免疫与肿瘤2010

免疫与肿瘤ImmunologyandTumor 概述 肿瘤免疫学是研究肿瘤抗原 机体免疫功能与肿瘤发生的相互关系 机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫效应机制 肿瘤的诊断和免疫防治的科学 第一节肿瘤的发生 发展与机体免疫状态 免疫缺陷与癌症的发生密切相关 原发性免疫缺陷 淋巴瘤 白血病 实体瘤 免疫监视的证据 淋巴细胞在肿瘤组织的浸润 免疫功能与肿瘤的发展 第二节肿瘤抗原 细胞恶性变过程中出现的新抗原 neoantigen 及过度表达的抗原物质的总称 一 肿瘤抗原的分类 根据特异性分类1 肿瘤特异性抗原 tumorspecificantigen TSA 肿瘤细胞所特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原 2 肿瘤相关抗原 tumorassociatedantigen TAA 非肿瘤细胞所特有 正常细胞和其它组织上也存在的抗原 细胞癌变时 含量增加 用于临床诊断的肿瘤相关抗原包括 胚胎性蛋白 糖蛋白抗原 鳞状细胞抗原等 1 胚胎性抗原 甲胎蛋白 AFP AFP在胚胎期是功能蛋白 出生1年内降为成人水平 40 g L 终生不变 癌胚抗原 CEA CEA是一种酸性糖蛋白 胚胎期在小肠 肝脏 胰腺合成 成人血清含量极低 2 分化抗原 前列腺特异性抗原 PSA PSA是目前诊断前列腺癌最敏感的指标 可用于前列腺癌的早期诊断 监测治疗及预测复发 PSA是由前列腺上皮细胞产生的一种大分子糖蛋白 它具有极高的组织器官特异性 正常人体血清内PSA 4 g L 这个正常值有随年龄增长的趋势 3 糖蛋白抗原 CA 50 CA50是一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白 正常组织中一般不存在 当细胞恶变时 糖基化酶被激活 造成细胞表面糖基结构改变而成为CA50标志物 正常血 20 g L 许多恶性肿瘤患者血中皆可升高 如66 6 的肺癌 88 2 的肝癌 68 9 的胃癌 88 5 的卵巢或子宫颈癌 94 4 胰或胆管癌 根据肿瘤抗原产生的方法分类 1 突变的癌基因和抗癌基因编码的蛋白2 病毒癌基因编码的抗原 病毒诱导的肿瘤细胞表面常常表达病毒基因编码的蛋白 这些蛋白可作为抗原刺激机体免疫系统 3 共同肿瘤抗原 由不同个体相同或具有相同组织起源的瘤细胞所表达的肿瘤抗原 在基因结构和抗原分子结构上有很大的相似性 所诱导的CTL效应具有交叉反应性 4 胚胎抗原 通常表达于正在发育 胚胎 的组织中 细胞癌变时含量增高 在宿主体内不具有抗原性 AFP和CEA 胚胎期 免疫耐受 二 肿瘤抗原的识别与呈递 一 T细胞受体与肿瘤抗原的识别 二 MHC在肿瘤抗原呈递与认识中的作用MHC 类分子分布于几乎所有有核细胞表面 但不同组织细胞的表达水平差异很大 MHC 类分子的分布比较局限 主要表达于B细胞 单核 巨噬细胞和树突状细胞等抗原呈递细胞上 外源性蛋白抗体 内源性蛋白抗体 第三节机体抗肿瘤的免疫效应机制 体液免疫细胞免疫 一 体液免疫1 激活补体系统溶解肿瘤细胞 2 ADCC效应 抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用 antibody dependentcell mediatedcytotoxicity 是指抗原在和抗体结合后 由于带有了表面标记 而引发具有细胞毒性作用的细胞的攻击 进而清除抗原 二 细胞抗肿瘤免疫机制 一 T细胞1 CD4 T细胞 1 分泌多种细胞因子如IL 2等 2 释放IFN TNF促进肿瘤细胞MHCI类分子的表达 3 促进B细胞产生抗体 发挥肿瘤免疫效应 2 CD8 T细胞 1 释放穿孔素和颗粒酶 2 Fasl与Fas结合CD8 T细胞表面的Fasl与相应肿瘤细胞表面的Fas结合 启动肿瘤细胞内的凋亡信号 使肿瘤细胞产生凋亡 二 NK细胞NK细胞胞浆丰富 含有较大的嗜天青颗粒 颗粒的含量与NK细胞的杀伤活性呈正相关 NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早 