重组人生长激素在儿科临床的应用ppt课件

生长激素在儿科临床的应用 生长激素发展史 1956年从人垂体中分离和提纯GH phGH 1958 1985年美国至少有8000名儿童接受这种GH治疗1985年报道60名GH治疗后患致命的退行性神经疾病 Creutzfeldt Jakob病 禁用体外重组人生长激素合成成功hGH的大量临床应用成为可能1985年 全球逾20万患者接受治疗 2020 2 24 2 FDA批准生长激素适应症 1985年儿童生长激素缺乏症 GHD 1993年慢性肾功能不全肾移植前生长不足1996年HIV感染相关性衰竭综合征1996年Turner综合征身材矮小1997年成人GHD替代治疗2000年Prader Willi综合征 PWS 生长不足2001年小于胎龄儿 SGA 持续矮小2003年特发性矮身材 ISS 2003年短肠综合征 SBS 2006年SHOX基因缺失但不伴GHD的患儿 2020 2 24 3 儿童的正常生长 儿童生长发育分三个阶段1 生长快速期 生后第一年25cm生后第二年10 12cm2 生长稳定期 2 12岁平均每年5 7cm身高 cm 年龄 7 753 青春期生长加速期 持续2 3年男孩 25 28cm女孩 23 25cm 2020 2 24 4 身高预测方法 临床粗略预测法 靶身高TH 男孩身高 父亲身高 母亲身高 13 2 7cm2女孩身高 父亲身高 母亲身高 13 2 6cm骨龄预测法相对准确但复杂如最终身高能达到TH 5 7cm内认为生长正常 2020 2 24 5 矮小的病因 非内分泌性 家族性 特发性 体质性发育延迟 营养不良生长激素缺陷垂体发育异常生长激素缺陷 GHD 生长激素释放激素缺陷 生长激素受体缺陷 aron综合征胰岛素样生长因子I IGF I 缺陷颅脑损伤 脑浸润病变其他 小于胎龄儿 SGA 染色体畸变 Turner 骨骼发育障碍 软骨发育不全 慢性系统性疾病 肾衰 性早熟等 9 GHD主要病因 遗传性GH 1基因突变GHRH受体突变pit 1 prop 1突变先天性GHRH缺乏结构缺陷视 隔发育不良胼骶体发育不良单 中切牙前脑无裂畸形宫内感染 获得性中枢神经系统肿瘤颅咽管瘤生殖细胞瘤胶质瘤组织细胞增多症颅脑放射治疗后颅脑外伤中枢神经系统炎性病变或肉芽肿暂时性社会心理性侏儒体质性生长发育延迟营养缺乏性生长迟缓特发性 2020 2 24 10 2020 2 24 11 2020 2 24 12 鉴别诊断 生长激素缺乏 GHD 特发性矮小 ISS 小于胎龄儿 SGA Turner综合征Prader Willi综合征体质性生长和发育延迟软骨发育不良 2020 2 24 13 导致儿童矮身材的重要原因大部分为特发性下丘脑 垂体功能障碍小部分为继发性5 为GH基因缺陷所致第一个被FDA批准可用GH治疗的疾病 生长激素缺乏症 GHD 2020 2 24 14 GHD诊断标准 身高低于同年龄同性别正常儿童平均身高2SD以上或第3百分位呈均称性矮小身高年增长率 5cm或身高增长率SDS 1在两种生长激素刺激试验中GH峰值 10 g L除外慢性肝肾疾病 甲状腺功能减低 糖尿病等骨龄落后2年或以上 2020 2 24 15 GHD诊断 生长激素刺激试验 完全缺乏 部分缺乏GH IGF1轴功能测定IGF 1 IGFBP 324hGH分泌谱测定尿GH测定 2020 2 24 16 GH IGF I轴功能测定 血GH测定 GH缺乏常用筛查试验 GH IGF I轴功能测定 血GH测定 GH缺乏常用确诊试验 实验诊断缺乏 金 标准 GH刺激试验的准确性及可重复性还存在很多缺陷不同的药物刺激试验中GH峰值的变化很大同一药物刺激后结果的可重复性欠佳Taconic等对49例矮小身材儿分别进行两次精氨酸和L 多巴刺激试验精氨酸刺激试验变异系数66 89 L 多巴刺激试验变异系数86 检测方法对试验结果有影响Mauras对13例正常儿童进行刺激试验 诊断阈值为7 g L放射免疫法结果4 9例为GHD酶联免疫法6 