儿童急性呼吸道感染抗菌药物

儿童急性呼吸道感染抗菌药物合理使用的临床思考 成都市妇女儿童中心医院呼吸科 艾涛主任医师 主要内容 ARTIs 抗菌药物 细菌耐药 ARTIs抗菌药物合理使用 从指南到实践 呼吸道感染 上呼吸道 URT 鼻 咽 喉 会厌以及邻近的鼻窦 中耳等组织下呼吸道 LRT 气管 支气管 叶 段 亚段 小支气管 细支气管 肺泡管和肺泡URTIs包括普通感冒 急性鼻窦炎 中耳炎 扁桃体咽炎 喉炎 会厌炎等LRTIs包括气管支气管炎 毛细支气管炎和肺炎不同病变部位病原学差别很大 要倡导作病变部位的定位诊断 中国儿童人口基数的对肺炎疾病负担的影响 在肺炎疾病负担最重的15个国家中 中国的肺炎发生率排在第14位 全世界15 的儿童都居住在中国 中国儿童预计肺炎新发数列全球第2位 国家 印度 中国 巴基斯坦 孟加拉国 尼日利亚 印度尼西亚 埃塞俄比亚 刚果民主主义共和国 越南 菲律宾 苏丹 阿富汗 坦桑尼亚 缅甸 巴西 预计新发病例数 百万 预计发病率 例 儿童年 43 0 21 1 9 8 6 4 6 1 6 0 3 9 3 9 2 9 2 7 2 0 2 0 1 9 1 8 1 8 UNICEF WHO Pneumonia Theforgottenkillerofchildren 2006Sep 0 37 0 22 0 41 0 41 0 34 0 28 0 35 0 39 0 35 0 27 0 48 0 45 0 33 0 43 0 11 肺炎在中国 1996 2000人群为基础监测资料 肺炎是中国5岁以下儿童死亡的首位原因SP是出生20d后各年龄期儿童CAP的首位病原菌 肺炎 早产或低出生体重 出生窒息 先天性心脏病 腹泻 意外窒息 溺水 神经管畸形 颅内出血 痢疾 0 0 73 0 64 3 32 4 193 4 192 8 148 7 134 8 673 6 630 7 773 6 中国5岁以下儿童 前十位疾病死因比较 1 10万 100 0 200 0 300 0 400 0 500 0 600 0 700 0 800 0 900 0 王艳萍等 中华预防医学杂志2005 39 4 260 264 ARTIs 抗菌药物 细菌耐药 小儿ARTIs病例数庞大 高居门诊就诊数 住院数首 位 抗菌药物使用频率最高 不合理率突出 抗菌药物使用 无论其合理与否 也无论何时何地何对象使用 均可能诱导细菌产生耐药 口鼻咽部寄生菌与致病菌混杂与相互影响 使小儿呼吸道成为耐药菌产生和寄存的天然储库 ARTIs抗菌药物不合理使用将诱导细菌产生耐药 包 括致病菌和寄生菌 不恰当抗菌疗法可能选择出耐药菌 可能使耐药菌播散 抗菌药物应用不合理的类型 类型 1 治疗病毒性或非感染性疾病2 用作退热药3 无预防用药的适应症4 选用的抗生素不恰当5 术前用药时间太长6 术后用药时间太长7 治疗疗程太短 频繁换药 8 治疗疗程太长9 伍用3种以上抗生素无协同作用或有禁忌10 严重药物反应合计 构成比 12 698 989 385 8722 0429 826 233 351 201 44100 00 呼吸道感染常见病原耐药情况 肺炎链球菌耐药率 CHINET资料 年龄分组 2007年总株数S I R 2008年总株数S I R 儿童477 11 5 69 2 19 3 626 9 6 58 0 32 4 成人167 73 7 13 8 12 6 177 78 8 14 1 7 1 汪复 等 2007年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2008 8 5 325 333 汪复 等 2008年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 329 肺炎链球菌青霉素折点判定标准的变化 CLSI 2007 2008 对脑膜炎者 新折点标准是更严格了对非脑膜炎者 新折点标准有大幅提高 也必然导致青霉素对肺炎链球菌敏感率大幅度提高CLSI本意是希望临床医生不应忽视病人实际情况 过分注意MIC值 并在初始治疗就选用广谱抗菌药物 ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute