对于这种疾病的认识增加，患者的病情加重，或者结节病人群的老化才导致的这些差异。早期的一项荟萃分析发现黑人中结节病的病死率增加是由于黑人中的发病率增加所致，于是便产生了这样的疑问，究竟这种疾病的病死率有没有人种或者种族的差异。目前的研究无法直接解答这些疑问，还需要进一步的研究来评估。我们比较了结节病患者进行心、肺、肝脏等器官移植后的生存率与相应的每一种器官移植后的患者的总体生存率。在肺移植中，等待移植的结节病患者死亡的独立危险因素为：肺动脉高压、吸氧、和非洲裔美国人。尽管远期病死率与其他肺部疾病相当，但是结节病患者在第一年死亡率却有明显的升高，这也许和肺作为首发器官的功能不全有关。心脏结节病患者移植后的生存率各家报道不一致，有的认为更好，另一些则认为更差。肝脏结节病患者移植后的生存率低于原发性胆汁硬化患者或者原发性硬化性胆 管炎患者，然而依然和其他原因的肝脏移植患者生存率类似。结节病导致心脏和肝脏需要联合移植的病例过于罕见，因此无法得到确定的结论。生存率不同的原因也许和结节病在不同器官的表现不同以及复发率不同有关，移植后的器官功能不全也许和感染以及不明原因的免疫因素有关。发病率就患者个人角度而言，结节病影响了个体的生活质量和器官功能。结节病产生的呼吸困难症状和伴随的并发症会导致患者焦虑和抑郁。在过去的 10 年中，美国结节病患者的住院率明显增加，但是原因都和原发疾病无关。尤其是在非洲裔美国人、女性以及年龄大于 55 岁的患者中增加明显，这提示并发症、治疗、以及人群的老化是发病率升高的原因。结节病的发病率与受累及的器官有关，肺、肝脏、心脏和神经系统均会受到累及，视力受累及后产生的后果最为严重。表 1 列举了受累及的器官以及相应的几率。多个研究均提示黑人患者的病情更为严重，同时也会产生更多的自发缓解。日本患者与西方患者比较，更多的累及到心脏和视 力系统。最后，较低的社会经济地位与更严重的病情和新发器官受累及等相关。以下将重点讨论结节病患者心肺受累及、骨骼健康、疼痛、疲劳等相关方面的进展。呼吸系统损害肺部累及的症状主要是呼吸困难和咳嗽。这些症状相当常见而且会导致肺功能的恶化。临床也许表现为急性、亚急性、慢性或者迁延的过程。无论治疗与否间断的急 性发作都会导致肺功能的下降和症状的加重。急性发作时也许对低剂量的激素敏感，然而，目前没有相应的指南以规范诊断和治疗。肺纤维化是结节病患者死亡的独立危险因素。过去认为结节病是一种良性疾病，可是法国人所做的一项回顾性研究发现，与普通人群比较，结节病合并肺纤维化时生 存率明显下降。存在的并发症包括：需要长期氧疗、不断进展的呼吸衰竭、支气管扩张、肺动脉高压、气胸、肺曲霉菌病、肺栓塞以及感染。从病理生理学上讲，目前还不清楚进展性的肺纤维化究竟是因为炎症性肉芽肿所致，还是由于存在还不清楚的炎症或者纤维化的机制。更进一步讲，目前还不清楚出 现肺纤维化到底代表疾病处于早期还是已经进入晚期。何时开始以及是否有必要进行免疫抑制治疗，其临床过程到底能不能逆转，这些都需要进一步的研究来回答。总的来说，如果怀疑患者存在炎症性肉芽肿，就可以开始免疫抑制治疗，以避免出现进一步的器官损害。结节病患者中肺动脉高压的发生率约为 512%，而在等待肺移植的结节病患者中则高达 74%。出现肺动脉高压是患者死亡的独立危险因素。结节病患者从发生肺动脉高压到死亡或者肺移植的中位生存期是 5.3 年。使用肺血管扩张药物可以改善患者的功能学指标和血流动力学，但是不清楚能否改善患者的预后。结节病患者发生肺动脉高压的病理生理学比较复杂，可以归结为以下的原因：肉芽肿累及心脏、肺、或者心血管系统，血管反应性过强，门脉肺动脉高压或者肿大淋 巴结的挤压作用。在发生肺纤维化和肺部病变进展的患者中肺动脉高压更常见，可是也会发生在没有肺部病变的患者身上，甚至更加严重。最近的一项研究表明，与因为左心功能不全而导致的肺动脉高压患者比较，楔压正常的肺动脉高压患者死亡率更高。患者常见的症状是进展性的呼吸困难。对有症状的患者除了评价肺部病变所导致的症状外，还应该注意其肺部疾病的进展、弥散功能的下降、6 分钟步行距离。因为这些都和死亡率相关，所以在做肺移植前应该综合评估结节病相关性肺动脉高压。肺部空腔性病变和足分支杆菌虽然慢性肺部炎症的患者在足分支杆菌的作用下会发展为空腔型病变，大多数的空腔病变还是由于曲霉菌导致的。结节病患者中的肺曲霉菌病发生率为 12%，且预后不佳。出现足分支杆菌则提示患者病变严重。发生肺曲霉菌病的原因推测与肺部结构异常、结节病导致的免疫状态改变以及使用免疫抑制剂等部分 相关。虽然慢性肺部炎症的患者在足分支杆菌的作用下会发展为空腔型病变，大多数的空腔病变还是由于曲霉菌导致的。