13免疫功能性GH检测为11 13TassoniP etalJChinEndocrineMetab 1990 71 230 234CacciariE etalJChinEndocrineMetab 1994 79 1633 1669 2020 2 24 19 其他辅助实验诊断 刺激试验结合血IGF 1和IGFBP 3水平IGF 1和IGFBP 3主要受GH的调节血水平相对稳定 无明显的脉冲式分泌和昼夜节律变化GH自然分泌量和尿GH来判断内源性GH分泌状况儿童夜间12h 24h血清GH浓度较刺激试验更准确反映GH自然分泌评价可通过24h内每间隔20 30min采血检测GH分泌但比较费时 繁琐 临床上不易开展昼夜尿GH分泌量与血中GH水平正相关可反映血GH水平 结果能反映内源GH分泌情况但每日或每夜排出GH量不恒定 应连续收集几天晨尿来测定取均值 2020 2 24 20 建议GH剂量0 17 0 33mg kg d或0 07 0 14IU kg d此剂量大于生理需要量疗效第1 2年身高增长率10 12cm 年第3年至以后7 8cm 年终身高终身高SDS在 1 2之间未治疗SDS在 4 6之间 GH治疗 2020 2 24 21 存在个体差异治疗开始年龄治疗开始越早效果越好GH剂量和疗效疗效具有剂量依赖性 大剂量GH更能促进身高的增加遗传靶身高 TH 性发育开始时身高SDS第1年身高增长率 影响疗效的因素 2020 2 24 22 GHD治疗 处于青春期的矮身材GHD方案一大剂量GH 建议剂量0 15 0 2IU kg d方案二联合应用促性腺激素释放激素类似物 GnRHa 随机对照试验显示GnRHa联合GH治疗3年后最终身高SDS为 1 3单用GH者身高SDS为 2 7 2020 2 24 23 注射用重组人生长激素 rhGH 注册临床试验 入选标准 14 19岁未进入青春发育期者 2身高低于同年龄 同性别正常儿童相应身高标准曲线的 2SD 3骨龄低于实足年龄2岁以上 4增高速率 5cm 年 治疗前观察身高至少半年 每3月测定一次身高 此计算其增高速率 5二种药物激发生长激素试验测得GH峰值均 10ng ml 6治疗前根据Tanner分期 男孩为G1期 睾丸体积 4ml 阴毛I期 女孩7乳房为B1期 阴毛I期 7蝶鞍MRI未发现占位性病变 8此前从未使用过生长激素 9有条件进行定期随访 有条件进行正规无菌皮下注射者 10自愿或监护人愿意接受临床试验并签署知情同意书 2020 2 24 24 Turner综合征 先天性卵巢发育不全综合征全部或部分体细胞中一条X染色体完全或部分缺失是唯一的生后能存活的完全单体病人发病率为 1 1500 1 2500活产女婴染色体核型单体型45 X34 9 典型症状嵌合型32 2 症状较轻X染色体结构畸变26 3 2020 2 24 25 Turner综合征的生长特征 2020 2 24 26 Turner综合征的生长特征 1 5岁时 50 的TS身高小于第5百分位数3 5岁时 75 的TS身高小于第5百分位数嵌合型的TS生长落后表现不一 但2岁时仍有50 身高小于第5百分位数成人TS的身高较正常人均值矮20cm左右 2020 2 24 27 生长落后的机制 Turner综合征患儿生长落后的具体机制不清生长激素 GH 分泌异常存在争议SHOX基因缺陷 2020 2 24 28 Turner综合征临床特征 出生身长体重落后 手足淋巴浮肿 颈侧皮肤松弛2 3岁生长显著缓慢 青春期落后明显 骨成熟和骨骺融合延迟 成年身高135 140cm主要体征 女性表型 后发际低 50 颈蹼 盾形胸 乳头间距宽 肘外翻 色素痣多 4 5掌骨短 凸指甲35 伴心脏畸形 主动脉缩窄 可有肾脏畸形外生殖器婴儿型 小阴唇发育不良 子宫不能触及大部分患儿智能发育正常 2020 2 24 29 Turner综合征GH治疗建议方案 7 9岁始用GH 可早至2岁开始 或身高低于5th百分位GH剂量0 15 0 2IU kg d 0 375mg