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兽用药物新剂型概述薛仁冲1，吴俊伟1*，（1 西南大学动物科技学院，重庆 400715；）摘要：近20年来，随着药剂学技术迅猛发展，各类兽药新制剂不断被研究开发出来，比如包被制剂、缓控释制剂，靶向制剂。因此本文从各类兽药新制剂的分类、作用特点、优缺点和兽药中应等方面的最新研究进展做一番客观综述。关键词：兽药新制剂，包被制剂，缓控释制剂，靶向制剂Progress on new dosage forms for veterinary medicineXue Renchong; Wu Junwei; Kang Zhongjun(College of Animal Science and Technology, Southwest University, Chongqing, 400715; Chongqing Tianlong Muye Sci-tech Co.Ltd, 402460, Chongqing)Abstract: During the past two decades, with pharmaceutic technique evoluting dramatically, new dosage forms for veterinary medicine were designed and developed, including coated preparation, controlled-release drug delivery systems, targeting drug delivery system .etc. This paper reviewed the classification, characteristics of action, merits and demerits, application for veterinary medicine of new dosage forms.Key words: new dosage forms for veterinary medicine，coated preparation, controlled-release drug delivery systems, targeting drug delivery system长期以来，兽用药物主要以针、片、散等常规剂型在临床上使用，特别是口服、肌注给药，是控制畜禽疾病的重要途径1。采用这些常规技术制备的常规剂型药物在生产中需给药频繁，且每次药效维持时间短，易产生血药浓度的“峰谷”现象，毒副作用较大2。为了克服传统剂型的以上缺点，各种新剂型兽药可谓层出不穷、百花齐放，充分体现了剂型对药物的疗效起着极为重要的作用，打破了“化学结构”是唯一决定疗效的传统观念。兽药新剂型的研究开发，有力地促进了现代畜牧业的快速发展，为了更好的使兽药新剂型为临床兽医用药服务，本文现对兽用药物新剂型概述如下。1、包被制剂包被制剂是指是利用分散度原理，应用强亲水性载体将溶解度小、溶解速度慢的晶体药物高度分散，破坏其晶体结构，甚至制成分子包合物或分子分散物，从而以原药成倍的速度释放出来，以达到速效和高效的目的。现在兽医临床常用的包被制剂主要有固体分散体和包合物。1.1 固体分散体( solid dispersion, SD) 1.1.1 固体分散体的特点固体分散技术(或称固体分散法) 是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。分散后的药物一般是以微晶、微乳和分子状态存在，是一种超分散体系，具有速效、高效特点，提高了药物的吸收和生物利用度3。固体分散体具有缓释和速释的作用：其速释作用主要表现在固体分散体的载体材料对 药物有抑晶作用，可提高药物的可润湿性，保证药物的高度分散性，当药物进入胃中的时候，载体迅速溶解，药物则以超微粒状态分散以使其迅速吸收，产生速效；而其缓释原理是固体分散体的载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散， 故释放缓慢4。