CLSI PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting Eighteenthed 2008 肺炎链球菌耐药率 CHINET资料 汪复 等 2008年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 329 汪复 等 2010年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 肺炎链球菌耐药率 CHINET资料 汪复 等 2009年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 汪复 等 2010年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 胡付品等 2011年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2012 12 5 321 329 新折点标准SP是以PSSP为主的 PNSP中是以PISP为主的 金黄色葡萄球菌耐药 CHINET资料 20世纪40 50年代 SA对青霉素敏感 目前我国SA90 对青霉素耐药 1961年英国学者Jevons报道了首株MRSACHINET报告2007年SA3384株 MRSA平均58 0 13 5 80 4 儿童专科医院MRSA13 5 23 7 2008年SA3553株 MRSA55 9 14 8 77 5 儿科MRSA14 8 20 4 2009年SA4114株 MRSA52 7 8 5 78 3 儿科MRSA8 5 22 9 2010年SA4452株 MRSA51 7 11 5 77 6 儿科MRSA11 5 24 5 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2008 8 5 325 333 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 329 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 小儿SA是以MSSA为主的 尤其在社区感染中 流感嗜血杆菌耐药 HI对氨苄西林的耐药始于1972年欧洲 目前西方国家平均耐药率20 40 韩国高达58 中国台湾地区56 HI耐药机制以产 内酰胺酶为主 95 以上 主要是 TEM 1型酶 非产 内酰胺酶耐药包括PBP改变和细菌细胞膜通透性改变等仅占不足5 CHINET资料2007年30 1 2008年32 9 2009年26 5 2010年24 9 总体儿童高于成人 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2008 8 5 325 333 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 329 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 卡他莫拉菌耐药 1976年首次报道其在免疫抑制患者引起肺部感染该菌在健康儿童咽部分泌物中阳性率达36 要区分带菌 有临床肺炎症状和下呼吸道分泌物标本中细菌浓度 107CFU ml 可支持其作为肺炎的病原菌该菌高产 内酰胺酶 产酶类型依然是ROB 1和ROB 2 目前MC产酶率已达80 90 从而对氨苄西林等耐药CHINET资料产酶率2007年96 1 2008年93 2 2009年100 2010年100 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2008 8 5 325 333 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 329 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 HI和MC的产酶率在上升 尤其MC的产酶率几近100 中国克雷伯菌属ESBLs发生率 2007年1 