kg wbyAACE 如开始应用GH较晚 12岁 加用蛋白同化激素Oxandroloner 0 0625mg kg d 或Stanozolol 0 025 0 05mg kg d 13岁左右 或骨龄12岁 后开始加用雌激素Premarin0 3125mg d 3 6月 增至0 625mg d 12 24月2年左右 或阴道出血 开始人工周期注意监测身高 体重 骨龄 生长激素 IGF 1水平其他医学监测 BryaniJ dtal HealthTechnologyAssessment2002 6Neely111 692 702 2020 2 24 30 Turner综合征患者终身高与GH剂量相关 早期治疗 高剂量GH可以达到较好终身高85 Turner综合征女孩长期GH治疗后身高达正常范围 2020 2 24 31 特发性矮小 ISS 特发性矮小 IdiopathicShortStatureISS 指因目前尚无可认知的原因引起的身材矮小包括 家族性矮小 FSS 部分生长激素不敏感GH神经分泌功能不全特发性GH缺乏并用GH纠正矮小正常变异性矮小体质性生长青春期延迟等 2020 2 24 32 ISS诊断标准 身高低于正常均值2 25SD出生时身高 体重正常 身材匀称无慢性器质性疾病无明显 严重的心理 情感障碍 摄食正常染色体检查正常骨龄正常或稍落后生长速率稍慢或正常两项GH激发试验 GH峰值 10 g L 2020 2 24 33 家族性矮小 familialshortstature 出生时身长体重正常 身高增长速度近似正常儿或稍慢身高始终处在低水平 体态均称有明显的家族史骨龄与年龄相称智能正常无第二性征及性器官发育延迟其GH自然分泌 生理性分泌 及药物刺激后的峰值正常 2020 2 24 34 体质性生长延迟 constitutionalgrowthdelay 多见于男孩 有家族史出生身高 体重正常生长速度缓慢 特别是青春发育前或即将进入青春发育期时身高增长减慢更明显性征出现可延迟数年骨龄落后智能正常GH经药物激发后 可呈部分缺乏或暂时性缺乏延迟的自然青春发动后 有身高增长的加速和性发育过程 达到正常的成年终身高 35 ISS治疗方案 青春期前GH围青春期GH GnRHa不确切因素个体差异 疗程 剂量药效 价比 安全性 依从性 2020 2 24 36 剂量 目前一般为0 15IU kg d疗效 早期治疗和必要时联合GnRHa治疗可最大限度增加成人身高剂量效应相关性GH治疗对ISS终身高的影响报道不一致1997年以前的研究显示可使终身高增加3 5cm1998年和1999年两个大的试验中心的结果则为7cm2002年对1089名ISS治疗表明GH治疗组身高较对照高4 6cm ISSGH治疗疗效 2020 2 24 37 国内GH治疗ISS起始年龄较晚 国外 6 10岁59 10 14岁34 国内 5 10岁23 11 16岁70 1 BertBakker1 etal JClinEndocrinMetab FirstpublishedaheadofprintNovember13 2007asoi 10 1210 jc 2007 1581 数据来源 金赛患者数据库 N 5529 数据来源 NCGS N 1853 2020 2 24 38 国内GH治疗ISS的疗程不足 ISS患者平均用药时间仅5月余 数据来源 金赛患者数据库 2020 2 24 39 疗效随起治年龄增加而降低 BertBakker1 etJClinEndocrinMetab FirstpublishedaheadofprintNovember13 2007asdoi 10 1210 jc 2007 1581 治疗第一年生长速率 cm y 40 GH治疗ISS的最佳治疗年龄是5岁至青春早期建议在治疗一年后评价疗效足够的治疗疗程决定ISS患儿的终身高中国矮小诊治指南要求 矮小治疗疗程不宜短于1 2年 2020 2 24 41 小于胎龄儿 SGA 定义 指出生体重和 或 