作者简介：薛仁冲，（1985-），女(汉)，重庆市人，在读硕士研究生，专业方向：兽医药理学与毒理学，telmail：*通讯作者：吴俊伟，男，副教授，研究生导师，TelEmail：1.1.2 固体分散体的优缺点：随着固体分散技术的广泛应用，其优缺点也逐渐显现出来，现将其优缺点简单概括如下：优点：固体分散技术可以提高难溶性药物口服生物利用度,有利于调剂、服用和疗效发挥；还可看作是中间体,用以制备药物的速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂；其内服有利于吸收，或较好地发挥其吸附及覆盖作用，外用则引起机械刺激性减小；固体分散技术有利于新鲜中草药迅速干燥，有利于加速中药材中有效成分的浸出5。缺点：固体分散体的载体用量大，且所使用的载体价格高，导致生产成本高；常采用冷冻干燥法和喷雾干燥工艺制备共沉淀物，对设备和工艺的要求很高；另外，部分难溶性药物在胃肠道中渗透性弱，在胃肠道内形成过饱和溶液后未被及时吸收而产生重结晶，造成生物利用度不理想；虽然国外最近进行了熔融法直接填充胶囊的探索，从工业生产上看是可行的，但还存在很多问题，如胶囊壳中的水分会影响固体分散体的稳定性等。1.1.3 固体分散体在兽药中的应用： 由于固体分散技术简便易行, 在药物制剂研究方面应用非常广泛。徐晓弘等采用固体分散技术, 以聚乙烯吡咯烷酮( PVPK30)为载体制得阿苯哒唑的固体分散物，其体外溶出速率10分钟内达到原药15倍以上，显著改善了药物的溶解特性。刘永琼等将氟苯尼考原粉与水溶性低聚糖辅料按质量比19溶解于蒸馏水中, 喷雾干燥制成10%的氟苯尼考粉剂，解决了氟苯尼考的水溶性问题, 具有较好的应用价值。斯陆勤等利用固体分散技术解决了环孢菌素A口服生物利用度低的问题,陈贵才等利用固体分散技术设计了速释性抗球虫药。1.2、包合物：1.2.1 包和物的特点：包合技术系指一种分子被保藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。这种包合物是由主分子和客分子俩种组分组成，主分子即是包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊。药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味和味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等6。1.2.2 包和物的优缺点：-CD包合物的优点有以下几点7：具超微结构，呈分子状，分散效果好，易于吸收；与药物包合是一种物理过程，不发生化学反应，使药物仍保持原有性质和作用；药物嵌入-CD筒状结构内形成超微粒分散物，因而释药缓慢，不良反应低；-CD为碳水化合物,能被人体吸收、利用，进入机体后断链开环形成直链低聚糖，参与代谢，无积蓄作用，无毒。但环糊精载使用过程之中还有很多的缺点和不足：由于环糊精生成酶稳定性差，产量低；分离提纯时加入的有机沉淀剂不易除去而产生毒性8；且-CD对所包合的客体分子大小有一定要求，水中溶解度亦较低9，使环糊精的研究与应用受到限制，现在工业上大量生产和使用的多为其衍生物。1.2.3 包和物在兽药中的应用：包合技术在药学方面主要用于物质的分离和精制、药物的稳定化、难溶性药物的可溶化、光学异构体的拆分等。由于包合技术在药剂上的应用令人瞩目，因此研究应用包合技术，开发研制兽药新剂型、新品种有着良好的前景。常用的包合材料有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等，最常用的还是环糊精（-CD）及其衍生物。抗组胺药盐酸异丙嗪PMH与-CD形成包合物后，经影响因素考察和温度与湿度联合加速试验考察，其稳定性试验结果表明其对光、热、湿度的稳定性比PMH原料增加。将大蒜油用-CD包合后，试验表明，包合物的抗光解性、热稳定性及湿稳定性较混合物有明显提高，同时使挥发性明显降低，掩盖了大蒜油的臭昧，减少其对胃肠道的刺激性10。挥发性药物制成环糊精包合物，除了减少挥发，还有缓释作用。环丙沙星是氟喹诺酮类药物，是近年来在兽医临床上的常用药物。但由于半衰期短，刺激性强，需重复注射，影响了其广泛使用。鞠玉林等将环丙沙星与环糊精包合后发现其延缓释药达72h。罗永煌教授采用羟丙基-环糊精包合技术, 成功制备出罗红霉素注射液, 初步预测其有效期为1.8 年, 基本可以满足临床应用需要，大大增大了罗红霉素的溶解度11。