中国执业药师培训抗菌药物临床合理应用的若干问题石家庄课件

中国医师药师培训课件 抗菌药物临床合理应用中的若干问题SOMEPROBLEMSOFCLINICAALAPPLICATIONOFANTIBACTERIALDRUGSINAPPLICATION北京大学第四临床医学院 北京积水潭医院卫生部 中国国家处方集 合理用药监测系统 办公室张石革jst zsg 2016年8月10日 河北石家庄市 2 24 2020 1区 抗菌药物临床合理应用中的若干问题 汇报提纲 1 抗菌药物概述与回顾2 围术期预防性用药的原则3 抗菌药物的分型与给药时间4 抗菌药物应用中的若干问题 类型 给药时间 联合用药 降阶梯 序贯 皮肤试验 5 抗菌药物应用的风险和毒性5 2 24 2020 2 2 24 2020 3 抗菌药物的概述 一 抗菌药物的概述与回顾20世纪的中 后期是抗菌药物 AntimicrobialDrugs 业绩辉煌的历史瞬间 从1935年德国药学家多马克推出的百浪多息 Prontosil 红色染料 磺胺 到1941年英国微生物学者弗莱明在1928年发现并由钱恩合成的青霉素 Penicillin 应用于临床 成为抗梅毒感染治疗的主药 开拓了现代抗微生物化疗的新纪元 此后 氨基糖苷类 头孢菌素类 大环内酯类 四环素类 多肽类 糖肽类和氟喹诺酮类药相继上市 使有效地治疗各种细菌感染的幻想成为可能 为人类的繁衍生息作出杰出的贡献 2 24 2020 4 抗菌药物的概述 抗菌药物的回顾抗菌药物的问世改变了人类历史 它赋予医师治愈了梅毒 天花 麻疹 肺炎等传染病 没有抗菌药物 许多活在今天的成年人 或许在婴儿或青年时期就已夭折 没有抗菌药物 在1938后的15年里 一百万人将死于流感和肺炎 七万多母亲将死于产褥热 十三万人将死于梅毒 20世纪50年代美国出版 药物的奇迹 指出 感谢抗生素 从1920年美国人均寿命为54岁而到今天的75岁 在所延长的21年的岁月里 首要归功于抗菌药物 中国人亦是如此 2 24 2020 5 抗菌药物的概述 青霉素作用胞膜黏肽 使大肠埃希杆菌胞壁膨胀 2 24 2020 6 抗菌药物的概述 青霉素使大肠埃希杆菌细胞壁过度膨胀 破裂 2 24 2020 7 抗菌药物的概述 2 24 2020 8 抗菌药物的概述 一 内酰胺类抗生素 一 青霉素类抗生素 天然 半合成青霉素1941年 二 头孢菌素类抗生素 第1 第2 第3 第4代头孢菌素1962年 三 其他非典型 内酰胺类抗生素 1 头霉素类抗生素1980年2 碳头孢烯抗生素1970年3 氧头孢烯抗生素1981年4 单环 内酰胺类抗生素1984年 四 内酰胺酶抑制剂与其复方制剂1978年二 氨糖苷类抗生素1949年三 大环内酯类抗生素1952年四 四环素类抗生素1948年五 林可霉素类抗生素1962年六多肽类抗生素 1糖肽类 2 链肽类 3 环脂肽类1954年七 酰胺醇类抗生素和其他抗生素1967年八 抗结核病药1949年九 抗麻风病药1943年十 氟喹诺酮类化合物1963年十一 磺胺药1935年十二 硝基呋喃类化合物 抗菌药物的概述 二 抗菌药物的作用靶位与药理学特点1 破坏和抑制胞壁黏肽 破坏胞壁 破损 阻碍黏肽合成 青霉素 头孢菌素 磷霉素 2 细胞膜 影响胞膜表面活性 改变细胞膜的通透性 多肽类的两性霉素B 粘菌素 多粘菌素 制霉菌素 3 细胞糖肽 抑制胞壁糖肽聚合物合成 阻碍胞壁黏肽合成 糖肽类的万古 去甲万古霉素 4 抑制蛋白质合成 合成异常蛋白 阻碍已经合成的蛋白释放 1 核糖体30s 氨基糖苷类 四环素类 2 核糖体50s 大环内酯类 林可霉素类 氯霉素 3 抑制微生物胞脂质的生物合成 咪唑类抗真菌药 2 24 2020XIJUN 9 抗菌药物的概述 5 抑制核酸合成 抑制细菌生命中核酸合成 1 DNA旋转酶 氟喹诺酮类 2 作用于RNA聚合酶 利福霉素类 3 破坏DNA链 硝基呋喃类 4 阻抑DNA合成 5 氟胞嘧啶 灰黄霉素 5 影响RNA合成 抗结核药利福平 6 抑制叶酸合成 抑制细菌繁殖中所需的营养叶酸 1 二氢叶酸含成酶 磺胺类 2 四氢叶酸含成酶 甲氧苄啶7 抑制结核环脂酸合成 抗结核药异烟肼 乙硫异烟胺 丙硫异烟胺 2 24 2020 10 抗菌药物的概述 但60年后 自碳青霉烯抗生素比阿培南 Biapenem 美国Wyeth公司于2002年问世 环脂肽类抗生素达托霉素 Deptomycin 由美国Cubist公司于2004年在美国上市 第3代大环内酯类抗生素赛红霉素 Cethromycin 由美国Abbott公司于2004研制第5代头孢菌素的头孢吡普 Ceftobiprole 由瑞士Basilea公司开发 2008年上市 德国先灵葆雅公司研制第3代三唑类抗真菌药泊沙康唑 Posaconazole 于2005年在美国和欧盟上市 抗生素的研发速度越来越慢 后抗生素时代 已为时不远 2 24 2020 11 2 24 2020 12 抗菌药物新药量和死亡数 抗菌药物的概述 三 现状微缩 三项危机 1 抗菌药物的研发和上市速度越来越慢 远远落后于上世纪80年代抗生素的顶峰时期 后时代 2 迄今 几乎没有一种抗菌药物能够幸免耐药性 据文献报道 耐红霉素的金黄色葡萄球菌已超50 耐头孢菌素的菌株几达40 耐氟喹诺酮的菌株已达50 75 临床分离葡萄球菌对青霉素耐药超过90 制胜焦点 3 世界 WHO和中国政府对合理应用的干预力度和行政管理日趋增强 