肾上腺皮质激素类药物 郑州大学精品课件

肾上腺皮质激素类药物ADRENOCORTICOSTEROIDS 郑州大学基础医学院药理学教研室 整合机体稳态 调节新陈代谢 维持生长发育 维持生殖过程 概述 肾上腺皮质激素的生理来源 肾上腺 肾上腺皮质激素的分泌调节 ACTH 正常分泌的昼夜规律 最高 早晨8 10时最低 午夜12时氢化可的松分泌量 20mg d应激 200 300mg d 生理分泌节律 日周期节律波动 基本结构为甾核 C3的酮基 C4 5的双键 C20的羰基是肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团 肾上腺皮质激素的基本结构 C17上有羟基 C11上有氧或羟基 对糖代谢的影响及抗炎作用增强 水盐代谢作用减弱 2 1 糖皮质激素的化学结构 C17上无羟基 C11上无氧或有氧与C18相联对水盐代谢有较强的作用 而对糖代谢的作用很弱 盐皮质激素的化学结构 A B C D D B A C C1 2引入双键 C9引入 F C16引入 CH3或 OH则抗炎作用更强 水盐代谢作用更弱 糖皮质激素的结构改造 根据来源不同 天然可的松 氢化可的松人工合成根据半效期长短不同 短效 氢化可的松 可的松等 半效期 12h 中效 泼尼松 曲安西龙等 半效期12 36h 长效 倍他米松 地塞米松 半效期 36h 第一节糖皮质激素 吸收 P O 注射均有效 P O作用可维持8 12h 分布 90 与血浆蛋白结合 代谢 肝 排泄 肾 表1常用糖皮质激素类药物的比较 糖皮质激素类药物 作用与剂量密切相关 在生理剂量下主要影响物质代谢过程 超生理剂量下有抗炎 免疫抑制和抗休克等重要的药理作用 但超生理剂量会对机体造成许多不良反应 这是由于其对机体物质代谢的影响造成的 一 生理效应与对物质代谢的影响二 允许作用三 抗炎作用四 免疫抑制与抗过敏作用五 抗休克作用六 其他作用 一 生理效应与对物质代谢的影响 长期大量应用有加重或诱发糖尿病倾向 生长减慢 消瘦 皮肤变薄 淋巴组织萎缩 伤口愈合延缓等 3 脂肪代谢 分解 合成 短期无明显影响 长期大剂量使用可激活脂酶 促使皮下脂肪分解 重新分布 血浆胆固醇 4 核酸代谢 影响敏感组织中的核酸代谢可诱导某种特殊的mRN 合成 表达出抑制细胞膜转运功能的蛋白质 从而使细胞合成代谢 分解代谢 5 水和电解质代谢 影响较弱 但也有一定保钠排钾作用 长期大量应用形成向心性肥胖 应激状态下 大量糖皮质激素释放 激素的允许作用 二 允许作用 permissiveaction GC对有些组织细胞虽无直接效应 但可给其他激素发挥作用创造有利条件 称为允许作用如 儿茶酚胺的血管收缩作用 胰高血糖素的升血糖作用 超生理剂量 大剂量 下 GCs可增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应特点 作用强大 抑制各种原因炎症 抑制炎症不同阶段 三 抗炎作用 最主要 最重要 炎症初期红 肿 热 痛症状减轻 炎症后期延缓肉芽组织生成 防止粘连和瘢痕形成 炎症表现 炎症是机体对各种刺激 物理 化学 生物 免疫等 产生的一种防御反应 可有多种表现 炎症介质 细胞活化 血管扩张 渗出急性炎症白三稀 LT 前列腺素 PG 缓激肽血小板活化因子 PAF NO 细胞因子 决定炎症性质与持续时间慢性炎症白介素1 IL 1 肿瘤坏死因子 