注射用硫辛酸在糖尿病的临床应用河南 ppt课件

注射用 硫辛酸在糖尿病的临床应用 硫辛酸化学结构式 羟基 水溶性 V C 二硫键 氧化还原反应场所 脂溶性 V E 分子式为C8H14O2S2 相对分子质量为206 33 硫辛酸是一种存在于线粒体的辅酶 酵素 是万能抗氧化剂 其抗氧化能力是VC的100 200倍 VE的300 400倍 硫辛酸兼具脂溶性与水溶性特性 在体内经肠道吸收后可到达细胞任何部位 提供人体全面效能 是细胞代谢通路中 制造能量环节不可或缺的成份 在细胞内外抵抗自由基 加强细胞的修复能力 促进细胞吸收营养 排出废物 修补受伤部位 增强免疫系统 硫辛酸可以除去重金属 帮助肝脏清除身体中的其他毒素 硫辛酸的重要特点 Ref Lipoicacid physiologicmechanismsandindicationsforthetreatmentofmetabolicsyndrome 2007 16 3 291 302Energymetabolismandoxidativestress impactonthemetabolicsyndromeandtheagingprocess Endocrine 2006 29 27 32 硫辛酸药理机制综述 高效抗氧化剂 强大的抗氧化能力 可捕捉清除各种自由基修复受损细胞 影响基因表达再生还原体内其他抗氧化系统参与三羧酸循环 影响机体代谢 Ref Lipoicacid physiologicmechanismsandindicationsforthetreatmentofmetabolicsyndrome 2007 16 3 291 302Energymetabolismandoxidativestress impactonthemetabolicsyndromeandtheagingprocess Endocrine 2006 29 27 32 硫辛酸药理机制 高效抗氧化剂 1 捕捉清除自由基硫辛酸具有双硫五元环结构 具有显著的亲电性和与自由基反应的能力 它可清除体内常见的羟基自由基 HO 一氧化氮自由基 NO 和过氧化亚硝基 ONOO 等自由基和过氧化氢 H2O2 单线态氧 1O2 和次氯酸 HClO 等易于产生自由基的物质 其还原产物二氢硫辛酸还能清除体内常见的过氧化物自由基 ROO 和超氧自由基 O2 Ref KurlandCG AnderssonSGE OriginandEvolutionoftheMitochondrialProteome Microbiol Mol Biol Rev 2000 64 786 820 Mar M MoralesA ColellA Garc a RuizC Fern ndez ChecaJC Mitochondrialglutathione akeysurvivalanti oxidant AntioxidRedoxSignal 2009 11 11 2685 700 氧化型a 硫辛酸 LA 还原型a 硫辛酸 DHLA 硫辛酸清除捕捉自由基机制 Ref KurlandCG AnderssonSGE OriginandEvolutionoftheMitochondrialProteome Microbiol Mol Biol Rev 2000 64 786 820 硫辛酸清除自由基作用范围 硫辛酸在细胞内转换为还原型二氢硫辛酸 二者均为强抗氧化剂 可以同时清除反应性氧簇 ROS 和反应性氮簇 NO NO 两大类自由基 即 硫辛酸对所有自由基均有清除作用 羟基自由基 OH 过氧化氢 H2O2 单线态氧 1O2 一氧化氮自由基 NO 过氧化亚硝基 OONO 过氧化物自由基 ROO 超氧自由基 O2 次氯酸 HClO 硫辛酸 二氢硫辛酸 Ref TeichertJ PreissRHigh performanceliquidchromatographymethodsfordeterminationoflipoicanddihydrolipoicacidinhumanplasma MethodsEnzymol 1997 279 159 66 硫辛酸的先天优势 小分子抗氧化剂 兼具水溶性和脂溶性 硫辛酸不仅对长时间的氧化损伤有较强抵抗作用 而且对VC和VE不能修复的 较严重的细胞氧化损伤也可有效修复 由于硫辛酸兼具脂溶性和水溶性 可以深入到细胞各个部位发挥作用 而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化剂却没有这一功能 硫辛酸药理机制 修复受损细胞 例一 硫辛酸影响c fos类原癌基因表达 对自由基代谢过程的中间产物H2O2造成的细胞DNA氧化损伤具有明显保护作用例二 NF B是一种能与免疫球蛋白 链基因的增强子 B序列特异性结合的核蛋白因子 硫辛酸和二氢硫辛酸能够调节NF B的激活 Ref WalgrenJL AmaniZ McMillanJM LocherM BuseMG EffectofR alpha lipoicacidonpyruvatemetabolismandfattyacidoxidationinrathepatocytes