头孢克肟合成工艺研究.doc

月 中 国抗 生 素 杂 志 年 第 卷 第 期 （ 文章编号 ： ） 头孢克肟 合成工艺研 究 陈 鑫 王晨 竹 张敏 浙江永宁药业股份 有限公司， 台州 ） （ 乙烯基 摘要： 目的 优化头孢 克肟 的合 成工艺。方法 以氨基 羧酸（ 头孢环一 简称 与（ ） 一 氨基 噻唑 一 基） （ 乙酸 【 甲氧羰基 甲氧 亚氨基 简称 活性酯） 苯骈 噻唑硫 酯（ 为起始 原料经缩 合、水解反应得到 目标产物 。结果 目标 产物 的纯度达到 ，二步 反应 的总收率达 。结论 该制备过程 操作简单，环 境污 染小，适 合工业化大 生产 。中间体头孢 克肟 甲酯不需经过烘烤直接用于水解反应 ，简便高收率地制备头孢克肟 。 ； 活 性 酯 关 键 词 ：头 孢 克 肟 ； 中图分类号： 文献标识码： （ ， ， ） 一一 一 ） （ ） 一 一一 一（ 一 （ ） 一 ， 、： ； ， ） ， 一（ （ 头孢 克?（ ，化 学名（ ） 一 一 ，每 日两 少 ，剂 量 较 小 ， 成 人 口服 每 次 氨 基 唑 基 ） （ 甲氧 基 亚 胺 ） 噻 羧 乙酰 胺 基】 氧 一 】 次 ，是所 有 口服 头孢类 抗 生素剂 量最 少 品种之 一【。 乙烯 一 杂一 一 杂 双 环 （ ，） 一 一 酸 三 代 硫 氮 辛 羧 对 于 头 孢 克肟 的 合 成路 线 ， 国 内外 文 献 报 道 的 水 合 物 ，是 由 日本 藤 泽 公 司 首 次 开 发 的第 三 代 口服 种 】 合 成方 法主 要有 ： 头 孢 菌 素 ， 商 品 名 ，该 药 品 年 通 过 美 活性 酯法 ： （ 国 批 准 ， 目前 已在 多个 国家 得 到广 泛 的 临床 一 一 氨 基） 甲氧 羰基 甲氧 亚氨 以（ （ 基 噻 唑一一 一一 应 用 。用 于 敏感 菌 所 至 的呼 吸 道 感 染 、尿 路 感 染 、 简称 ） （） 一 一 基 乙酸 （ 基） 叔丁 或 一 （ 氨基 噻唑 一一 脑 膜 炎 、耳 鼻 喉科 感 染 、胆 道 感 染 等 。性 能优 越 ， 简 为 氧 羰 基 甲氧 亚 氨 基 乙 酸（ 称 ） 原料 ，制 备其 其 特 点 如 下 ：抗 菌 谱广 ，半 衰 期 长 ，交 叉耐 药性 较 相应 的 苯并 噻 唑活 性酯 ，再 与 酰 化 反应 合 成 收 稿 日期 ： 基金项 目：黄岩 区重大科技计划项 目（ ） ： 作者 简介：陈鑫，男，生于 年 ，大 学本科 ，工程师 ，主要 从事新 药的研 究与 开发 ， 相 应 的头 孢 克 肟 甲酯 或 叔 丁 酯 中间 体 ，然 后 分 别 用 的 ，在 此温 度 下 再 搅 ， 降温 至 值 碱 或酸 水解 成头 孢克肟 。 再搅 拌 。减 压 过 滤 ， 中 间 体 用 冰 水 洗 后 得 到 类 酰 制备 得 （） 氯法 ： 以侧 链 酸 为原料 （ ，收 率 白色 固体 头孢 克 肟 酯 湿 品 折 干后 一 到酰 氯 ，再 与 酰胺 化 、碱 性水 解 脱 除保护 基 ，湿 品 不 需 干 燥 可 直 接 用 于 下 步 水 解 反 应 投 ） 制 备得 成 品 。 ） ， ， ； 料 。 （ ： ， ， 比较 上 述 两 种 方 法 ，活 性酯 制备 方 便 、反 应 条 （ ： ） （ ） ） （， ， （，件 温 和 、环 境 污 染 少 ，适 用 于 工 业 化 生产 ；而 酰 氯 一， ， ） （ 一 ， ， ， ） （ 一 ，）法 由于 制 备 酰 氯 时连 接 在 亚 氨 基 上 的羧 酸 甲酯 易 被 （ ， ， ） （ 一 一 ， ， ，水 解 、产 生 副 反应 、操 作 过 程 相 当 苛刻 、对 设 备 要 ， （ ， ，） ， （ ， 一 ， 一 （ ） ， 求 高 、环 境 污 染 大 ， 不利 于 车 间 的 工业 化 大 生 产 。 一 ， ） （ ，一 ） （， 一 （ ）， ， ， ） ， 笔 者 对 第 一 条 工 艺路 线 进 行 了探 索（ 活 性 由于 ， 一 ， 一 。 （ ） （， ， ） ， 活 性酯 易 制备 且价 格低 廉 ，本方 案使 用 原酯 比 头孢克肟的合成 活 性 酯） 旨在 选 用 三 废排 放 少 ，采 用 易料 为 ， ，头孢 克肟 酯湿 向 三 口烧 瓶 中加 入水 回收 的反 应 溶 剂 ，并 提 高 合 成 收 率和 产 品质 量 。通 ，开始滴 加 氢氧化 钠溶 品 ，冷却 降温 至 过 对 文 献 报 道 的合 成 路 线 进 行 了优 化 ，获 得 了一 条 液 至体 系溶 解 。当体 系 内温 降至 时 ，滴 更 有利 于环 保 的合成 工艺 。 氢氧化 钠溶液 ，滴 加完毕后 在 反应 。反应 材 料与方 法 值至 ，加入 医用 活性炭 结束后 用 调 主 要 的试 剂和 仪器 室温下脱色 ，过滤 ，滤液 中加入 甲醇 ， 试剂 至体 搅拌 ，在 下 滴） 系刚好 浑浊 ，此 浙 含 （ 江 普 洛 康 裕 制 药 有 限 公 司 ， 量 时溶液 的 ，约用 ， ，。升温 内温至 ” ， ） 活 性 酯 （ ，醋 酸 乙 自制 ，含 量 ） 滴） 体系 至 ，滴 毕 约 用 ， 值 均 酯