美、日等国药典已将-CD收载为口服辅料12，近年来国内外又对-CD衍生物进行了大量深入的研究，取得了巨大的成果。因此研究应用-CD环糊精包合技术，用于研制新产品，改进药剂处方有着良好的前景13。 2、缓控释制剂 缓释制剂指在用药后，能按要求长时间地，缓慢地非恒速释放药物。控释制剂是指在用药后，能按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，能长时间恒定地维持在有效血药浓度范围内的制剂。俩者的区别在于前者为非恒速释药，后者为恒速释药。俩者的共同特点为降低血药浓度的峰谷现象，提供平稳的血药浓度，从而提高药效和用药安全性；可以减少服药次数；血药浓度平稳，可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效；药物与适当载体制成缓控释给药系统后，药物的吸收和分布主要由载体的性质决定，因此根据临床要求选择适当的载体材料，不仅可以将药物输送到特定靶器官，还可以在一定程度上改善药物的理化性质和药理活性2。兽医临床上常用的缓控释制剂主要为透皮制剂，微囊，巨丸剂等。2.1 透皮制剂：2.1.1 透皮制剂的特点透皮制剂，亦称透皮给药系统，透皮给药系统是通过皮肤敷贴或喷洒给药达到体内长时间有效血药浓度和治疗作用的缓释或控释系统。兽医临床上主要用于达到抗菌、驱虫或其它全身治疗的目的。常用促透皮剂来制备透皮制剂，常见的有二甲基亚砜、氮酮、巯基乙酸钙等。透皮制剂具有给药方便，疗效好的特点。2.1.2 透皮制剂的优缺点透皮制剂与常规剂型相比，具有其独特的优点：尤其透皮给药可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少用药的个体差异。一次给药可以长时间使药物以恒定的速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔。可按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的有效血药浓度，避免口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应。使用方便，用药安全，可以随时中断给药，去掉给药系统后，血药浓度下降。但透皮制剂同样具有很多的缺点与不足，比如其药效的控制是一直需要解决的问题。2.1.3透皮制剂在兽药中的应用 兽医临床上主要用于达到抗菌、驱虫或其它全身治疗的目的。张成寿等用伊维菌素透皮剂对臧羊寄生线虫的驱除试验结果表明：伊维菌素透皮剂用于放牧绵羊驱虫，具有方便、安全、省时、省力、效果良好的优点，具有推广前景。李万坤等报道了贝硫磷浇泼剂对牦牛皮蝇蛆病的驱治效果，结果比注射剂的效果更佳，平均治愈率比注射剂组高6.84%。仔猪在吮乳初期易发生仔猪黄、白痢，药物无法添加于饲料中喂给，而注射给药不仅容易引起急性应激，而且耗费时间、人力，为了解决这一问题，秦家宝等将药物做成透皮剂可直接进入细胞，发挥抗菌作用，安全性高，无毒副作用，使用方便。又如恩诺沙星按药剂学方法制成恩诺沙星搽剂，则具有给药简便、减少动物应激等优点，可避免或减少肝脏的首过效应。透皮制剂在动物补血，免疫方面也相当广泛，这儿就不一一列举。透皮制剂在兽药新制剂开发方面具有较好的前景14，但透皮给药方式的药效学试验，药动学试验仍然是需要研究的重点，并且在不同物种间进行透皮给药，其效果是不同的，这些都需要试验来证明的15。2.2.2 微囊2.2.1 微囊的特点：微型胶囊（简称微囊，microcapsules）是利用天然或合成的高分子材料（通称囊材）将固体或液体药物（通称囊心物）包裹而成的直径l-5000m的封闭的微小胶囊。随着微囊技术的完善，微囊已经向纳米微囊发展，由于其颗粒微小(纳米级)，易于分散和悬浮在水中形成胶体溶液，外观上是清澈透明的液体，因此具有与一般微囊不同的独特性质，在许多领域得到了广泛应用。2.2.2 微囊的优缺点微囊化技术在药物制剂中显示出他独特的优势，药物微囊化后可以有以下作用：掩盖药物的不良气味及口味；提高药物的稳定性；防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激；使液态药物固态化便于应用与贮存；减少复方药物的配伍变化；可制备缓释或控释制剂；使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用；可将活细胞或生物活性物质包裹。