身长低于第10百分位的新生儿指出生体重和 或 身长低于 2SD或第3百分位的新生儿发生率 人群中3 10 SGA与宫内发育迟缓IUGR 胎儿的生长状态 如果两项宫内生长指标低于正常 提示胎儿宫内生长速率减慢SGA 小儿出生时的状态 与胎龄不符的低体重和 或短身长 2020 2 24 42 小于胎龄儿 SGA 的病因 母亲因素 感染 慢性疾病 高血压 贫血 不健康的生活方式 吸烟 酗酒 吸毒等 妊娠期营养不良 其他 年龄 身高 体重 种族等 胎盘因素 胎盘功能不全 梗死 胎盘早剥 血管畸形等 胎儿因素 基因缺陷 染色体或其他遗传缺陷疾病 先天性畸形 宫内细菌或病毒感染 多胎等 2020 2 24 43 追赶生长与矮身材 SGA的生后生长 SGA生后生长出生时 5 诊断为SGA生后6个月内大部分出现追赶生长2岁时 13 身高 2SD 18岁时 8 身高 2SD SGA儿童期追赶生长2 18岁之间 仅5 出现追赶生长 2岁后无追赶生长者成年矮身材发生危险性 2020 2 24 44 追赶生长与矮身材 SGA的生后生长 无追赶生长 矮身材10 左右的SGA儿童不显示追赶性生长 导致儿童期和成年后身高低于正常均值的 2SDSGA导致的矮身材占成人矮身材20 低出生体重儿矮身材机率 适于胎龄儿 AGA 5倍低出生身长儿矮身材机率 AGA7倍 2020 2 24 45 GH治疗前的随访 如果3岁以后仍有持续性身材矮小则难以实现追赶生长 建议由儿科内分泌医生随访骨龄并非预防身高的可靠指标 需进行矮身材的相关检查诊断SGA并不排除同时有GHDGH治疗前是否需GH刺激试验存在争议多数SGA自发分泌的GH处于低水平 血IGF 1水平也较低 2020 2 24 46 GH治疗小于胎龄儿矮小儿童 期临床试验 入选标准 临床诊断为小于胎龄儿患者年龄 4岁 女 6岁 男 7岁 性别不限 青春期前 TannerI期 出生后两年内没有实现生长追赶入组时身高低于同年龄同性别儿童的 2SDS身高生长速率低于5cm 年一年内任一项生长激素激发试验中 血清生长激素峰浓度 10 g L骨龄 年龄 1 糖调节功能正常出生胎龄 37周从未接受过生长激素治疗受试者及其监护人均签署知情同意书 2020 2 24 47 SGA的rhGH治疗 目的初级目标 促进青春期前线性生长 使身高在儿童早期正常化二级目标 儿童晚期 青春期 保持正常身高终级目标 达到正常成人身高 2020 2 24 48 SGA矮身材rhGH的治疗指征 美国FDA的治疗指征出生体重和 或 身长低于同胎龄平均值 2SD2岁时未能实现追赶生长 身高低于同年龄 同性别儿童正常均值 2SD没有其他明显限制生长的因素存在欧洲EMEA的治疗指征2岁时未能实现追赶生长 身高低于同年龄 同性别儿童正常均值 2 5SD遗传靶身高低于 1SD 2020 2 24 49 SGA的rhGH治疗 rhGH剂量主张剂量个体化SGA病因多样 矮身材发生机制不同存在剂量依赖效应剂量越大 促生长效果越好推荐剂量LWPES指南推荐剂量 50 70 g kg d 0 15 0 21IU kg d FDA批准剂量 70 g kg d 0 21IU kg d或0 48mg kg w EMEA批准剂量 0 035mg kg d 约0 1IU kg d 50 Prader willi综合征 由于父源性印迹SNRPN基因和其他一些基因的缺失引起的一种综合征临床表现胎儿期活动减少肥胖肌张力低下智力发育障碍矮身材 手脚短小低促性腺素性功能减退 51 糖原累积病 glycogenstoragedisease GSD 是一组由于先天性酶缺陷所导致的糖代谢障碍疾病有12型 以 型最多见 因缺乏葡萄糖 6 磷酸酶所致 型与 型以肝脏病变为主 型则以肌肉组织受损为主除 型为X 连锁隐性遗传外 其余均为常染色体隐性遗传病 2020 2 24 52 粘多糖病 mucopolysacharidosis MPS 由于溶酶体中某些酶的缺乏使不同的酸性粘多糖不能完全降解 在各种组织沉积而引起的不完全相同的一组疾病 