问责出台 高压 肖永红 细菌耐药 挑战与对策 J 中国执业药师杂志 2011年 18 6 3 5 2 24 2020 13 抗菌药物的概述 表1 卫生部历年对抗菌药物应用的管理政策 年份文件名称文号 2004年 抗菌药物临床应用指导原则 医卫发 2004 285号文件2008年 卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 卫生部 2008 48号文件2009年 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医政发 2009 38号文件2011年 关于做好全国抗菌药物临床应用专项整顿活动的通知 卫办医发 2011 56号文件2012年 抗菌药物临床应用管理办法 卫生部 2012 84号文件2013年 进一步开展全国抗菌药物临卫生部医政发 2013 37号床应用专项整治活动的通知 2014年 关于做好抗菌药物临床应用管理工作的通知 201 年 抗菌药物临床应用指导原则 围手术期预防性应用品种选择 2 24 2020 14 抗菌药物的概述 表2 卫生部关于抗菌药物应用的监测系统 系统名称主要工作成立时间 卫生部合理用药专家委员会制订政策2009年抗菌药物合理应用委员会实施 培训 检查2011年卫生部 细菌耐药性监测网 监测细菌耐药性2005年卫生部 中国医院协会 抗菌药物临床应用监测中心 2004年卫生部 中国医院协会 全国合理用药监测系统 2009年卫生部 中国国家处方集 办公室制订和修改处方集2008年 2 24 2020 15 抗菌药物的概述 抗菌药物应用现状众所周知 抗菌药物是最被滥用药物之一 围术期预防性用药则是重灾区 尤其是亚洲 包括使用率 应用强度 依据统计 国外住院患者使用抗菌药物处方率为30 美国为20 我国达67 80 近年来 部分医师过分依赖抗生素来预防围术期感染 甚至滥用 致使耐药菌株越来越多 甚至多重耐药菌 中国住院患者平均使用率79 50 中国门诊患者平均使用率56 15 英国使用率22 美国使用率20 2 24 2020 16 抗菌药物的概述 1 抗菌药物应用现状 应用强度超标2009年度我国AUD 80 1DDD 人百张床位2010年度我国AUD 77 6DDD 人百张床位 卫生部指标40 0DDD 人百张床位 国际指标30 0DDD 人百张床位 且不同医院之间的AUD相差极大 2009年度最大AUD为179 6 最小为35 7 相差近5倍 2010年度最大AUD为183 6 最小为34 0 相差5倍多 目前 可供临床应用的抗菌药物 通用名称单体 212种 市场流通抗菌药物的品规数5000多种 年产21万吨 出口3万吨 人均消费11g 年 何绥平 抗菌药物分级管理的原则 J 中国医院用药评价与分析杂志 2012 12 12 1037 1039 2 24 2020 17 抗菌药物的概述 2 抗菌药物应用现状 一项调研结果2007年 卫生部医院管理研究所按照卫生部 抗菌药物临床应用指导原则 对全国118所 n 1188家 10 三甲医院围术期预防性应用抗菌药情况调研 结果严重不合理 3557例手术 预防用药平均总天数 1类切口7 4d 2类切口7 6d 3类切口10 5d 1类切口预防性用药集中在3代头孢菌素 氟喹诺酮类 头孢菌素 内酰酶抑制剂 2代头孢菌素 硝基咪唑类等 选择1代头孢菌素的病例仅为15 9 崔德健 黎占良 抗菌药物合理应用专家圆桌会议记要 J 中国医院用药评价与分析杂志 2010年 10 3 194 4 196 18 抗菌药物的概述 表3 我国临床围术期预防性用药5年简况 年份2006年2007年2008年2009年2010年 术前0 5 2h33 431 839 240 145 8大于术前2h15 818 917 819 421 4手术当日50 849 343 040 432 8一类切口人7 47 07 07 36 4均用药天数 d 2 24 2020 19 2 24 2020 20 抗菌药临床应用若干问题 卫生部84号文件中抗菌药物临床应用的若干问题需要思考 1 抗菌药物管理 分级 品规 应用强度 管理 2 感染预防用药与治疗用药的区别 围术期用药 3 抗菌药物类型 PD PK 的给药时间4 抗菌药物临床应用中的主要风险5 抗菌药物临床应用中的若干问题 1 降阶梯治疗 2 序贯治疗 3 联合治疗 4 皮肤敏感试验 5 注射溶剂 6 静脉滴速 2 24 2020 21 抗菌药临床应用若干问题 二 预防性应用抗菌药物的意义 分水岭预防性用药与治疗用药的概念截然不同 预防性用药是在感染尚未发生之前开始用药 主要因为患者具有将经历感染高危因素 手术 创伤 分娩 侵袭性操作 的经历 要有明确的时间性和目标性 预防手术所致的感染 应强调在手术操作时人体组织中的抗生素浓度保持在有效杀菌水平 术后则应尽快停用 长时间预防性应用抗菌药物不但失去预防的意义 且可能诱发耐药 更为严重的难治性感染的可能 二重感染 口腔 肠道 肺部 阴道 甚至死亡 2 24 2020 22 抗菌药临床应用若干问题 1 分清手术类别和选药 1 一类手术 无菌 一般不推荐应用 但对创面大 一旦发生感染后果严重 有人造物遗留病例如心脏人工瓣膜 血管搭桥 关节置换术 头颅 眼内手术 永久性心脏起博器放置 高龄或免疫缺陷者等高危人群 2 二类手术 无菌 污染 空腔脏器术 如消化道 肺 支气管 