在体外1小时 体内4小时即可见到杀伤效应 杀伤介质主要有穿孔素 NK细胞毒因子和TNF等 抗体介导的NK细胞杀伤作用 ADCC 三 巨噬细胞1 在肿瘤特异性抗体介导下 通过ADCC和调理吞噬作用杀伤肿瘤细胞 2 摄取 处理和递呈肿瘤抗原 并通过分泌IL 1 IL 12等激活T细胞以产生特异性抗肿瘤免疫应答 3 活化巨噬细胞与肿瘤细胞结合后 通过释放溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞 4 活化巨噬细胞通过分泌TNF 一氧化氮 NO 等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞 四 树突状细胞 DendriticCell 是目前已知的功能最强的抗原提呈细胞 APC 参与抗原的识别 加工处理与递呈 是免疫反应的始动者和调节者 树突状细胞的抗原提呈作用 五 LAK细胞淋巴因子活化的杀伤细胞 将外周血淋巴细胞在体外经淋巴因子白介素 2 IL 2 激活3 5天而扩增为具有广谱抗瘤作用的杀伤细胞 把LAK输给带瘤小鼠 不但使原瘤消退 还可以使已确立的转移瘤消失 LAK有广谱抗瘤作用 第四节肿瘤的免疫逃逸机制 抗原缺失和调变肿瘤细胞表面抗原被封闭 肿瘤细胞缺乏协同刺激信号 肿瘤细胞MHCI分子表达低下 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤细胞的 逃逸 免疫抑制作用肿瘤抗原诱发免疫促进 封闭抗体 免疫逃逸 肿瘤对机体免疫功能的影响 肿瘤诱导的抑制性细胞Ts抑制性巨噬细胞肿瘤诱导的体液抑制因子封闭抗体肿瘤细胞产物的免疫抑制作用TGF IL 10 第五节肿瘤的免疫学诊断和治疗 一 肿瘤的免疫学诊断检测肿瘤抗原这是目前最常用的肿瘤免疫学诊断法 如AFP的检测对原发性肝细胞性肝癌有诊断价值 但对于人类肿瘤特异性抗原的检测进展不大 检测肿瘤抗体 例如在黑色素瘤患者血清中可查到抗自身黑色素瘤抗体 在鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤患者的血清中检测出EB病毒的抗体 且抗体水平的变化与病情的发展和恢复有关 肿瘤的放射免疫显像诊断 将放射性核素如131 与抗肿瘤单抗结合后 从静脉注入体内或腔内注射均可将放射性核素导向肿瘤的所在部位 用 照相机可以显示清晰的肿瘤影像 目前已用于临床诊断 是一种有较好前景的肿瘤诊断新技术 二 肿瘤的免疫学治疗 免疫疗法只能清除少量的 播散的肿瘤细胞 对于晚期的实体肿瘤疗效有限 故常将其作为一种辅助疗法与手术 化疗 放疗等常规疗法联合应用 先用常规疗法清扫大量的肿瘤细胞后 再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞 可提高肿瘤治疗的效果 已经建立了多种免疫方法 并在实验中取得了良好疗效 但当临床应用时受到的影响因素很多 其临床治疗的效果尚需进一步提高 1 主动免疫治疗给机体输入具有抗原性的瘤苗 刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法 2被动免疫治疗给机体输入外源性的免疫效应物质 使其在宿主体内发挥抗肿瘤作用 3 细胞因子治疗4肿瘤的基因治疗 被动免疫治疗 1导向治疗放射免疫治疗抗体导向的化学疗法抗体导向酶解前药疗法免疫毒素导向疗法双功能抗体导向疗法 被动免疫治疗 2过继免疫疗法取对肿瘤有免疫力的供者的淋巴细胞转输给肿瘤患者 或取患者自身的免疫细胞在体外活化 增殖后再转入患者体内 使其在患者体内发挥抗肿瘤作用 外周血淋巴细胞经IL 2激活LAK实体瘤中分离淋巴细胞经IL 2激活TIL 主动免疫治疗 肿瘤的主动免疫治疗是指给机体输入具有抗原性的瘤苗 刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法 该法应用的前提是肿瘤抗原能刺激机体产生免疫反应 此种方法对地手术后清除微小的转移瘤灶和隐匿瘤 预防肿瘤转移和复发有较好的应用效果 一 细胞疫苗 自体或同种肿瘤细胞经过射线照射 丝裂霉素C 高低温等处理可消除其致瘤性 保留其