但微囊的大规模生产仍然是一个主要的挑战，同时也是微囊技术应用于临床的关键环节。2.2.3 微囊在兽药中的应用在水生生物中，为了防止疫苗的抗原性在胃内被破坏, 多年前就有了商品化的兽用微囊疫苗16。Joosten 等制备微囊弧菌疫苗，通过对草鱼和鳟鱼的口服免疫接种，发现疫苗微囊化后，降低了抗原在消化道的降解，提高了口服免疫的效果，这也证实了微囊化的疫苗提高了鱼体对抗原的吸收。有研究表明，用聚甲基丙烯酸甲酯做成纳米微囊形式可代替氢氧化铝作疫苗的吸附剂，也能产生良好的抗体，由于这种疫苗纳米微囊抗原颗粒小，有较高的亲水性易被水润湿，因此更有利于抗体的产生，且用它作壁材的纳米微囊疫苗具有安全高效的特点。另外，微囊包被维生素能提高鸡的生产性能；饲料酸化剂制成微囊化产品，可防止饲料霉变；2.3 缓释巨丸剂 巨丸剂是指利用渗透泵原理控制药物释放速度，其丸心为药物与聚合物盐的混合物，再以半透膜包裹作为外层屏障，膜上有一释药微孔与药物接通，以丸内饱和溶液与体液的渗透压差来促使丸内药物恒速的释放，也使药物在瘤胃内滞留，这种缓释设计对防治牛的各种肠道线虫和外寄生虫感染效果显著，都可大大的延长药物的释药时间和降低释药速率。2.4 其他缓控释制剂其他缓控释制剂还有埋置剂，乳剂，不溶性骨架片剂等，缓控释制剂除了具有上述优点外，在我国兽医临床中还有其独特的意义。目前，养殖业正朝着规模化、集约化的方向发展，但是散养型养殖在我们国家仍然大量存在。我们国家现有的兽医人员并不能满足散养型养殖的需要，对散养的患病畜禽不能按照药物的给药间隔合理地用药，不但增加了治疗成本，对畜牧业造成损失，而且还可能产生耐药性。将药物制成缓释、控释制剂可以使药物的半衰期增大，提供平稳的有效血药浓度，大大延长作用时间，从而可以满足我国散养型养殖的需要。3、靶向给药制剂 靶向制剂是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环，选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。靶向给药系统可以使靶区药物浓度高于其他正常组织，提高疗效，降低全身毒副作用。按靶向性机理可分为生物物理靶向、生物化学靶向、生物免疫靶向等。生物物理靶向是根据机体的组织生理学特性对不同大小微粒的滞留性不同，选择性地聚集于肝、脾、肺、淋巴部位释放药物而发挥疗效；生物化学靶向是根据微粒表面电荷、表面疏水性质和表面吸附大分子等导致靶向性；生物免疫靶向是利用生物的受体、免疫机能而设计的靶向给药系统。目前兽医临床上常用的靶向制剂有脂质体，微球或者磁性微球等。3.1 脂质体3.1.1 脂质体的特点：脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型囊泡。常用的制备脂质体的材料为磷酯类或则胆固醇类等。脂质体根据其结构和所包含的双层磷脂膜层数，可分为单室脂质体和多室脂质体17:凡由一层类脂质双分子层构成者，称为单室脂质体，它又分大单室脂质体和小单室脂质体；由多层类脂质双分子层构成的称为多室脂质体。单室脂质体中水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。多室脂质体中有几层脂质双分子层将被包含的水溶性药物的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层双分子层中。3.1.2 脂质体的优缺点：自20世纪70年代开始作为药物载体应用以来，因其具有制备简单，对机体无毒性作用、无免疫原性，提高稳定性及易实现靶向性和缓释、控性等特点而倍受重视。脂质体制剂具有以下优点18：这种载体能保护被包裹药物能有效地控制药物释放；通过改变脂质体大小和电荷，可以控制药物在组织内的分布与在血液中的清除率；可用克隆抗体等配体修饰脂质体，使其定向作用于病变部位；脂质体进人体内后主要被网状内皮系统吞噬，能激活机体的自身免疫功能，并使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中累积，从而提高治疗指数，减少治疗剂量和降低毒性；脂质体本身时人体无毒和免疫抑制作用。