气管 泌尿生殖道术 3 三类手术 污染和感染 如肠道手术 严重的组织损伤及污染的创伤手术 大面积烧伤 器官移植术 特殊情况有引发感染可能性的病例 如糖尿病 粒细胞减少 接受肾上腺皮质激素 免疫抑制剂和抗肿瘤药治疗者 而术前已存在细菌性感染的手术 如腹腔脏器穿孔腹膜炎 脓肿切除术属于抗菌药物治疗性应用 许恒忠 我院外科系统预防性应用抗生素评价 J 中国医院用药评价与分析杂志 2008 8 2 94 抗菌药临床应用若干问题 2 分清手术类别和易感菌株 1 心脏 头颈 胸腹 四肢 金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 头孢唑林 头孢拉定 2 腹腔 盆腔 空腔脏器 大肠杆菌 肠杆菌 产气杆菌 阴沟杆菌 肺炎克雷白杆菌 头孢呋辛 3 食管 下消化道 胆 阑尾 结直肠 厌氧菌 脆弱类杆菌 梭状芽孢 革兰阴性菌 头孢呋辛 头孢噻肟 硝基咪唑 4 泌尿道 革兰阴性菌 头孢唑林 头孢呋辛 5 妇产生殖 革兰阴性菌 肠球菌 B族链球菌 厌氧菌 头孢呋辛 头孢曲松 头孢噻肟 硝基咪唑对青霉素和头孢菌素过敏者 针对革兰阳性球菌可选克林霉素 针对杆菌可用氨曲南 或两者联合使用 2 24 2020 23 抗菌药临床应用若干问题 3 分清手术类别和感染率不同表4 不同手术切口的感染率 手术切口类别感染几率 一类手术 无菌 1二类手术 无菌 污染 7三类手术 污染和感染 20污秽 感染手术40 北京11家三甲医院对2002 2005年 n 2202 骨科手术感染率为0 14 其中一类手术切口为0 09 二类为0 65 三类为1 78 符合国外研究结果 不同切口的感染率显著不同李红 王洪源 赵爱民 骨科手术部位感染分析 J 中华医院感染学杂志 2008 18 10 1384 1392 2 24 2020 24 抗菌药临床应用若干问题 表5 各类手术最易感染病原菌及预防性用药选择 手术种类最易引起感染病原菌用药选择 心脏手术金葡 凝固酶阴性葡萄菌头孢唑林 头孢拉定 头孢呋辛神经外科手术金葡 凝固酶阴性葡萄菌头孢唑林 头孢拉定 头孢呋辛血管 乳房 头颈外科金葡 凝固酶阴性葡萄菌头孢唑林 头孢拉定经口咽黏膜切口手术金葡 链球菌 厌氧菌 消化链球菌 头孢唑林 头孢拉定 甲硝唑植入和假体手术金葡 凝固酶阴性葡萄菌头孢唑林 头孢拉定 头孢呋辛矫形外科手术金葡 凝固酶阴性 阴性杆菌头孢唑林 头孢拉定 头孢呋辛胸外科手术金葡 肺炎 凝固酶阴性 阴性杆菌头孢唑林 头孢拉定 头孢呋辛腹部外科及疝金葡 凝固酶阴性葡萄菌头孢唑林 头孢拉定胃 十二指肠手术阴性菌 链球 口咽厌氧菌 消化链球菌 头孢呋辛 头孢美唑胆道手术阴性菌 厌氧菌 脆弱类杆菌 头孢曲松 头孢哌酮 头孢呋辛阑尾手术阴性菌 厌氧菌 脆弱类杆菌 头孢呋辛或头孢哌酮 甲硝唑结肠 直肠手术阴性菌 厌氧菌 脆弱类杆菌 头孢呋辛 噻肟或头孢哌酮 甲硝唑泌尿外科手术阴性菌头孢唑林 头孢呋辛妇产科手术阴性菌 肠球菌 B族链球 厌氧菌头孢呋辛 噻肟或头孢曲松 甲硝唑 2 24 2020 25 2 24 2020 26 抗菌药临床应用若干问题 5 选择适宜的给药途径和时间 1 必须选择杀菌剂 2 以静脉滴注途径给药 3 以小容积量溶剂稀释 在短时间 30min 滴注 以保证在短时间内尽快达到血浆峰浓度 保证手术部位在切开细菌植入时有足够的血药浓度 4 给药时间应在术前0 5 2h 刀碰皮 抗生素须在细菌污染前已在组织内有一定杀菌血浆峰浓度 才能有效地预防感染 手术结束后给药 此时细菌已侵入组织并可能开始繁殖 手术时间超过抗生素的血浆半衰期 术中应加用 术后预防性抗生素的时间不宜过长 尽可能缩短 要求能覆盖感染期 因而有时 超过3h 出血量 3000ml 需重复给药 抗菌药临床应用若干问题 5 选择适宜的给药途径和时间 起始时间手术切口前30 60min静脉给药更为有效 预防性应用抗生素主要品种的血浆浓度达峰时间均较迅速 时间按分钟计 静脉滴注给药多数药品为5 10min 所有药品均不超过20min 在稀释于溶剂中30min内滴入 可在30min左右达到血浆峰浓度 等待手术切开后细菌的侵入 因此 给药时间不宜过早 主要缘于 切勿无的放失 与细菌侵入时间同步 达到最佳杀菌效果 避免血浆浓度由于半衰期过早衰落 万古霉素 去甲万古或克林霉素应在术前2h给药 WeberrWP MartiWR ZwahlenM etal Thetimingofsurgicalantimicrobialprophylaxis J ANNALSOFSURGERY 2008 247 6 918 926 2 24 2020 27 抗菌药临床应用若干问题 6 控制用药持续时间 1 目前虽不能对每种手术感染危险期作出绝答 但部分手术危险期已被证实 阴道手术4 6h 右半结肠手术12h 左半结肠术为24h 用药的持续时间不宜过长 要求能覆盖感染期 2 抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手后4h 总预防用药时间不宜超过24h 3 单剂与多剂给药预防感染效果无明显差异 4 北京协和 积水潭医院手术万例 年无感染 Taoka Matsuoka Kita etal Antimicrobialprophylaxisinradicalprostatectomy singledoseversus1 daytreatment J