冠心病合并房颤患者的抗栓治疗

冠心病合并房颤患者的抗栓治疗 首都医科大学附属北京朝阳医院杨新春 一 房颤的危害 Percentofsubjectdiedinfollow up years BenjaminEJ Circulation1998 946 10 30 50 0 Women NoAF Men AF Women AF Men NoAF OddsRatioforDeath 1 2 1 8 1 5 2 2 房颤的危害 死亡率增加 男性死亡率增加1 9倍女性死亡率增加1 5倍 房颤的危害 脑卒中危险持续存在 房颤 高血压与脑卒中 房颤房颤 高血压 房颤的发生率 随年龄增长而增加 GoAS etal JAMA 2001 285 2370 2375 60岁后每10年增加1倍 脑卒中25 30 是由房颤引起欧美国家60 80 的房颤患者接受抗凝非风心病房颤 血栓危险增加6倍 约占脑血管意外的15 20 风心病房颤 血栓危险增加18倍栓塞的总发生率5 年国内三甲大医院 房颤患者7 接受抗凝全国整体医院调查 房颤患者2 接受抗凝 房颤血栓栓塞风险与抗凝现状 二 房颤抗栓药物治疗 二级预防 高危 中危 低危 EAFTStudyGroup Lancet1993 324 1255 62ZabalgoitiaMetal JAmCollCardiol1998 31 1622 6 预防1例卒中 年所需要治疗的病人数 阿司匹林和华法林抗凝作用 AF荟萃研究 Meta analysis 阿司匹林与华法林作用机制比较 阿司匹林抑制血小板聚集 虽然对心房血栓的预防作用差于抗凝药物 故主要针对动脉粥样硬化性脑血栓形成 platelet richthrombi 预防TIA及轻度的缺血性脑卒中的发生 华法林主要预防心源性血栓栓子引起的严重的脑栓塞 房颤形成的血栓主要是由于凝血因素异常 心房内皮功能受影响 血流迟缓等 在左心房或下肢静脉形成所致 fibrin richthrombi PriorstrokeorTIA2 shouldbe3 10Age 75years128Hypertension165Diabetesmellitus118Heartfailure132Highrisk4 69Moderaterisk2 340Lowrisk0 151 VanWalravenCetal ArchInternMed2003 163 936 43 NieuwlaatRetal EurHeartJ2006 E published 发生率 房颤卒中危险积分 CHADS2指数 危险积分 分 Aspirin 81 325mg d或warfarin INR2 0 3 0 靶水平2 5 任何高危因素 或 1个中等危险因素 一个中等危险因素 无危险因素 Aspirin 81 325mgqd 推荐治疗 危险分类 中等危险因素心衰高血压年龄 75岁LVEF 35 糖尿病 Warfarin INR2 0 3 0 靶水平2 5 高危因素卒中史 TIA或栓塞史二尖瓣狭窄人工心脏瓣膜 如为机械瓣靶水平INR 2 5 低危险因素女性年龄65 74岁冠脉疾病 房颤病人栓塞的危险分层 FusterVetal EurHeartJ2006 27 1979 2030 抗栓治疗最危险并发症 颅内出血 抗凝治疗中脑卒中发生率大约1 Aspirin使ICH危险增加近40 即从0 15 0 3 增加至0 2 0 4 Warfarin INR2 3 使ICH危险增加一倍 达0 3 0 6 年抗凝治疗中ICH的发生造成严重危害 HartRGetal Stroke2005 36 1588 93 HartRGetal Stroke1995 26 1471 7 发生ICH的危险因素 无论是否抗凝 已肯定的因素抗凝的强度年龄 75岁高血压 收缩压 160mmHg 脑血管疾病可能因素与aspirin合用脑血管淀粉样病吸烟和饮酒 SPAFIII试验 1044例患者随机分组 华法林标准抗凝组和阿司匹林 低抗凝 固定剂量华法林 联合治疗组 联合治疗组与华法林标准抗凝组比较 缺血性脑卒中和体循环栓塞发生率7 9 vs1 9 p 0 001 致残性脑卒中发生率5 6 vs1 7 p 0 0007 主要终点事件和心血管病死亡11 8 vs6 4 p 0 0007 结论 阿司匹林与固定剂量 