TNF 巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF IL 3 4 5 6 8 GC对急性炎症的抑制作用 抑制炎性介质的产生与释放 诱导脂皮素的合成 从而抑制PLA2的活性 减少PGs LTs的生成 稳定肥大细胞膜 减少组胺5 HT 多种蛋白酶等炎性介质的释放 如IL 1 IL 6 TNF IFN等 这些细胞因子对中性粒细胞 巨噬细胞具有趋化和活化作用 抑制细胞因子及黏附因子的产生与释放 降低毛细血管的通透性 诱导血管皮素的生成 血管皮素可降低血管内皮细胞的通透性 抑制NOS活性从而抑制NO的合成 NO可使血管内皮细胞的通透性升高 参与自由基反应 产生多种毒性代谢产物 GC对慢性炎症的抑制作用 抑制结缔组织增生 抑制成纤维细胞DNA的合成 减少胶原和粘多糖的合成 减少毛细血管的增生从而抑制肉芽组织的生成 诱导炎性细胞凋亡 对急性炎症 利 抑制炎症的病理反应 缓解炎症的症状 弊 降低了机体的防御机能 可导致炎症的扩散 对慢性炎症 利 预防炎症后期的粘连和疤痕形成 弊 可延缓伤口的愈合 GCs抗炎作用的利弊分析 GCS的抗炎作用是以降低机体抵抗力为代价的 使用前应用足量的抗生素 基因效应经典甾体激素作用原理 糖皮质激素受体介导 GCS与靶细胞胞浆内的G R相结合后 影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应 抗炎作用机制 GCS GR 胞质中 复合体 胞核 与GRE结合 改变功能蛋白合成 效应 皮质激素作用机制 基因效应 GR 有GR 和GR 两种亚型 GR 和GR 的区别在于羧基端激素结合域不同GR 活化后产生经典的激素效应GR 不具备与激素结合的能力 作为GR 拮抗体而起作用 对激素不敏感的哮喘病人可见GR 表达 糖皮质激素受体GR 示意图 激素结合区 可与激素特异性结合DNA结合区 能识别细胞核基因启动子中GCS R结合位点 GC反应成分 GRE或nGRE 与之结合 产生效应免疫原区 可能与特异基因的转录有关 组成 两个分子的热休克蛋白 Hsp90和Hsp70 抑制性蛋白作用 维持受体的折叠状态 利于GC与GR结合 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应 GR未活化时与大分子蛋白质复合物结合 CBG 皮质激素转运球蛋白 S 糖皮质激素 R 糖皮质激素受体 R 激活的糖皮质激素受体 HSP 热休克蛋白 IP 免疫亲和素 R R IP IP S IP HSP70 HSP90 R R 激素 受体二聚体 激活 R R DNA GRE 转录复合体 RNA聚合酶等 pre mRNA mRNA 生物效应 功能蛋白 细胞浆 细胞核 编辑 不稳定 CBG IP IP S S IP S S S S S 糖皮质激素 GCS 基本作用模式 诱导炎症抑制蛋白脂皮素1的生成 正性影响 诱导其他多种炎症抑制蛋白的合成 正性影响 抑制某些酶 NOS COX2 的基因表达 负性影响 GCs基因效应抗炎具体表现为 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 抑制细胞因子和粘附分子的表达 负性影响 诱导炎症细胞凋亡 特点 起效迅速 对转录和蛋白质合成抑制药不敏感 表现 对ACTH负反馈机制 抗过敏作用快速效应的可能机制 