Hinyokikakiyo ActaurologicaJaponica 2010 56 10 559 563 HiguchiY TakesueY YamadaY etal Asingle doseregimenforantimicrobialprophylaxistopreventperioperativeinfectioninurologicalcleanandclean contaminatedsurgery J JOURNALOFINFECTIONANDCHEMOTHERAPY 2011 17 2 219 223 2 24 2020 28 抗菌药临床应用若干问题 5 围术期引起感染菌株主要是革兰阳性菌 美国金黄色葡萄球菌引起的SSI约占30 一般宜选择一 二代头孢菌素 而选择三代则是引起耐甲氧西林金葡菌感染主要原因 2013年美国ASHP指南指出 手术时间超过所用抗菌药物的2个半衰期就需追加剂量 而非超过3h 6 肥胖是SSI发生危险因素 对肥胖者使用抗菌药物剂量应进行相应调整 美国ASHP建议 对体重 80kg者应用头孢唑林2g 120kg者应用头孢唑林3g BratzlerDW DellingerEP OlsenKM etal Clinicalpracticsguidelinesforantimicrobialprophylaxisinsurgery J AmJHealth syspharm 2013 70 3 195 283 2 24 2020 29 抗菌药临床应用若干问题 表6 围术期预防性应用抗菌药物的药动学参数 1g 静脉滴注 药物生物利血浆达峰血浆峰浓尿液峰浓血浆半血浆结维持排泄用度 时间 min 度 g ml 度 g ml 衰期 h 合率 时间 h 途径 头孢唑林9920 60 10610001 8 2 380 856 8尿液头孢拉定9958616001 56 203 4尿液 胆汁头孢呋辛981532 113001 333 505 8尿液 胆汁头孢曲松98151508006 890 958 12尿液 胆汁头孢噻肟953012010001 030 453 4尿液 胆汁头孢哌酮985 101786002 2 370 945 8尿液 胆汁头孢米诺995 1050 10012002 2 5 5 8尿液 胆汁美罗培南985 1023 4913001 12 135 8尿液 胆汁氨曲南1005125 130 1 4 2 256 606尿液 粪便克林霉素 0 3g 991014 15 392 946 8粪便 尿液万古霉素995 1025 501004 1130 606 8尿液 胆汁甲硝唑90 1001525500810 208 9尿液 胆汁替硝唑901532 13001 310 125 8尿液 胆汁 2 24 2020 30 抗菌药临床应用若干问题 6 围术期预防性应用抗菌药物的给药时间与感染预防性应用抗生素时间 1 手术早期 术前2 24h 2 术前 切开前0 5 2h 3 术中 切开后3h内 4 术后 切开后3 24h表7 给药时间与感染的关系 n 2847 时间应用例数感染例数感染率 相对危险 95 可置信限 术早369143 86 7 2 9 14 7 术前1708100 0060术中28240 152 4 0 9 7 9 术后448163 35 8 2 9 12 3 2 24 2020 31 2 24 2020 32 抗菌药临床应用若干问题 表8 抗生素用药时间与术后感染情况 给药时间例数感染例次感染比例 术前0 5 1h5411 85术中给药19452 58术后当日3974711 84 张石革 王爱霞 抗菌药物合理应用专家圆桌会议 J 中国医院用药评价与分析杂志 2006 6 6 294 297 2 24 2020 33 抗菌药临床应用若干问题 8 预防性应用抗生素的持续时间不宜过长 术后延长用药时间 可明显改变感染菌对抗生素的敏感度 导致急性耐药菌株产生 因此 在无特殊情况下 一般术后使用1 2d即达预防效果 避免毫无理由延长术前 术后用药时间 以减少细菌耐药性 表9 抗生素用药的天数与术后感染情况 用药天数例数感染例次感染率 1 411621 725 10193115 77 103364011 92 2 24 2020 34 抗菌药临床应用若干问题 9 重视外科手术的质量管理部分医师对预防用药指征缺乏全面认识 把 抗感染法宝全部压在用药上 过分依赖抗菌药物的防治作用而忽略必需的外科处理 如手术切口 手术创伤 手术技能 麻醉 换药技能等手术的质量管理 主动寻找感染可能发生的原因 改进手术操作及术后护理质量 降低手术感染率 控制吸烟 3倍 控制血糖 减少插管 侵袭性操作 严格消毒制度 控制院内感染 2 24 2020 35 抗菌药临床应用若干问题 表10 手术危险指数等级的感染率 危险等级 分 手术例数感染例数感染率 046530 651701152 1421108393 523653375 674922527 17 王燕 张有英 安丽莎 外科手术医师切口感染专率监测 J 中国医院用药与评价与分析杂志 2007 7 4 316 319 2 24 2020 36 抗菌药临床应用若干问题 表11 抗菌药物应用合理的评价标准 项目评价具体指标 适应证有无术前初次给药时间术前 切皮 2h术前 切皮 大于2h或不用药 术后用药术中追加用药手术大于 h手术大于3h未追加用药术后用药时间 类切口用药24h停药时间大于 