低抗凝强度华法林合用不能有效预防非瓣膜性房颤高危患者发生脑卒中 华法林联合阿司匹林 SPAF III中高危人群 华法林联合阿司匹林 SPAF III中高危人群 SPAFInvestigators Lancet1996 348 633 38 三 预防血栓栓塞新探索 老年患者的特殊性 老年患者多同时合并冠心病冠心病患者常需要联合抗血小板治疗作为基础治疗老年房颤发生增多 常合并多个心房血栓形成因素但抗凝加双联抗血小板治疗时脑出血的发生明显增加 ACTIVE试验 多中心 随机对照 试验目的 为了验证对房颤患者预防脑卒中的疗效主要终点 首发脑卒中 体循环栓塞 心肌梗死或心血管病死亡试验方法 14 500名房颤患者进行随机分组愿意接受华法林治疗的患者口服华法林治疗组 目标INR值为2 0 3 0 联合治疗组 阿司匹林75 100mg qd 氯吡格雷75mgqd 不适合应用华法林治疗的患者联合治疗组 氯吡格雷加阿司匹林组 阿司匹林加安慰剂组 联合抗血小板治疗预防脑卒中 已证实的AF 1卒中危险因素 不适合服用VKA 不符合除外标准ACTIVEI 二阶乘设计Design ACTIVEWC AversusVKA ACTIVEAC AversusASA ACTIVEIIrbesartanversusPlacebo ACTIVEA入选原因 不能监测INR 头部外伤和摔倒倾向 持续BP 160 100 既往服用VKA发生严重出血史 酗酒 2years 消化道溃疡 血小板减少症 长期需要服用NSAID 基线情况 100 50 0 50 抗凝药vsaspirin clopidogrel 抗凝药vs抗血小板药 7Trialsn 4 232 ACTIVE Wn 6 706 Warfarinbetter AntiplateletRxbetter 联合抗血小板治疗预防脑卒中 在ACTIVE W减少卒中危险 ConnollySetal Lancet2006 367 1903 12 ACTIVE A ACTIVE A ACTIVE A 受益和风险 1000个病人治疗3年可以减少28个卒中 17致死或致残 6个心肌梗死增加20个 非卒中 严重出血 3致死 ACTIVE A Conclusions 对不适合服用VKA的高危AF病人 aspirin加服clopidogrel可以 减少主要血管事件主要是卒中的减少伴随大出血的增加对大多病人提供重要益处 增加可接受的危险 ACTIVE A 长期口服抗凝药的房颤患者冠脉支架术后抗血栓治疗 ACC AHA ESC2006房颤治疗指南 患者接受PCI时应暂停用VKA 以减少穿刺局部出血并发症 术后应尽快恢复 并将INR调节至治疗值 早期应用阿司匹林 波立维 华法林三联抗栓治疗 之后维持应用波立维75mg 天和华法林 INR2 3 波立维应用 BMS至少1个月 雷帕霉素洗脱支架至少3个月 紫杉醇洗脱支架至少6个月 特殊病人应用12个月 之后如果没有冠脉事件 单独应用华法林维持 与阿司匹林 波立维合用时 严密监测INR IIb C 长期口服抗凝药的患者 主要房颤患者 冠脉支架术后抗血栓治疗专家共识 1 首先评价患者的出血风险 门诊出血危险指数 最高4分 如存在以下危险因素每项计1分 年龄 65岁 既往脑卒中病史 既往出血史 如存在以下危险因素其中任何一项计1分 红细胞比容1 5mg dL或糖尿病评分为0时年出血风险为3 为低危患者 评分为1 2时年出血风险为8 12 为中危患者 评分为3 4时年出血风险为30 48 为高危患者 2 之后结合冠心病临床情况和支架类型选择抗栓方案 五 新的抗凝药物研究 口服抗凝新药开发 西美加群 Ximelagatran II因子抑制剂 达美加群 Dabigatran II因子抑制剂 阿哌沙班 Rivaroxaban X因子抑制剂 艾吡沙班 Apixaban X因子抑制剂 研发中的IIa因子抑制剂 XimelagatranDabigatran 口服制剂 静脉制剂 AdaptedfromWeitz Bates JThrombHaemost2005 HirudinBivalirudinArgatraban Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II Fibrin Fibrinogen