以骨骼的病变为主 还可累及中枢神经系统 心血管系统以及肝 脾 关节 肌腱 皮肤等根据临床表现和酶缺陷 MPS可分为 等6级 其中 型已改称为 H S型每型又有若干亚型除 型为性连锁隐性遗传外 其余均为常染色体隐性遗传病 53 粘多糖病的诊断 筛查试验 甲苯胺蓝呈色法 也可用醋酸纤维薄膜电泳来区分尿中排出的粘多糖类型 并协助分型各型MPS的确切诊断需测定白细胞或皮肤成纤维细胞特异酶的活性 2020 2 24 54 粘多糖病 丑陋面容 头大 头型异常 骨骼畸形 下肢畸形 脊柱畸形矮小 智力障碍 2020 2 24 55 软骨发育不全 achondroplasia ACH 属于软骨化骨缺陷而膜性化骨正常的一种发育异常 为常染色体显性遗传出生时即有明显的身材矮小主要为四肢短 特别是上臂和大腿最为明显 而躯干正常特殊面容 如头大 面宽 前额突出 鼻梁扁平胸廓扁平 肋缘外翻腹部前突 臀部后翘手短而宽 下肢弯曲 步态摇摆智力和性发育正常 2020 2 24 56 软骨发育不良 头大 前额突出 57 2020 2 24 58 成骨不全 osteogenesisimperfecta 以反复多发性骨折和骨畸形为特点先天性成骨不全 重型 迟发型成骨不全 轻型 先天性成骨不全 骨折始于胎儿或新生儿期患儿身矮 肢体粗短 伴多种骨畸形常因颅内出血致宫内死亡或早年夭折 2020 2 24 59 迟发型成骨不全特点 出生后一年出现骨折和骨骼畸形 常伴短齿 龋齿 脊椎侧凸 胸廓畸形 弯肋 驼背 短颈 下颌前突常有蓝色巩膜部分有传导性或神经性耳聋患儿生长激素激发试验和血清IGF 1水平正常X线片可见多外病理性骨折 骨折后的畸形愈合 2020 2 24 60 慢性肾功能衰竭 CRF 长期慢性肾功能衰竭可严重影响患者的生长发育大剂量的生长激素可以改善患儿的终身高38名青春期前的CRF患儿的随机对照研究给予GH治疗身高SDS可以增加1 4而未治疗者在观察期间身高SDS反而下降0 6 HaffnerD etal NEnglJMed 2000 343 923 930MyersSE etalEurJPediatr 1999 158 245 149 2020 2 24 61 性早熟与矮小 2020 2 24 62 中枢性性早熟 诊断依据第二性征提前出现 女童8岁 男童9岁前血清促性腺激素水平升高达青春期水平 促性腺激素基础值 如LH 5 0IU L示性腺轴已发动GnRH激发试验 GnRH2 5 g kg 100 g m2 iv 0 30 60min采血LH峰值F 12IU L 男性 25IU L LH峰值 基值 3 LH FSH峰值比值 0 6 1 RIA 性腺增大 女孩B超显示子宫增大 卵巢内见到卵泡 卵巢容积 1ml 任一侧卵巢内直径 4mm的卵泡数达到4个以上 男孩睾丸容积 4ml 并进行性增大线性生长加速骨龄提前 超过实际年龄1岁以上血清性激素水平升高至青春期水平 中枢性 真性 性早熟诊治指南中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组中华儿科杂志 2007 45 426 7 63 rhGH联合应用GnRHa GnRHa抑制性腺发育 降低性激素水平延缓骨骺融合改善患者终身高延长rhGH治疗时间 2020 2 24 64 GnRHa GH治疗 PasquinoAM JCEM 1999 81 948 51 KampGA JCEM 1991 72 301 7 DiMartino NardiJ JCEM 1991 73 902 6 Sklar CA JCEM 1991 73 734 8 VoltaC ACTABIOMED 2005 76 73 78 65 首次应用1991 Oostdijk DepartmentofPaediatrics UniversitiesofLeiden Rotterdam TheNetherlands Long termresultswithaslow releasegonadotropin