24h 类切口用药48h停药时间大于 48h 类切口用药3 7d时间 7d联合用药有指征 有协同作用无指征 无协同作用 拮抗或有毒性药物选择正确不正确给药途径正确不正确用法用量正确不正确溶媒与体积正确适宜不正确禁忌证无有更换药物有依据无依据 浦锡娟 林小鲁 罗玉荣 1类切口围术期抗菌药物预防应用调查 J 中国医院用药评价与分析杂志 2010 10 4 310 313 2 24 2020 37 抗菌药临床应用若干问题 三 抗菌药物浓度和时间类型与给药时间抗菌药物的评价 药效学指标 PD 是最低抑菌浓度 MIC 抗生素后效应 PAE 药动学指标 PK 是药 时曲线下面积 AUC 峰浓度 Cmax 血浆半衰期 t1 2 作用时间 T PK PD旨在研究抗菌药物的给药剂量相关的时间 效应过程 即阐明抗菌活性与血浆浓度或作用时间的相关性 抗菌药物类型与给药时间关系到 1 抗菌药物的有效性 2 抗菌药物的安全性 毒性和不良反应 3 成本 治疗效果 4 合理性与符合法规 抗菌药临床应用若干问题 浓度依赖型 1 抗菌活性与浓度密切相关 浓度越高抗菌活性越强 与细菌接触时间关系不密切 与持续 恒定的药液浓度无关 2 具首剂接触作用 FEE 3 有较长的PAE 静止期菌更易被人体白细胞所吞噬 4 提高峰浓度可提高疗效 有效率可达90 5 每日1次给药在肾皮质蓄积相对于分次给药较小 肾皮质对氨基糖苷类摄取具有可饱和性 药物峰浓度较高时 肾皮质的摄取并无明显增加 给药次数少 摄取药物的百分比相对较低 2 24 2020 38 抗菌药临床应用若干问题 6 药效与副作用 不良反应与浓度呈双依赖性 氟喹诺酮类 但氨基糖苷类的谷浓度对耳毒性高 提高剂量时应注意药品不良反应 药物有氨基糖苷类 氟喹诺酮类 大环内酯抗生素 阿奇霉素 克拉霉素 泰利霉素 两性霉素 甲硝唑 替硝唑等 PD PK参数要求 AUC24 MIC或Cmax MIC 2 24 2020 39 抗菌药临床应用若干问题 1 氨基糖苷类 浓度依赖型抗生素给药原则 1 集中日剂量1次给药 利于Cmax MIC 8 12倍 2 提高血浆峰浓度 不必顾虑与细菌接触时间 3 1次给药耳 肾毒性 多次给药 一次给药消除加快 dC dt kC 多次给药在体内积累多 4 肾毒性低 肾皮质对氨基糖苷类抗生素摄取具饱和性 血浆浓度与近曲小管吸收无线性关系 相同日剂量单次给药血浆峰浓度相对较高 但肾皮质对药物摄取无明显增加 一日多次给药或持续静脉滴注 尽管血浆浓度低 但维持时间长 有较多药物被肾皮质吸收 易造成蓄积性中毒 异帕米星一日1次给药可减少耳 肾毒性 与一日2次或阿米卡星一日2次给药相比 耳 肾毒性 血肌酐增高和肾损伤 低 2 24 2020 40 抗菌药临床应用若干问题 5 减少耐药 一日内单次给药通过减少药物与细菌接触时间 降低细菌产生钝化酶 耐药 的可能性 6 通道关闭 首剂给药后阴性菌可产生适应性耐药 第1次给药后6 16h耐药性最高 24h敏感性又恢复 在第 次给药时不仅杀菌作用弱 且增加耐药 基于上述结论 氨基糖苷类抗生素的给药应每日 次 不应多次 CraigWA JAntimicrobChemother 1993 31 SupplD 149 抗菌药临床应用若干问题 1 氨基糖苷类 浓度依赖型抗生素一项对肾皮质细胞损伤和凋亡的研究显示 异帕米星的毒性较其他氨基糖苷类低 最新研究表明 氨基糖苷类的肾毒性与每日给药时间与次数也密切相关 当每日1次 于下午1 30给药时 肾毒性发病率最低 主要机制是肾脏肾小管细胞摄取氨基糖苷类的药动学呈非线性和饱和性以及昼夜节律性 应尽量避免午夜 凌晨期间给药 ElMoueddenM LaurentG Mingeot LeclercqMP etal Evaluationindexofantibiotic PD PK J AntimicrobAgentsChemother 2000 44 3 665 669 OugierF laudeD MaurinM etal AntimicrobAgentsChemother 2003 47 3 1010 1020 2 24 2020 42 抗菌药临床应用若干问题 2 短效 内酰胺类 时间依赖型抗生素 1 血浆半衰期较短 4h内 2 抗菌活性与药液浓度接触细菌时间密切相关 时间越长活性越大 3 与血浆峰浓度关系较小 仅高于MIC的40 即可 4 杀菌率在低倍MIC时已趋饱和 4 5个 在此浓度上杀菌活性 强度 速度 并非增加 5 几无PAE和首剂接触作用 6 对繁殖期细菌作用明显 对静止期细菌影响小 此外 在高渗环境中 细菌胞壁损伤但仍继续生存 无致病力 停药后可迅速修补与合成胞壁 恢复致病力 2 24 2020 43 抗菌药临床应用若干问题 药物包括青霉素类 短效和无PAE的头孢菌素 血浆半衰期 4h的头孢氨苄 头孢唑林 头孢拉定 头孢羟氨苄 头孢替安 头孢呋辛 头孢克洛 头孢尼西 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢地尼 头孢唑肟 头孢甲肟 头孢他啶 头孢布烯 头孢地秦 氨曲南 碳青霉烯类 短效大环内酯类 红霉素 交沙霉素 四环素类 万古霉素 磷霉素 氟胞嘧啶 2 24 2020 44 抗菌药临床应用若干问题 2 短效 内酰胺类 时间依赖型抗生素 1 血浆峰浓度不宜过高 当血浆浓度低于MIC时 细菌很快生长 达到MIC时增加浓度并非增加疗效 2 