与抗菌药物的合理使用课件

PK PD与抗菌药物的合理使用 南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院罗璨 细菌耐药现状 PK PD概述 各类抗菌药物的PK PD研究 主要内容 2 总结 感染变化 耐药菌感染增加G 肠杆菌科ESBLs增加 葡萄糖非发酵菌耐药增加 铜绿 不动 产碱 G MRSA MRSE PISP 肠球菌混合感染多真菌感染增加 4 MRSA在中国 临床分离率显著增高 全国MRSA MRCNS监测结果1 3 上海地区MRSA MRCNS监测结果4 1 李家泰等 中华医学杂志 2001 81 1 8 16 2 李家泰等 中华医学杂志 2003 83 5 365 374 3 李家泰等 中华检验医学杂志 2005 28 3 254 265 4 朱德妹等 中华传染病杂志 2004 22 3 154 159 5 朱德妹等 中国感染与化疗杂志杂志 2006 6 6 371 376 98 99 00 01 02 03 临床分离率 80年代前 85 86年 2000年 2002年 90年代 年 MRSA 2005年 医院获得性感染 社区获得性感染 临床分离率 MSSA 1495株 与MRSA 1916株 的耐药率 中国CHINET 2008 产ESBLs菌大问题 中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻 尤以大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌为重对第1 2 3代头孢菌素均耐药导致的是医院难治性感染 以肺部 泌尿系 腹盆腔感染多见导致的原因是大量使用对 内酰胺酶不稳定的头孢类 铜绿假单胞菌2006 2008年耐药趋势 中国CHINET 鲍曼不动杆菌2006 2008年耐药趋势 中国CHINET 选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学选择能够覆盖病原体的抗感染药物 抗菌谱 组织穿透性 耐药性 安全性 费用优化药代动力学 药效动力学 PK PD 考虑病人生理和病理生理状态高龄 儿童 孕妇 哺乳肾功能不全 肝功能不全 肝肾功能联合不全其它因素杀菌和抑菌 单药和联合 静脉和口服 疗程 经验性抗感染治疗 合理使用药物 细菌耐药现状 PK PD概述 各类抗菌药物的PK PD研究 主要内容 总结 16 9 5 9 5 9 5 8 5 8 5 8 5 7 5 7 5 7 5 6 5 6 5 6 5 Control1 4MICMIC4MIC16MIC64MIC 5 5 5 5 5 5 4 5 4 5 4 5 3 5 3 5 3 5 2 5 2 5 2 5 1 5 0246 1 5 0246 1 5 02468 Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin Time h Log10cfu ml 不同MIC妥布霉素 环丙沙星及替卡西林对铜绿假单胞菌的杀菌曲线 ZhanelGG etal ACriticalreviewoftheFluoroquinolonesfocusonRespiratorytractinfections J Drugs 2002 62 1 13 59 PK PD体外研究 W A Craing DiagMicrobiolInfect1995 18 抗菌药物的PK PD分类 0 Concentration Time hours AUC Areaundertheconcentration timecurveCmax Maximumplasmaconcentration PK PD参数 浓度依赖性抗菌药物的评价指标 时间依赖性抗菌药物的评价指标 细菌耐药现状 PK PD概述 各类抗菌药物的PK PD研究 主要内容 总结 0 Concentration Time hours Cmax Maximumplasmaconcentration 一 氨基糖苷类 Cmax MIC Kashubaetal AntimicrobAgentsChemother1999 43 623 629 Probabilityofresolution FirstCmax MIC 10gives 90 probabilityofWBCandtemperatureresolution ProbabilityoftemperatureresolutionbyDay7 Probabilityofwhitebloodcell WBC countresolutionbyDay7 0 0 20 40 60 80 100 5 10 25 30 15 20 FirstCmax MIC 氨基糖苷 Cmax MIC与CAP治疗反应 Once dailyregimen Conventional three timesdailyregimen Nicolauetal AntimicrobAgentsChemother1995 39 650 655 Concentration mg L 0 8 14 4 6 10 12 Time hours 0 12 24 20 4 8 16 2 氨基糖苷 QD与TID给药 MIC 0 Concentration Time hours AUC Areaundertheconcentration timecurve 二 喹诺酮类 AUC MIC Forrestetal AntimicrobAgentsChemother1993 37 1073 1081 Patientscured 0 20 40 60 80 100 0 62 5 62 5 125 125 250 250 500 500 AUC MIC Clinical Microbiological 氟喹诺酮 AUC MIC与CAP治疗反应 氟喹诺酮最佳AUIC AUC MIC 30 125 G G 0 5 10 15 20 0 20 40 60 80 100 提高AUIC可以减少耐药 敏感率 AUIC 100 AUIC 100 day 107例急性社区获得性呼吸道感染 使用5种方案 头孢甲肟 头孢他啶 环丙沙星 头孢他啶 妥布霉素 环丙沙星 哌拉西林 ThomasKLetal AntimicrobAgentsChemother 1998 42 521 527 Baquero67 27 33Cant netal InterJAntimicrobChemother2006 inpress Grant3 Suppl 1 21 28 AUC MIC 0 100 200 300 400 Ciprofloxacin750mg Levofloxacin500mg Gatifloxacin400mg Moxifloxacin400mg 不同氟喹诺酮对肺炎球菌AUC