ESBLs 55 1 2008年2 CHINET ESBLs 44 9 ESBLs 56 4 ESBLs 43 6 2009年 ESBLs 58 6 3 2010年 ESBLs 56 4 4 ESBLs 41 4 ESBLs 43 6 1 汪复 等 2 汪复 等 3 汪复 等 4 汪复 等 2007年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2008 8 5 325 333 2008年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 329 2009年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 2010年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 2009年产ESBLs的革兰氏阴性肠杆菌对常用抗菌药耐药情况 CHINET 中国 耐药率 汪复等 2009年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 2010年革兰氏阴性肠杆菌对常用抗菌药耐药情况 CHINET 中国 耐药率 汪复等 2010年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 2010年铜绿假单胞菌敏感率 CHINET 5080株 汪复等 2010年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 敏感率 南 沙 星 针对细菌耐药 我们该做什么 研发新的抗菌药物WHO认为控制细菌耐药最有效的措施减少不必要的抗菌药物使用在保证疗效前提下尽可能缩短抗菌药物疗程减轻抗菌药物的选择性压力 合理使用现有的抗菌药物 延长现有抗菌药物生命 以减缓细菌耐药的速度 从指南到实践 制定和遵循指南 中华医学会儿科学分会呼吸学组和中华儿科杂志编辑委员会1999年制定 急性呼吸道感染抗生素合理使用指南 上部分 中华儿科杂志 1999 37 12 748 2000年 急性呼吸道感染抗生素合理使用指南 下部分 中华儿科杂志 2001 39 6 379 2007年 儿童社区获得性肺炎管理指南 中华儿科杂志 2007 45 2 83 90 2007 45 3 223 230 制定和遵循指南 2011年 儿童医院获得性肺炎管理方案 中华儿科杂志 2011 49 2 106 115 2010年中华医学会儿科学分会 中华预防医学会制定 儿童肺炎链球菌性疾病防治技术指南 中华儿科杂志 2010 48 2 104 111 2011年中华医学会 念珠菌病诊治策略高峰论坛 专家组 念珠菌病诊断与治疗 专家共识 中国感染与化疗杂志 2011 11 2 81 95 2011年中华医学会 甲氧西林耐药金葡菌感染的治疗策略 专家共识 中国感染与化疗杂志 2011 11 6 401 416 儿童鼻 鼻窦炎治疗原则 急性鼻 鼻窦炎 1 青霉素类首选阿莫西林 克拉维酸 2 头孢菌素类首选第二代头孢菌素3 大环内酯类药物慢性鼻 鼻窦炎 推荐选择耐 内酰胺酶类药物 用药时间至少两周 鼻窦炎诊断和治疗建议2010昆明 中耳炎治疗原则 有指征使用者首选青霉素或阿莫西林 80 90mg kg d 口服 对初始治疗3d 临床确认治疗失败者 替代抗菌药有 阿莫西林 克拉维酸 7 1剂型 头孢呋辛 头孢泊肟酯 头孢地尼 对鼓膜穿孔者和2岁以下年幼儿疗程常需适当延长 复发性急性中耳炎 RAOM 有预防使用抗菌药物的指征 轻度CAP治疗方案2007 中国 可在门诊治疗 可以口服抗生素治疗 不强调抗生素联合使用 过多考虑病原菌耐药是不必要的4月龄 5岁除RSV病毒外 主要病原是SP HI和MC 首选口服阿莫西林 剂量加大至80 90mg kg d 也可选择阿莫西林 克拉维酸 7 1剂型 头孢克洛等 如怀疑早期SA肺炎 应优先考虑口服头孢地尼 克拉霉素 阿奇霉素作为替代选择 儿童社区获得性肺炎管理指南 中华儿科杂志 2007 45 2 83 902007 45 3 223 230 重度CAP治疗方案2007 中国 阿莫西林 克拉维酸钾 