结节病患者中的肺曲霉菌病发生率为 12%，且预后不佳。出现足分支杆菌则提示患者病变严重。发生肺曲霉菌病的原因推测与肺部结构异常、结节病导致的免疫状态改变以及使用免疫抑制剂等部分 相关。治疗肺曲霉菌病通常使用抗真菌药物，但是对于有适应症的患者也可以考虑手术。出现足分支杆菌是进行肺移植的禁忌症，因为围手术期的死亡风险太大。在严格掌握适应症，围手术期积极的抗真菌治疗的情况下，还是可以对一小部分符合条件患者进行双侧肺移植以改善其预后。心血管系统心脏的肉芽肿性炎症会导致室性或者房性心律失常，猝死以及心力衰竭。心脏 MRI 和 PET 扫描对于提高心脏结节病的诊断率具有较好的敏感性和特异性。做心脏电生理检查有助于进行危险分层。在美国有 25% 的结节病患者死于心血管方面的病变，而在日本这一比例更高。持续的室性心动过速、严重的心力衰竭以及左心室舒张末径增大都是预测猝死的因素。使用含钆造影剂进行心脏 MRI 检查时发现心脏瘢痕病变，是预测致死性心脏事件的独立危险因素，其价值优于射血分数、左心室舒张末容积以及心力衰竭的症状。与之类似的是，PET 扫描发现心脏局部高浓聚也是患者发生死亡和室性心动过速的高危因素。心脏结节病的治疗主要针对包括心衰和心律失常的治疗，以及在有些患者中使用免疫抑制药物。也可以考虑植入式除颤仪（ICDs），是否放置 ICD 取决于心律失常的类型、射血分数以及患者的意愿。一篇心脏结节病患者放置 ICD 的综述报道，ICD 是有效的，但是患者发生意外休克的几率以及仪器本身的并发症也大大增加了。疼痛和疲劳现在逐渐认识到疼痛和疲劳是结节病的主要并发症。疼痛也许是关节炎、肌肉病变（结节病本身或者激素诱发）、小纤维神经病变或者纤维肌病等的表现。大约有 80% 的患者有疲劳的感觉，这也是影响患者生活质量的主要原因。引起疲劳感的原因很多，包括炎症、药物治疗以及并发症。考虑到结节病和睡眠紊乱之间的关系，在接诊有疲劳症状的患者时推荐安排做睡眠检查。结节病患者通常伴有肌肉力量和运动耐量的下降。免疫抑制药物治疗通常不会改善患者疲劳的症状，反而会导致无法区别究竟是疾病还是药物产生了疲劳的症状。规律的运动、刺激疗法以及行为疗法对于患者的作用都在研究中，也许对有些患者有利。骨骼健康结节病以及相应的治疗过程中都有发生骨质疏松和骨折的风险。一项研究报道，有 20% 的结节病患者虽然其骨密度是正常的，但是依然出现了椎体骨折所导致的变型，在随访 4 年后，患者骨密度的水平没有变化，然而椎体变型的发生率却增加到了 32%。这一几率比已经发表的数据要高。不断增加的标志物提示骨骼可能发生了潜在的重塑，也许和慢性炎症不断释放的细胞因子相关。另一项研究发现，与对照组相比，绝经后的女性结节病患者即使已经 开始治疗，其骨密度水平也下降了，提示年龄和结节病对于骨骼都存在影响。治疗中使用激素也会带来相应的问题，取决于使用的剂量和疗程。现在，对于长期服用激素的患者推荐常规进行骨质疏松的预防，需要谨慎的评价结节病导致的骨骼病变。对于骨密度的地位、生物标志物以及炎症的影响都需要进一步的研究，以制定出更好管理规范。相关疾病结节病与自身免疫性疾病相关。需要注意的是，结缔组织疾病也可以表现为结节病样反应，当两种情况同时存在时很难截然分开。女性糖尿病患者是发生结节病和其他自身免疫性疾病的先天因素，也是这两种疾病的潜在连接。长久以来人们都在讨论结节病患者是否是发生肿瘤的高危人群。恶性疾病可以表现为结节病样反应，化疗对两种情况都起效，使得人们很难鉴别这两种实体疾病。最近一项以人口为基础的队列研究证实了结节病患者易发肿瘤的猜测。这一研究发现，既往有住院病史的结节病患者再次住院的几率更高，预后更差，因为 6 种肿瘤而额外死亡的风险更高。与之相反的是，之前有观念认为结节病是免疫系统对于恶性疾病的反应。这一问题现在很难给出明确的答案，还需要进一步的研究来证实。有 3 个研究都发现结节病患者较普通人群更加容易发生肺栓塞。从死亡的患者身上得到的结果来看，肺栓塞很可能是结节病的死因。至于肺栓塞风险增加的原因尚不清楚，可能与治疗的影响、相关的高凝状态、因为并发症而减少运动等因素有关。结节病患者的老龄化和并发症尽管普遍认为结节病是年轻人所得的一种疾病，但是 ACCESS 队列研究中将近 30% 的患者年龄超过 50 岁，流行病学研究也报道结节病发生的第二个高峰在 50 到 65 岁。推测这可能是治疗水平提高后，患者生存率提高因而人群老化。最近的资料显示，老年患者的病死率和住院率都很高，了解和管理相关的并发症就变得极其重 要。老年结节病患者会有更多的伴随疾病、更易疲劳、更加焦虑以及更容易转