但脂质体同样还存在一些缺点：易被网状内皮系统摄取；靶向性分布不理想；体内稳定性差，易发生聚集、沉降、融合、药物渗漏等稳定性问题。所以为了解决脂质体的以上问题，近年来脂质体已经向新型脂质体发展，例如温度敏感脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、阳离子脂质体、靶敏感脂质体等19。3.1.3 脂质体在兽药中的应用：由于脂质体剂型的诸多优点，近年来兽药领域也非常关注脂质体制剂的研究开发，国内科研人员制备了兽用抗寄生虫药物吡喹酮脂质体，发现吡喹酮的脂质体能够显著提高该主药的疗效，使维持有效血药浓度的时间延长，且该脂质体能降低药物的毒性，对动物的组织和器官无损害作用20。此外，阿苯哒唑脂质体制剂的研究也引起人们重视21，牛荣丽等22采用注入法与pH梯度法相结合，成功地研制出了阿苯哒唑脂质体，并进一步采用戊二醛法将单克隆抗体与脂质体偶联制成免疫脂质体，为提高阿苯哒唑治疗包虫病的靶向特异性打下基础。在抗寄生虫药物脂质体的研究中，近年来报道的还有贝尼尔脂质体、碘醚柳胺脂质体等。另外用于兽医临床的脂质体还有诺贝酯脂质体注射液，实验证明其对多种细菌、支原体感染都有很好的疗效；还有经研究表明氧氟沙星(OFL)制成脂质体后其抑菌作用明显优于同等剂量的游离OFL；陈吉祥等23制备了H7亚型禽流感保护性抗原血凝素(HA)基因重组质粒PSVH7脂质体，增加了动物机体产生特异性抗体的能力，增强了动物对新城疫强毒的抵抗力。3.2 微球与磁性微球3.2.1 微球微球是一种用适宜的高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。一般制成混悬剂供注射或口服，粒径通常在1-250m之间。具有控制释放、靶向给药、降低毒副作用等特点。其应用范围越来越广，但在兽医药界有关微球制剂的研究尚处于起步阶段。华南农业大学的王敏儒等人采用乳化-溶剂蒸发法，以聚乳酸(PIA)为囊材，研制出了适于注射给药的伊维菌素微球，其在家兔体内的药动学研究表明，维持稳定血药浓度的时间在高低剂量组分别约为5周和3周。 3.2.2 磁性微球 但微球制剂的靶向性分布并不是特别理想，为了解决这一问题，近年来微球向磁性微球（MMS）的方向发展。MMS是将药物与磁性材料包埋于高分子载体材料中制成的类球形微粒状制剂粒径在一至几十微米不等。因此，磁性微球可应用在靶向药物、酶固定、细胞快速分离、疾病的诊断等方面，有着广阔的应用前景。但MMS在应用中存在以下缺点在分散体系中易沉淀；比表面积较小可偶联的药物分子少，因此载药量较低；粒径分布均匀性较差；易在体内聚集堵塞血管不能均匀分布并扩散到靶区影响治疗作用。4 其它剂型除上述剂型外,还有许多技术正在或将在兽药新剂型研发中发挥作用，如纳米混悬剂，纳米乳与微纳米乳，浇淋剂，脉冲制剂，灌注剂，添剂等。药物新剂型的研究和应用虽然问题还很多, 但历史证明人们乐意接受具有明显益处的剂型。常规剂型已发展到了很高水平，很难再得到新的发展以满足用药需要, 不断创新和发展的新剂型正是为满足临床给药而设计。在不久的将来，新剂型将在众多药物中逐步取代常规剂型，扩大市场份额，随社会的发展而发展, 随科技的进步而前进。参考文献: 1陈贵才等.我国兽药新剂型的研究与应用J.中国家禽:2006,28(9):34-38.2符华林.兽用抗寄生虫药物新剂型及其新技术的研究进展J.中国兽药杂志. 2004,38(3):38-42.3崔福德主编.药剂学M.北京:人民卫生出版社,2004:343.4孙玉雯,刘汉清,钱亚琴.固体分散技术在中药制剂中的应用J.中药材.2004,27 (11):880-882.5林承仪.兽药新剂型与新技术-固体分散体技术J.兽药与饲料添加剂.2001,6(5):15-16.6林承仪.兽药新剂型与新技术-包合技术J.兽药与饲料添加剂.2002,(7):16-18.7Xian-Zhi Li, Manisha Mehrotra.-Lactam resistance and -lactamases in bacteria of animal originJ. 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