延长高于MIC的持续时间 高于MIC40 时的疗效最佳 需维持一定时间的血浆浓度 才可保证疗效 3 低剂量多次或持续静滴 一日多次 2 4次 保持持续接触和打击细菌时间 或制成缓释制剂 青霉素疗效与给药方法直接相关 给药方法为每隔6h给药 次 保持有效血浆浓度 青霉素仅在细胞分裂后期细胞壁形成的短时有效 在短时间以较高的血浆浓度对治疗有利 2 24 2020 45 抗菌药临床应用若干问题 时间依赖型且持续较长的抗菌药物 1 具有时间依赖性抗生素的基本性质 2 有较长的PAE或血浆半衰期 3 给药时间间隔可以延长 既增加给药剂量 同时延长药物接触时间 允许血浆药物浓度有一定波动 包括 链阳霉素 第四代头孢菌素类 糖肽类 万古霉素 替考拉宁 唑酮类 利奈唑烷 林可霉素 克林霉素 大环内酯抗生素 罗红霉素 氟康唑 给药原则可参考上述两类权衡 减少一日给药次数 临床应综合半衰期 PAE MIC MBC AUC FEE 等权衡决定给药方案 2 24 2020 46 抗菌药临床应用若干问题 四 当前临床应用的主要问题的应对 1 对时间紧张 不能保证一日多次给药者 尽量选择浓度依赖型抗菌药物治疗 或选择同类 同品种且能转换替代治疗的药物 静滴 口服 2 注意适宜的给药时间间隔 静滴 输液 静滴 每日3次 3餐 应按时间间隔给药 每隔8h给药1次 3 青霉素与酸性较强 pH3 5 5 5 的葡萄糖注射液配伍 可促进青霉素结构裂解为无活性的青霉酸 青霉噻唑酸 失效并易致过敏 宜将一次剂量溶于氯化钠注射液体50 100ml中 于0 5 1h滴毕 2 24 2020 47 抗菌药临床应用若干问题 4 当前的主要问题的应对 阿奇霉素阿奇霉素的血浆半衰期极长 48 72h 其特点 在体内广泛分布 组织细胞内浓度为血浆浓度的10 100倍 有特异靶向转运作用 可进入细胞和组织间质 并高度蓄积于吞噬细胞内 通过趋化作用使药物释放和外排至感染部位 在前列腺 子宫 阴道组织浓度可多倍超过沙眼衣原体的MIC 可维持治疗水平10d以上 对呼吸道感染的细菌有明显PAE 不宜长时间连续服用 5d 达到过饱和血浆浓度后必须停药2d 许恒忠 以药代 药效动力学相关参数为依据优化抗菌药物的应用 J 中国感染治疗学杂志 2010年 10 5 23 25 2 24 2020 48 抗菌药临床应用若干问题 5 降阶梯治疗 De EscalationThrapy 血液疾病 器官移植 脑膜炎 HAP VAD COPD 哮喘急性发作 但应考虑致病菌与宿主 定植菌的关系 同一细菌不同菌株之间的基因组不同可致感染后的病情不同 应根据病原体 肺功能 FVE1 心肝肾功能 基础疾病 病情 当地细菌耐药情况尽早选用 严重感染的初期阶段一旦决定使用抗菌药物 需进行分层以选择适适宜抗生素 最佳的抗菌治疗依赖于正确的诊断 应分层选用 包括 内酰胺类 糖肽类 碳青霉烯类 氟喹诺酮和大环内酯类 疑有铜绿假单胞菌和 或其他肠道细菌感染 可考虑联合治疗 2 24 2020 49 抗菌药临床应用若干问题 对危险人群 年龄大 肺功能差 有心肺疾病 糖尿病 吸烟史 病程长 急性反复发作 每年COPD加重次数高发 重度气流受阻 气道高反应者应及早应用抗菌药物 同时依据病情严重程度分级 选择适宜的抗生素进行最处初经验性治疗 及早应用广谱 强效 耐酶抗生素 降阶梯治疗 如碳青霉烯类 单酰胺环类 糖肽类 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂等 同步做标本的细菌学培养 药敏试验 一旦确立细菌 尽快选择有针对性的抗生素 以便 1 挽救生命 提高生存率 2 降低细菌耐药性 3 节约治疗费用和缩短治疗周期 Thepinwheelsymbolaretredemarksofmerck co int witehousestationNJ USA 2003 W 9415ss 2 24 2020 50 抗菌药临床应用若干问题 2 24 2020 51 一项研究 n 655 证实 适宜的降阶梯治疗可降低全因死亡率和感染死亡率 52 2 vs43 23 vs17 抗菌药临床应用若干问题 6 序贯治疗 转换疗法 Switchtherapy 当病情稳定 体温 血象 感染症状控制 无耐药风险 无并发症 及早从肠外给药 静脉 转变为口服的方法 获益 1 缩短平均住院天数 2 减少给药困难 3 节约成本 4 减少院内感染和减少不良反应 以社区获得性肺炎为例 使用头孢唑肟静滴 1g bid 或头孢曲松 1g d 正常即改用 转换疗法 口服头孢克肟 400mg d 结果75例中33例用头孢唑肟静滴平均2 76d 42例用头孢曲松静滴平均3 17d 治愈率99 采用转换疗法平均住院天数4d 6d 2 24 2020 52 抗菌药临床应用若干问题 6 序贯治疗的方案 选择抗菌谱 作用机制近似 头孢噻肟 头孢呋辛酯 头孢泊肟酯头孢他定 阿莫西林克拉维酸钾头孢曲松 头孢克肟酯氨苄西林 舒巴坦 阿莫西林克拉维酸钾红霉素 阿奇霉素 克拉霉素左氧氟沙星 加替沙星 莫西沙星 2 24 2020 53 抗菌药临床应用若干问题 7 头孢曲松钠不宜与含钙注射液混合头孢曲松与含钙剂注射液 葡萄糖酸钙 氯化钙 复方氯化钠注射液 乳酸钠林格注射液 复方乳酸钠葡萄糖注射液 直接混合 其结构中具有羧酸钠和酰胺钠等阴离子集团 极易与钙离子形成不溶性沉淀 发生头孢曲松钙白色细微浑浊或沉淀 阻塞毛细血管 