Metabolism 2004 53 2 165 73 JordanSW CronanJEJr 1997 Anewmetaboliclink TheacylcarrierproteinoflipidsynthesisdonateslipoicacidtothepyruvatedehydrogenasecomplexinEscherichiacoliandmitochondria JBiolChem 272 29 17903 6 CronanJE ZhaoX JiangY 2005 Function attachmentandsynthesisoflipoicacidinEscherichiacoli AdvMicrobPhysiol 50 103 46 通过影响基因表达 保护细胞遗传物质 并修复受损细胞 硫辛酸药理机制 修复受损细胞 硫辛酸干预糖尿病在体模型后 降低转化生长因子 TGF 等细胞因子的表达 防止氧化应激损伤机体蛋白质 降低机体氧化应激性蛋白的表达水平 Ref MONAF MELHEM EffectsofDietarySupplementationof LipoicAcidonEarlyGlomerularInjuryinDiabetesMellitus JAmSocNephrol12 124 133 2001 硫辛酸药理机制 修复受损细胞 与金属离子螯合Fe2 Cu2 Hg2 等过渡金属离子及砷等元素在机体的氧化过程中起催化作用 从而导致组织损伤 硫辛酸及二氢硫辛酸可以与这些金属离子螯合 消除其催化作用 降低机体的氧化作用 抑制自由基的形成 硫辛酸药理机制 高效抗氧化剂 2 Ref NesbittNM CicchilloRM LeeKH GroveTL BookerSJ LipoicAcidBiosynthesis Chapter2ininAlphaLipoicAcid EnergyProduction AntioxidantActivityandHealthEffects PackerL PatelM eds BocaRaton NewYork London Taylor FrancisPublishers 2008 349 371 例如 研究表明 当硫辛酸与砷的摩尔比为8 1时 可以完全防止小鼠砷中毒 硫辛酸与金属离子螯合机制 Ref HongYS JacobiaSJ PackerL PatelMS Theinhibitoryeffectsoflipoiccompoundsonmammalianpyruvatedehydrogenasecomplexanditscatalyticcomponents FreeRadicBiolMed 1999 26 5 6 685 94 除了自身具有抗氧化作用外 硫辛酸在体内的产物二氢硫辛酸还可以激活生物体中其他抗氧化剂的代谢循环 二氢硫辛酸可通过还原反应再生VC 谷胱甘肽等抗氧化剂 间接还原再生VE 例如 硫辛酸 二氢硫辛酸的还原电位为 0 32v 而氧化型谷胱甘肽 GSSG 还原型谷胱甘肽 GSH 的还原电位为 0 24v 因此 二氢硫辛酸可以使GSSG的二硫键断裂生成巯基 从而还原再生GSH 另外 硫辛酸还可以阻止Cu2 催化VC氧化 因此硫辛酸也被称作 抗氧化剂的抗氧化剂 又因其兼具水溶性脂溶性 万能抗氧化剂 Ref CarlsonDA SmithAR FischerSJ YoungKL PackerL TheplasmapharmacokineticsofR lipoicacidadministeredassodiumR lipoatetohealthyhumansubjects AlternMedRev 2007 12 4 343 51 硫辛酸药理机制 还原体内抗氧化系统 硫辛酸再生体内其他抗氧化剂机制 硫辛酸在线粒体中通过自身的还原形式 在清除自由基的同时 以其强大的抗氧化能力再生维生素C和维生素E Ref LapennaD CiofaniG PierdomenicoSD GiamberardinoMA CuccurulloF Dihydro lipoicacidinhibits15 lipoxygenase dependentlipidperoxidation FreeRadicBiolMed 2003Dec15 35 10 1203 9 HaramakiN AssadnazariH ZimmerG SchepkinV PackerL TheinfluenceofvitaminEanddihydro lipoicacidoncardiacenergyandglutathionestatusunderhypoxia reoxygenation BiochemMolBiolInt 1995Nov 37 3 591 7 影响代谢的抗氧化剂硫辛酸作为酰基载体 存在于丙酮酸脱氢酶 PyruvateDehydrogenase 和 酮戊二酸脱氢酶 ketoglutarateDehydrogenase 中 参与三羧酸循环 在 酮酸氧化和脱羧过程中起到偶联酰基转移和电子转移的作用 