MIC 氟喹诺酮给药方案优化 提高疗效 推荐每日一次给药Cmax MIC 8 1024 hAUC MIC AUIC G AUIC 100 125G AUIC 30 40防止耐药Cmax MPC争取较高的AUIC 三 内酰胺类 T MIC 0 Concentration Time hours Walkeretal ICAAC1994 Abstr A 91 Changeinlog10CFU thighover24h 3 2 2 1 0 1 Escherichiacoli Pseudomonasaeruginosa 0 80 T MIC of24 hperiod 60 40 20 0 80 60 40 20 Carbapenempharmacodynamics relationshipbetweenT MICandefficacy Required T MICforcidal 40 forcarbapenems 50 forpenicillins 70 forcephalosporins DrusanoGL ClinInfectDis 2003 36 suppl1 S42 S50 Required T MICforstatic 20 forcarbapenems 30 forpenicillins 40 forcephalosporins lactam optimalT MIC Kutietal AmJHealthSystPharm2002 59 2209 2215 Concentration g mL 0 0 1 1 10 100 4 8 6 2 Time hours MIC 2 g mL 60 T MIC MIC 4 g mL 46 T MIC 1gtid给药的蒙特卡罗模拟 MIC 8 g mL MIC 内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物 其杀菌能力与T MIC密切相关 要求T MIC至少达到40 50 多数半衰期仅1h左右的 内酰胺类 对重症患者或耐药菌感染 Q12h Q8h的给药方式不能获得40 50 的T MIC优化 内酰胺类的给药方式加大剂量 受肾功能限制可能需要调整剂量增加给药次数 Q8h转为Q6h采用持续静脉滴注 延长滴注时间 S aureus MIC 0 1 10 100 1000 1 Concentration g mL 0 12 24 20 4 8 16 Time hours 头孢他啶 1g 2gtid的比较 指南推荐用法 2011NCCN 指南推荐用法 2005ATSHAP VAP HCAP HAP 指南推荐用法 2008加拿大指南HAP VAP VAP DandekarPKetal Pharmacotherapy 2003 23 988 991 Meropenem500mgAdministeredasa0 5hor3hInfusion MIC 0 2 4 6 8 0 1 1 0 10 0 100 0 Concentration mcg mL Time h RapidInfusion 30min 美罗培南 延长滴注时间治疗多耐洋葱伯克霍尔德菌 Meropenem2ginfusedover3hoursq8h Time h Concentration mcg mL 0 8 16 24 32 40 0 1 1 10 100 MIC 16mcg mL T MICexposurewas40 ofthedosingintervalattheMICof16mcg mL KutiJLetal Pharmacotherapy 2004 24 1641 1645 AryunKimetal OptimalDosingofPiperacillin TazobactamforthetreatmentofPseudomonasaeruginosaContinuousInfusion PHARMACOTHERAPYVolume27 Number11 2007 美国康涅狄格州Hartford医院的研究结果 背景 针对470株铜绿假单胞菌 比较哌拉西林他唑巴坦各种给药方式的效果目的 计算达到50 T MIC 的可能性 研究最佳给药方式 P 0 04 间断输注组 特治星3 375gq4h或q6h30分钟输注N 41延长输注组 特治星3 375gq8h4h输注N 38 ThomasP Lodise Jretal Piperacillin TazobactamforPseudomonasaeruginosainfection ClinicalImplicationsofanExtended infusionDosingStrategy ClinicalInfectiousDiseases2007 44 357 63 美国纽约Albany医学中心的研究结果 降低重症患者死亡率 192例铜绿假单胞菌感染患者 四 大环内酯类 4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线结果表明2种酮内酯类药物Telithromycin和ABT 773呈浓度依赖性 大环内酯类为时间依赖性 但其中的酮内酯类属浓度依赖性 五 糖肽类 a 在万古霉素2 4 8 16 和64倍MIC对S aureusATCC29213的KCs b 在万古霉素2 4 8 16和64倍MIC对S epidermidisATCC29886的KCs结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 图 LINEZOLID治疗大鼠股部肺炎链球菌感染PK PD参数与细菌学疗效关系可见LINEZOLIDT MIC 与细菌学疗效相关系数最高为84 当T MIC 为40 即可达到良好的细菌学疗效 六 利奈唑胺 新型甘氨酰四环素 增强了体外抗菌活性和抗菌谱 G G 非典型病原体 厌氧菌 避免了四环素类的耐药机制 在9位上增加甘氨酰氨基 1 产品说明书 2 ZhanelGGetal ExpertRev AntiInfect Ther 2006 4 1 9 25 七 替加环素 替加环素药代动力学特性 抗生素后效应 PAE 替加环素为时间依赖性抗菌药物 并具有中至长时间的PAE 因此 AUC MIC也可作为其PK PD的次要评价参数 43DilipNathwani IntJofAntimicrobialAgents25 2005 185 192 对肺炎链球菌PAE为8 9h 1 体外试验显示 替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3 4 4h 对大肠埃希菌 包括带有特定抗药性决定因子的菌株 可持续1 8 2 9h2 一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示