在组织中沉积并形成肉芽肿 增加发生胆 肾 心 肺结石的危险性 严禁与含钙注射液混合 儿童 美国FDA于2009年4 7 9月曾三次发出警示 我国2010年也发布公告 2 24 2020 54 抗菌药物临床应用若干问题 8 抗菌药物相互拮抗机制 1 杀菌剂与抑菌剂 四环素 氯霉素 大环内酯类 有拮抗作用 使在肺炎球菌感染治疗中被淘汰 2 对大环内酯类已具可诱导耐药性的金葡球菌 大环内酯类和林可霉素联用可产生拮抗作用 在用红霉素 任何14元大环内酯 治疗时 与另一种大环内酯类或林可霉素同用后 会对所有药产生完全耐药性 3 与某种具 内酰胺酶诱导作用的 内酰胺类抗生素联用时 两种 内酰胺类抗生素间会产生拮抗作用 4 某一类抗菌药物用量增多会致该类药耐药率增加 而其他类药的耐药率则下降 绿脓假单胞菌对哌拉西林 他唑巴坦和头孢他定的耐药率与莫西沙星的使用量有关 氟喹诺酮类的使用可诱导细菌主动外排增加和外膜渗透性降低 而对其他类抗菌药产生交叉耐药性 2 24 2020 55 抗菌药临床应用若干问题 临床有益的联合用药程序尽量先应用杀菌剂 后用抑菌剂 头孢菌素 大环内酯类 1 头孢类主要在细胞外液抗菌 进入细胞内浓度较少 不适合于杀灭胞内细菌 大环内酯类在胞内浓度高 在各类细胞内均有蓄积 可抑制或杀灭胞内细菌 支原体等 2 头孢类主要杀灭繁殖期细菌 大环内酯类抑制静止期细菌 3 抗菌作用机制不同 头孢类作用于胞壁 大环内酯类作用于核蛋白体 4 抗菌谱更趋广泛 包括支原体 衣原体 军团菌等 尤其用于COPD CAP Hp感染 王睿 临床抗感染药物治疗学 M 北京人民卫生出版社 2006 61 2 24 2020 56 抗菌药物临床应用若干问题 推荐的联合治疗 CombinadTherapy 方案革兰阴性菌 头孢菌素类 氨基糖苷类 肺炎球菌 青霉素类 头孢曲松 耐甲氧西林金葡球菌 MRSA 去甲万古霉素 利福平革兰阳性菌合并支 衣原体 头孢菌素类 大环内酯类链球菌 肠球菌混合感染 内酰胺类 氨基糖苷类 变形杆菌感染 氨基糖苷类 氨苄西林 伤寒杆菌感染 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 铜绿假单胞菌 氨基糖苷 磺苄西林 呋苄西林或氧哌嗪青霉素合并厌氧菌感染 抗生素 硝基咪唑类或克林霉素 2 24 2020 57 抗菌药临床应用若干问题 9 药品皮肤过敏试验问题 确立机制 青霉素皮肤过敏试验实质上是应用极少的抗原 激发反应 注射于皮内 测试人体内是否存在有相应抗体的一种方法 体内有青霉素抗体者可出现反应 以避免用药后出现严重的全身过敏反应 青霉素与头孢菌素有部分过敏交叉关系 发生率为3 15 头孢菌素过敏者未必对青霉素过敏 另患者对一种头孢菌素或头霉素过敏时对其他头孢菌素或头霉素过敏的可能 2 24 2020 58 抗菌药临床应用若干问题 9 1有关过敏原 有外 内源性之分 1 外源性 来自 内酰胺类在生物合成时带入残留的蛋白多肽类杂质 不同规格 批号 生产企业各异 2 内源性 来自生产 储存和使用中 内酰胺环开环自身聚合 生成的高分子聚合物 青霉烯酸 青霉素在体内降解 90 以上的代谢物为开环的 内酰胺环与自身蛋白结合形成的青霉噻唑 蛋白质聚合物 称为主要抗原决定簇 少量代谢物通过其他途径生成 如青霉噻唑酸 青霉烯酸盐 青霉吡唑酸盐 6 氨青霉烷酸等 称为次要抗原决定簇外 还有侧链及患者体内青霉素特异性抗体 由于不同侧链的青霉素都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基 因此 青霉素类之间能发生强烈的交叉过敏反应 2 24 2020 59 抗菌药临床应用若干问题 9 2青霉素与头孢菌素的交叉性头孢类7位侧链和青霉素6位侧链是两者交叉过敏的基础 两者侧链结构越相似 交叉过敏反应越强 两者侧链结构完全不同 则可能不发生交叉过敏反应临床上约8 的青霉素类药过敏史者 对头孢菌素类也过敏 为无过敏史者的4倍 呈现不完全无交叉过敏线 故用青霉素代替头孢菌素进行皮试 不仅假阳性多 且结果也不可靠 提示用青霉素皮试代替头孢菌素皮试是不准确的 各种头孢菌素间均无共同抗原决定簇 应用拟用具体药进行皮试 不仅提高皮试准确性 减少过敏反应的发生 所以 使用某种头孢皮试结果代替其他头孢菌素类皮试的做法是不妥的 2 24 2020 60 抗菌药临床应用若干问题 9 3有关头孢菌素皮试有争议 缺乏权威结论 1 说明有提示的品种 帕尼培南 倍他米隆 克倍宁 头孢米诺钠 美士灵 头孢美唑 头孢拉宗钠等 用前先做皮试 2 头孢唑林 拉定和哌酮最易过敏 唑林有结晶水存在 易发生重排 高温可造成失水 低温储存 3 中国药典 2005年版 规定 对头孢菌素过敏者禁用头孢克肟和西丁 对 内酰胺类抗生素曾发生过敏性休克者禁用氨曲南 对青霉素 头孢菌素发生严重过敏反应或休克者禁用亚胺培南 西司他丁 4 2004年卫生部 抗菌药物临床应用指导原则 中规定 头孢菌素禁用对任何头孢菌素类有过敏史及青霉素过敏性休克者 有青霉素类 其他 内酰胺类及其他药过敏史者 有明确应用指征时慎用 2 24 2020 61 抗菌药临床应用若干问题 目前 有关有抗生素皮试问题结论 1 青霉素类 注射或口服 用前均须皮试 可用青霉素皮试液 也可用所需药 哌拉西林 液 对皮肤试验阳性者禁用 2 对青霉素过敏者慎用头孢菌素 最好选择第3代头孢菌素 发生过敏性休克史和即刻反应者不宜再用 