非基因的生化效应 细胞能量代谢的直接影响 细胞膜类固醇受体 细胞质受体的受体外成分介导的信号通路 HSP90进一步激活某些信号传导通路 快速反应 包括非基因的受体介导效应和生化效应受体外成分介导的信号通路 快速效应 GC抗炎作用机制总结 GCS与靶细胞胞浆内GCS受体 GR 结合 使HSP90释放 GR活化 GCS GR复合物进入核内与DNA上的糖皮质激素反应元件 nGRE或 GRE 结合 通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节 如对细胞因子 炎症介质及NO合成酶的影响 炎症介质主要参与急性炎症过程 细胞因子在炎症发生发展及后期炎症的增生粘连中起作用 故糖皮质激素对急性和慢性炎症都有强大作用 四 免疫抑制与抗过敏作用 GCs对免疫应答反应基本过程的影响 感应阶段 增殖分化阶段 效应阶段 机制 诱导淋巴细胞DNA降解 影响淋巴细胞的物质代谢 诱导淋巴细胞凋亡 抑制核转录因子NF B活性 1 免疫抑制作用 仅在淋巴组织中 具有GC特异性 减少葡萄糖氨基酸以及核苷的跨膜转运 抑制淋巴细胞中DNA RNA和蛋白质的合成 减少ATP生成量 NF B过度激活可导致多种炎性细胞因子的生成 GCS可抑制NF B与DNA的结合 阻断其调控作用 另外通过增加NF B抑制蛋白I B基因转录 抑制NF B活性 作用于免疫过程中多个环节 小剂量抑制细胞免疫 大剂量抑制体液免疫 种属差异 大剂量的GC已广泛用于各种严重休克 特别是感染中毒性休克的治疗 五 抗休克作用 休克发生时的血流动力学过程 血管痉挛 GC抗休克作用机制 毒素 血管痉挛 心肌收缩力 微循环血流动力学紊乱 休克 缩血管活性物质 心肌抑制因子MDF 抑制炎性因子的产生 降低血管对某些血管活性物质的敏感性 使微循环的血流动力学恢复正常 改善休克状态 溶酶体 增强心肌收缩力 增加心排出量 扩张痉挛血管 增加肾血流量 提高机体对细菌内毒素耐受力 稳定溶酶体膜 减少MDF和缩血管活性物质的形成 1 退热作用 用于严重的中毒型感染及晚期癌肿的发热 常具有迅速而良好的退热作用 六 其他作用 注意 在诊断明确时使用 1 退热作用 六 其他作用 2 血液和造血系统骨髓造血机能 大剂量可使血小板 红细胞及中性白细胞数增多 但却降低中性白细胞功能 此外 可使血液中淋巴细胞减少 3 中枢神经系统兴奋性 可诱发精神失常 癫痫大剂量可致儿童惊厥 4 消化系统 消化 5 骨骼骨质疏松 Ca2 的吸收 成骨细胞 破骨细胞数量 且功能 骨质疏松是应用GCs必须停药的重要指征之一 6 心血管系统高血压 胃酸 胃蛋白酶分泌 胃粘液 大剂量可诱发或加重溃疡 血管对活性物质的反应性 血管壁肾上腺受体的表达 趣味记忆法 一允许 GC可给其他激素发挥作用二降低 降热功能 降低免疫功能三减少 减少淋巴细胞 嗜酸粒细胞 蛋白质三对抗 抗炎 抗休克 抗过敏四增加 RBC WBC PLT增加 CNS兴奋性增加四升高 肝糖原 肌糖原 血糖 血浆胆固醇升高 GC生理效应和药理作用可概括如下 严重感染或炎症自身免疫性疾病和过敏性疾病抗休克血液病局部应用替代疗法 严重急性感染 GC的应用原则必须限于严重感染 症状凶险 组织破坏严重的患者 中毒性感染或同时伴有休克者 多种结核病的急性期 特别是渗出为主的结核病 注意 对病毒性感染一般不主张应用GC 严重感染或炎症 但当严重病毒感染 