releasinghormoneagonistincentralprecociousPuberty 3例CPP女孩 曲普瑞林治疗3年GV3 2 3 6cm y PAH 第3百分位数 GnRHa GH治疗18m后 PAH改善 ActaPaediatrScand 1991 372 Suppl 39 45 GnRHa GH治疗 2020 2 24 66 rhGH可改善以下指标 体重指数 BMI 正常化血脂 显著降低血压 平均收缩压降低骨代谢 改善骨质疏松 增加骨密度面部特征改善社会心理障碍总智商增加自我知觉改善行为问题减少 rhGH治疗的其他作用 2020 2 24 67 GH治疗 GH剂量0 1IU kg d可以促进身高增加 改善体脂及呼吸功能治疗建议骨龄应小于17 男孩 和15岁 女孩 身高 2SD或增长速率 1 5SD持续2年同时通过饮食和运动控制体重副作用重度肥胖患儿可能并发严重的呼吸功能障碍而致死 2020 2 24 68 生长激素儿科临床应用指南 每3个月随访一次身高 体重 计算身高SDS 身高增长率SDS调整剂量注射技巧 依从性密切观察治疗者是否出现副反应骨龄除非是对一些发育已到晚期的患者 否则骨龄检测并非必需IGF 1和IGFBP 3每年测定一次 并保持在同年龄同性别儿童正常水平甲状腺功能和空腹血糖治疗开始后第3 6 12个月时检测 此后每年检查一次 治疗后随访 70 疗效不理想者存在的可能因素 注射技巧是否掌握患者是否具有良好的依从性剂量是否适当 及时调整剂量是否伴有甲状腺功能减低 及时补充甲状腺素诊断是否正确 71 rhGH剂量 剂量依赖促生长效应治疗开始的年龄 年龄越小 疗效越好治疗开始时身高与遗传身高的差距 差距越大 效果越好疗程 终身高生长速率 2cm y 骨龄 女孩 14岁 男孩 16岁 影响疗效的主要因素 2020 2 24 72 影响终身高的因素及措施 BajpaiAnurag MenonPSN IndianJPediatr2005 72 139 144 73 GH剂型 贮存形式多以冻干粉针剂的形式保存 有药之前配成水剂水针剂产品注射方式传统GH通过注射器抽吸后再注入皮下现有水剂型专用注射系统无针注射器给药新剂型的开发长效 缓释或口服制剂 纳米技术 小分子转运载体等 其他剂型 鼻喷 栓剂 贴剂和凝胶等部分制剂已开始进行 期临床试验 2020 2 24 74 GH给药方式 GH注射时间和频度每天注射给药优于间断分次给药每天注射给药患者身高增长率 IGF 1反应性和血GH水平均优于间断分次给药每天两次给药并不优于每天一次给药每日晚间与早上中午给药的比较每日晚间给药较中午和早上给药可产生更好的血GH水平 IGF 1反应性及GH药物代谢动力学图谱GH用药一般是每日晚间一次皮下注射给药 2020 2 24 75 治疗中注意事项 体重较轻又不伴有糖尿病阳性家族史的患者需每年测定一次空腹血糖和胰岛素青春期肥胖及有其他糖尿病易患因素的患者需进行更深入的糖和胰岛素代谢检测长期治疗的患者定期监测血压和血脂水平 2020 2 24 76 rhGH治疗安全性 安全 耐受性好骨龄 不加快骨成熟身体比例 不改变正常比例青春期 不影响开始时间和进程糖代谢 不引起持久性异常治疗期间可出现或加重胰岛素抵抗 停药后恢复未见引起2型糖尿病与rhGH治疗剂量无关 2020 2 24 77 具有较好的安全性常见的副作用头痛和呕吐 可随治疗时间延长而加剧颅内高压股骨骺滑脱男性乳腺发育幼年类风湿性关节炎治疗包括短时性减少剂量或停止使用GH GH治疗的安全性 2020 2 24 78 长期治疗的安全性证据 StephenF etal JClinEndocrinolMetab90 5247 5253 2005 GH长期治疗ISS时不良事件的发生率与正常人群中的预期发生率无统计学差异 79 对糖尿病发病率的影响 GH治疗可增加空腹血糖不增加糖尿病的发病率NCGS和KIGS的数据表明GH治疗并不增加1型糖尿病的发病率KIGS的数据确实显示在GH治