3 不能以青霉素皮试液判断患者对头孢菌素是否过敏 4 每种头孢菌素应做针对性强的皮肤试验 5 皮试中亦可发生严重反应 2 3 对严重过敏史者且过敏史可靠则不再皮试 改用万古霉素或其他药 6 变态反应发生时间一般是在接触抗原的3 5天 对青霉素 头孢菌素两次用药间隔超过72h者需重新皮试 2 24 2020 62 抗菌药临床应用若干问题 五 抗菌药物应用风险 一 耳毒性2004年春晚 舞蹈 千首观音 轰动全球 达到声色和视觉的和谐 但谁能想到 21位演员中有17位是由注射庆大霉素等氨基糖苷类药而致聋的 尤其是领舞的邰丽华女士 2009年6月 她谢绝全国首届 全国安全用药宣传月 活动 作为用药受害者 宣传合理用药我应责无旁贷 但我实在无法再一次面对惨痛的回忆 2 24 2020 63 抗菌药临床应用若干问题 1 耳毒性的发生机制应用具有耳毒性的药品 可损伤耳蜗神经和前庭神经 氨基糖苷类抗菌药物的耳毒性 从耳蜗底回的外毛细胞开始 渐向耳蜗顶回发展 外毛细胞的损坏也总是优先于内毛细胞 有的药品有主要损害耳蜗 有的则主要损害前庭神经 这主要是因为前庭细胞和耳蜗细胞不同 药物对细胞的选择造成的 如双氢链霉素易破坏耳蜗 而链霉素和庆大霉素等易破坏前庭神经 2 24 2020 64 抗菌药临床应用若干问题 1 耳前庭功能损伤或失调 卡那霉素 链霉素 新霉素 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星 依替米星 奈替米星 异帕米星 西索米星 小诺霉素等 2 耳蜗神经损伤 双氢链霉素 卡那霉素 阿米卡星 万古霉素 去甲古老霉素 两性霉素B若与强利尿剂呋塞米 速尿 依他尼酸 利尿酸 天尼酸等联合应用可加重诱发耳鸣或听力减退 2 24 2020 65 抗菌药临床应用若干问题 1 氨基糖苷类 链霉素 庆大霉素 卡那霉素 小诺霉素 新霉素 托布霉素 阿卡米星 奈替米星 依替米星 异帕米星等 耳毒性比较 以庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星 奈替米星 依替米星 异帕米星 2 非氨基糖苷类 氯霉素 林可霉素 克林霉素 紫霉素 红霉素 万古和去甲万古霉素 卷曲霉素 春雷霉素 巴龙霉素 多粘菌素B等 2 24 2020 66 抗菌药临床应用若干问题 2 应对措施 1 对8岁以下儿童 尤其婴幼儿 禁用氨基糖苷类抗菌药物 包括滴耳 滴鼻和滴眼剂 2 慎与强效 髓袢 利尿剂联合应用 3 对儿童 老年人 腹泻者 肾蓄积 脱水者 电解质紊乱 肾功能不全者尤为小心 应监测耳 肾毒性 尿蛋白 管型 血肌酐 尿素氮 耳高音听力 4 及早停药可能使听力恢复 2 24 2020 67 抗菌药临床应用若干问题 二 血液毒性河南省人民医院对 例女性胆石症者在围术期预防感染 术前应用头孢哌酮2g静滴 术后3h出现牙龈出血 手术创面渗血 医师认为是正常术后出血和牙结石出血 继续静滴 结果于术后5h出现失血性休克 血红蛋白5 7g dl 血压30 20mmHg 经抢救无效死亡 经会诊鉴定 手术切口和缝合正常 确认为药品不良反应 凝血机制异常 术前和术中应用头孢菌素类药物静脉滴注 出现牙龈出血 口腔 胃肠 手术创面渗血或出血 甚至出现失血性休克和死亡 OzenIO MoralioluS KarabulutR atal Cefoperazoneinducedgastro intestinalhaemorrhage Acasereport J ActaChirBelg 2008 108 6 777 778 MoriwakiY SugiyamaM Effectoffastingoncoagulationfactorsinpatientswhoundergomajorabdominalsurgery J AmSurg 2010 76 2 168 171 2 24 2020 68 抗菌药临床应用若干问题 1 发生机制 1 部分药物具有甲硫四氮唑结构 在肝脏微粒体中 与维生素K竞争性结合谷氨酸 羟化酶 抑制肠道正常菌群 减少维生素K合成 导致维K依赖性凝血因子合成障碍而减少 2 减弱凝血功能 低凝血酶原血症 凝血酶原时间延长而致出血 其发生凝血障碍与用量 疗程密切相关 拉氧头孢可影响血小板功能 诱发严重出血 3 导致凝血功能障碍 头孢菌素与抗凝血药合用 可致大出血 2 24 2020 69 抗菌药临床应用若干问题 1 头孢菌素类 头孢孟多 头孢唑林 头孢孟多酯 头孢特仑匹酯 头孢泊肟匹酯 头孢曲松 头孢哌酮 头孢噻肟 头孢甲肟 头孢布烯 头孢唑肟 头孢克肟 头孢替坦 2 大剂量青霉素类 青霉素 羧苄西林 美洛西林 哌拉西林 阿洛西林 替卡西林 磺苄西林 替卡西林克拉维酸钾 3 头霉素和碳青霉烯类 头孢匹胺 氨曲南 头孢美唑 头孢米诺 拉氧头孢 美罗培南 亚胺培南西司他丁 厄他培南 4 氯霉素类 氯霉素 甲砜霉素 2 24 2020 70 抗菌药临床应用若干问题 2 应对措施 1 于围术期应用时宜注意监测血象 凝血功能 凝血酶原 出凝血时间 及出血反应 切口 口腔 牙龈 阴道 2 长期应用时 10日以上 宜补充维生素K 复合维生素B 3 不宜与抗凝血药联合应用 4 对轻微出血者可应用促凝血药 如酚磺乙胺 止血敏 氨甲苯酸 止血芳酸 氨甲环酸 止血环酸 对凝血功能障碍者可应用血凝酶 2 24 2020 71 抗菌药临床应用若干问题 3 对乙醛脱氢酶活性的