如非典型肺炎 病毒性肝炎 流行性腮腺炎和乙型脑炎 所致病变和症状已对机体构成严重威胁时 须用GC控制症状 防止或减轻并发和后遗症 如中毒性菌痢 暴发流行性脑膜炎及败血症等 其目的在于迅速消除机体的过度炎症反应 减轻症状 以防止心 脑等重要器官的严重损害 争取时间以利于抗菌药物控制感染 从而帮助患者渡过危险期 但必须在有效 足量抗菌药物治疗感染的前提下 给予GCs进行辅助治疗 对于多种结核病的急性期 特别是渗出为主的结核病 如结核性脑膜炎 心包炎 胸膜炎 腹膜炎等 在早期应用抗结核药物治疗的同时辅以短程GCs 可迅速退热 减轻炎症渗出 使积液消退 减少愈合过程中纤维增生及粘连的发生 严重急性感染 严重感染或炎症 抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症 对某些重要脏器或要害部位的炎症 感染虽不严重 但为了避免组织粘连或瘢痕形成 也可考虑早期应用GC 以减轻症状及防止后遗症的发生 过敏性疾病一般应用肾上腺受体激动药 抗组胺药 但病情严重或无效时 可应用GCS作为辅助治疗 自身免疫性疾病 过敏性疾病及排异反应 多发性皮肌炎 自身免疫性疾病多发性皮肌炎 GCS为首选综合疗法 不宜单用 器官移植排斥反应 是主要药物 抑制免疫反应有助于缓解症状与环孢霉素 等合用 感染中毒性 抗生素 GC 大剂量 早 短时 过敏性 次选 可与首选药肾上腺素合用心源性 病因治疗 GC低血容量性 扩容不佳 GC 大剂量 抗休克治疗 表1糖皮质激素用量对抗休克疗效的影响 例数生存例数生存率 对照841417氢化可的松 300mg d 47815氢化可的松 300mg d 301343 例数生存例数生存率 发生 24h用 11218发生 24h用 171059 地塞米松50mg d 表2糖皮质激素用药时机对其抗休克疗效的影响 对急性淋巴细胞性白血病 尤其是儿童 有较好的疗效 对再生障碍性贫血 粒细胞缺乏症和血小板减少症也有效 停药后易复发 血液病 皮肤病 接触性皮炎 湿疹 肛门瘙痒和牛皮癣 肌肉韧带或关节损伤 可局部注射 眼科疾病 局部用于眼前部的炎症如结膜炎 角膜炎和虹膜炎 能迅速奏效 对于眼后部炎症如脉络膜炎 视网膜炎则需全身或球后给药 禁用于角膜溃疡 局部应用 替代疗法 肾上腺皮质功能不全症 艾迪生病 Addicson sdisease脑垂体前叶功能减退症肾上腺次全切除术 GC的临床应用 严重急性感染用防治炎症后遗症过敏自身免疫紊休克抑制排他性再障紫癜与急淋替代局部皮肤病 歌决记忆 二大方面 长期 大剂量引起 停药引起 一 长期 大剂量应用引起的不良反应 1 医源性肾上腺皮质功能亢进类肾上腺皮质功能亢进综合征或库兴综合征 趣味记忆法库兴综合征的表现满月脸 水牛背 骨松 紫纹 感染易面红润 向心肥 痤疮 多毛兼无力欣快感 薄皮肤 骨颈坏死 伤难愈高血压 低血钾 水肿 尿糖 男性化 一般不需特殊治疗 停药后可自行消退 低盐 低糖 高蛋白饮食及加用氯化钾等措施可减轻这些症状 GC由于抑制蛋白质的合成 可延缓创伤患者的伤口愈合 在儿童可因抑制生长激素的分泌而造成负氮平衡 使生长发育受到影响 2 诱发或加重感染 系GC抑制机体防御功能所致 长期应用常可诱发感染或加重感染 可使体内潜在的感染灶扩散或静止感染灶复燃 由于用GCs时患者往往自我感觉良好 掩盖感染发展的症状 应用过程中必须提高警惕 必要时需与有效的抗菌药合用 