氨苄西林 舒巴坦头孢呋辛 头孢曲松 头孢噻腭苯唑青霉素 氯唑青霉素危重者宜使用头孢曲松或头孢噻肟联合大环内酯类 特别在治疗初始48 72h 万古霉素和利奈唑胺不宜作为首选 关于HAP 早发性HAP 病原与CAP相似 MDR病原菌的风险低 对未接受过抗菌药物治疗且无其他危险因素者 可选用阿莫西林或阿莫西林 克拉维酸或氨苄西林 舒巴坦或头孢呋辛 对于应用过抗菌药物和 或 有其他危险因素的早发型HAP 可选用头孢曲松或头孢噻肟或哌拉西林 三唑巴坦或厄他培南或头孢曲松 头孢噻肟联合大环内酯类 关于HAP 晚发性HAP MDR病原菌的风险高 还可能有铜绿假单胞菌 不动杆菌属细菌以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 等 推荐联合治疗 头孢他啶或头孢吡肟或碳青霉烯类或哌拉西林 三唑巴坦或头孢哌酮 舒巴坦 联合氟喹诺酮或氨基糖苷类 糖肽类或利奈唑胺 HAP明确病原微生物抗菌药物选择 肺炎链球菌多是青霉素不敏感肺炎链球菌 PNSP 和多重耐药肺炎链球菌 DRSP SP HAP多合并脓毒症 化脓性脑膜炎甚至脓毒症休克 SP也可能是混合性HAP病原菌之一 青霉素敏感肺炎链球菌首选青霉素青霉素中介肺炎链球菌首选青霉素 剂量加大 或阿莫西林 氨苄西林青霉素耐药肺炎链球菌首选头孢曲松 头孢噻肟 备选万古霉素 利奈唑胺和多重耐药肺炎链球菌流感嗜血杆菌首选阿莫西林 克拉维酸 氨苄西林 舒巴坦 卡他莫拉菌备选头孢呋辛 头孢曲松 头孢噻肟 HAP明确病原微生物抗菌药物选择 葡萄球菌我国儿童HAP中SA感染率10 儿科MRSA比例4 8 22 9 MRSA常引起无明确危险因素的早发HAP 几乎所有MRSA呈多重耐药 对现有的 内酰胺类抗菌药物不敏感 仅对万古霉素 利奈唑胺 替考拉宁等敏感 我国尚未见到万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 MSSA首选苯唑青霉素 氯唑青霉素 备选第 或 代头孢菌素MRSA首选万古霉素 利奈唑胺 替考拉宁 HAP明确病原微生物抗菌药物选择 铜绿假单胞菌PA在HAP中的感染率7 4 其引起菌血症性HAP VAP病死率高达70 以上 PA的耐药性呈波动趋势 其耐药机制十分复杂 强调联合治疗 头孢菌素类或碳青霉烯类 氨基糖苷类或氟喹诺酮类 可选择头孢他啶 头孢吡肟 亚胺培南 美罗培南 哌拉西林 三唑巴坦 头孢哌酮 舒巴坦等 以及氟喹诺酮类 HAP明确病原微生物抗菌药物选择 肠杆菌科细菌 大肠杆菌 肺炎克雷伯杆菌 变形杆菌等 K pn在HAP中的感染率6 5 产ESBLs是其耐药的主要机制 此外尚有产AmpC酶和金属酶等 至2009年 产ESBLs的E coli耐药率 对头孢吡肟 头孢他啶分别达36 7 和31 2 阿米卡星10 1 亚胺培南 美洛培南 哌拉西林 三唑巴坦和头孢哌酮 舒巴坦则仍有较高的敏感性 不产ESBL 菌首选头孢他啶 头孢吡肟 头孢哌酮 替卡西林 克拉维酸 哌拉西林 三唑巴坦等产ESBL 菌首选碳青霉烯类 替加环素 抗菌药物单药治疗还是联合治疗 取决于病情 病程 基础疾病 先前抗菌药物使用情况 无MDR细菌感染者应该单药治疗 联合治疗应该包括不同种类抗菌药物 以避免拮抗作用 对疑似或确诊的革兰阴性杆菌HAP多采用联合治疗 联合治疗方案可以取得对铜绿假单胞菌的协同作用 对革兰阳性菌感染者 联合治疗概率不高 对革兰阴性杆菌感染者 联合治疗的协同作用并没有体现在所有患者的临床疗效和细菌学疗效中 对细菌性HAP尤其早发性HAP者尽量应用单药治疗 对铜绿假单胞菌性HAP强烈推荐联合治疗 美国门诊CAP患儿的经验性抗感染治疗2011 BradleyHS etal ClinInfectDis 2011 53 7 e25 76 美国门诊CAP患儿的经验性抗感染治疗2011 BradleyHS etal ClinInfectDis 2011 53 7 e25 76 日本CAP患儿的经验性抗感染治疗2011 UeharaS etal PediatricsInternational 2011 53 264 278 英国CAP抗菌药物经验治疗2011 所有CAP患儿 口服抗生素治疗法均推荐首选阿莫西