SPORTIFIII 多中心 随机 临床试验 3410例 SPORTIFV 多中心 随机双盲临床试验 3922例 入选病人 至少有一个脑卒中危险因素的房颤患者主要终点 脑卒中 缺血性 出血性 和体循环栓塞华法林组 INR2 0 3 0 西美加群Ximelagatran组 36mgbid 主要终点事件发生率 Ximelagatran低于华法林 p 0 05 总出血事件发生率 Ximelagatran显著低于华法林 p 0 01 暂时性肝转氨酶升高 Ximelagatran明显高于华法林 SPORTIF临床试验 TheRE LYStudy RandomizedEvaluationofLong termanticoagulanttherapY 达比加群与华法林在18 113例房颤合并脑卒中风险患者的对比研究 RE LYStudy RE LY ANon inferiorityTrial 房颤伴 1危险因素无抗凝禁忌证44个国家951个中心 R 华法林 INR2 0 3 0 N 6000 达比加群前体Etexilate110mgb i d N 6000 达比加群前体Etexilate150mgb i d N 6000 前瞻 随机 10有效性终点 卒中或全身栓塞10安全性终点 大出血 开放 盲法 BaselineCharacteristics 卒中或全身栓塞 卒中或全身栓塞 所有颅内出血 出血和临床净获益 stroke systemicembolism myocardialinfarction pulmonaryembolism deathandmajorbleed 结论 与华法林相比 达比加群150mg可显著减少卒中 而大出血风险相似与华法林相比 达比加群110mg有相似的卒中发生率 但可显著减少大出血两种剂量均能减少颅内出血和危及生命的出血虽然两种剂量增加了消化不良和消化道出血 但均未发现对肝脏的毒性损害和其他明显毒性作用 结论 与传统的华法林相比 达比加群两种剂量均显示出优势达比加群150mg更有效而达比加群110mg有更好的安全性两种有效剂量各有其优缺点 在临床上对不同特点的患者可做不同的治疗选择 将进入临床的新型抗凝药物 FondaparinuxIdraparinux RivaroxabanApixaban XimelagatranDabigatran 口服制剂 静脉制剂 Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II Fibrin Fibrinogen AT AdaptedfromWeitz Bates JThrombHaemost2005 Bivalirudin Fondaparinus磺达肝素 安卓 Idraparinux艾卓肝素 艾卓 Rivaroxaban利伐沙班Apixaban艾吡沙班 Xa因子抑制剂 利伐沙班 临床研究 VTETreatnent AtrialFibrillation ACStreatment AtrialFibrillationwithAtLeastOneAdditionalRiskFactorforStroke 艾吡沙班placebotwicedaily Warfarin targetINR2 3 艾吡沙班5mgoraltwicedaily Warfarinplacebo Primaryoutcome strokeandsystemicembolism Otheroutcomes Death MI bleedingStratifiedbywarfarin na vestatus 448eventsoveranticipated2yearmedianfollow up 90 powertoshownon inferiority apixabanvswarfarinupperboundof95 CI 1 38 随机 双盲 n 15 000 Age 75yearsPriorstroke TIAorSECHForLVEF 40 DiabetesmellitusHypertension Warfarin warfarinplaceboadjustedbyINR shamINRbasedonencryptedpoint of caretestingdevice 谢谢 研发中的抗凝药物 TFPI ti