特别注意对潜在结核病灶的防治 3 消化系统并发症 4 心血管系统并发症 高血压 动脉粥样硬化 由于钠水潴留和血脂升高所致 刺激胃酸 胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液的分泌所致 可诱发或加重消化道溃疡 出血或穿孔 5 骨质疏松 肌肉萎缩 伤口愈合迟缓等 与GC促进蛋白分解 抑制其合成 抑制成骨细胞活性 增加钙 磷排泄有关 骨质疏松及椎骨压迫性骨折是各种年龄患者应用GC治疗中严重的合并症 肋骨与及脊椎骨具有高度的梁柱结构 通常受影响最严重 发生骨质疏松症则必须停药 为防治骨质疏松宜补充维生素D 钙盐和蛋白同化激素等 6 糖尿病 7 其他神经精神异常 白内障和青光眼 由雄激素衍生出的一系列人工合成类固醇化合物 是一类外源性的以蛋白同化作用为主的甾体激素 如双氢睾酮药理作用 蛋白质合成 骨的生长 骨髓造血 蛋白同化激素 二 停药反应 1 药源性肾上腺皮质萎缩和功能不全 外源性GCs反馈性抑制 腺垂体 肾上腺皮质功能的恢复需要时间 肾上腺危象 防治方法 不可骤然停药尽量减少维持量或采用隔日疗法停药前后给予ACTH应激时或出现肾上腺危象 及时给与足量GCs 2 反跳现象 GCs突然停药或减量过快可出现反跳现象而致原病复发或恶化原因 是患者对GCs产生了依赖性 或GCs用量不足病情尚未控制所致 治疗 加大剂量再行治疗 待症状缓解后再逐渐减量 停药 GC的不良反应 长期应用反应多诱发溃疡感染扩 库兴 癫痫精神异骨质疏松重骨折血脂血压都升高停药反跳 肾 萎缩 歌决记忆 肾上腺皮质功能亢进症抗菌药物不能控制的感染如水痘 麻疹 真菌感染等严重的精神病 癫痫病活动性消化性溃疡 新近胃肠吻合术后严重的高血压 动脉硬化中度以上的糖尿病骨质疏松 骨折 创伤的恢复期妊娠早期 产褥期角膜溃疡 适用于急性 重度 危及生命的疾病的抢救氢化可的松静脉给药 首剂200 300mg 一日量可超过1g 以后逐渐减量 疗程不超过3 5天 大剂量应用时宜并用胃黏膜保护剂和抑制胃酸分泌等以防止急性消化道出血抑制器官移植急性排斥危象时 可采用氢化可的松静脉给药 3天序贯用量为3 2和1g 必要时加用环磷酰胺 常可迅速见效 一 大剂量突击疗法 多用于结缔组织病和肾病综合征 自身免疫性疾病 血液病 恶性淋巴瘤 淋巴细胞性白血病 和顽固性哮喘等常用泼尼松口服 开始每日10 30mg 一日三次 获得临床疗效后 逐渐减量 每3 5天减量1次 每次按20 左右递减 直到最小维持量 每日晨给药法 每日晨起7 8时给药一次 用短效的可的松 氢化可的松 隔晨给药法 每隔一天 早晨7 8时给药一次 应用中效的强的松 强的松龙 而不用长效的GCS 避免对下丘脑 垂体 肾上腺轴的抑制 二 一般剂量长期疗法 在长期应用时停用GCS指征 维持量已减至正常基础需要量 如强的松 泼尼松 每日5 7 5mg 经过长期观察病情已稳定 不再活动因治疗效果差 不宜再用GCs 应改药因严重副作用或并发症 难以继续用药者 适用于治疗急 慢性肾上腺皮质功能不全症 包括肾上腺危象 Addicson sdisease 肾上腺次全切除术后及垂体前叶 腺垂体 功能减退 可的松每日12 5 25mg 或氢化可的松每日10 20mg 三 小剂量替代疗法 药物相互作用 1 酶诱导剂 与此类药合用时应调整剂量 2 与水杨酸盐合用时 诱发消化性溃疡的发生率 3 低钾 与利尿药合用