促进丙酮酸的分解 使机体对葡萄糖的利用率明显提高 硫辛酸药理机制 影响代谢的抗氧化剂 4 Ref SchupkeH HempelR PeterG HermannR WesselK EngelJ KronbachT Newmetabolicpathwaysofalpha lipoicacid DrugMetabDispos 2001 29 6 855 62 硫辛酸在机体能量代谢中的作用部位 硫辛酸的生物活性 硫辛酸的临床应用 糖尿病及其并发症心脑血管疾病 脑血栓 脑梗死 冠心病 高血压退行性神经病变 老年性痴呆症 帕金森病等肝脏疾病 酒精性脂肪肝病 非酒精性肝病 病毒性肝炎癌症治疗骨质疏松及骨折眼科疾病 老年视网膜黄斑变性 视力减退 白内障放射性疾病美容养颜抗老化艾滋病患者食品保健品功能成分 硫辛酸的临床应用 糖尿病及其并发症 糖尿病神经病变概述硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制硫辛酸临床应用效果硫辛酸使用方法 糖尿病神经病变概述 糖尿病神经病是糖尿病最常见的并发症之一 累及感觉 运动及自主神经产生各种各样的临床表现 所以近年来引起了广泛的关注 糖尿病神经病的患病率极不一致范围自5 100 占新发现的糖尿病患者7 5 发病25年患病率为50 IDDM和NIDDM中没有显著性差异 NIDDM略高 世界各地区糖尿病神经病变患病率情况 糖尿病神经病变主要症状与体征 糖尿病神经病变病理改变 轴索减少 髓鞘改变 洋葱样改变 小血管改变 糖尿病神经病变既往治疗方法 既往发现 糖尿病患者并发症产生机制主要涉及四条通路 多元醇通路的激活 糖基化终末产物 AGEs 形成增多 蛋白激酶C PKC 途径激活 氨基己糖途径 最近的研究发现上述四种机制存在着单一的高血糖诱导的过程 即线粒体电子传递链超氧化物过量产生 高血糖诱导的线粒体ROS过量产生是引起血管内皮细胞损伤的多条通路激活的共同途径 是糖尿病并发症发生机制中的关键因素 Ref BrownleeM Biochemistryandmolecularcellbiologyofdiabeticcomplication Nature 2001 414 813 20HeartOutcomesPreventionEvaluationStudyInvestigators Effectsoframipriloncadiovascularandmicrovascularoutcomesinpeoplewithdiabetesmellitus resultsofHOPEstudyandMICRO HOPEsub study Lancet 2000 355 253 259 氧化应激是糖尿病并发症产生的共同途径 糖尿病并发症统一机制学说提出 线粒体超氧化物产生过多是导致包括糖尿病周围神经病变在内的糖尿病慢性并发症的共同机制 Ref AreOxidativeStress ActivatedSignalingPathwaysMediatorsofInsulinResistanceand CellDysfunction Diabetes JLEvans IDGoldfine BAMaddux GMGrodsky Diabetes 2003 氧化应激是糖尿病并发症产生的共同途径 氧化应激是糖尿病并发症产生的共同途径 硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制 促进丙酮酸分解 增强葡萄糖有氧代谢减轻自由基对胰岛 细胞的损害改善胰岛素抵抗 提高胰岛素敏感性通过阻断多元醇通路 防止神经纤维水肿萎缩清除自由基 减少自由基对周围神经的损害增加周围神经血流量 减少神经低灌注 改善微循环修正神经肽缺陷 使神经肽 神经生长因子恢复正常 硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制 1 一 促进丙酮酸分解 增强葡萄糖有氧代谢 硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制 2 二 减轻自由基对胰岛 细胞的损害 胰岛 细胞中抗氧化的酶含量比其他组织细胞少很多 因此 细胞更容易受到自由基的损害 硫辛酸可以针对自由基对 细胞的攻击产生直接的保护作用 正常胰岛组织 糖尿病胰岛组织 使用硫辛酸治疗后 Ref XianwenYiandNobuyoMaeda LipoicAcidPreventstheIncreaseinAtherosclerosisInducedbyDiabetesinApolipoproteinE DeficientMiceFedHigh Fat Low CholesterolDiet Diabetes 2006 55 8 2238 2244 硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制 3 三 改善胰岛素抵抗 提高胰岛素敏感性 通过2 脱氧葡萄糖摄取实验观察几种抗氧化剂对胰岛素敏感性的影响 硫辛酸 LA 显著改善胰岛素抵抗 提高胰岛素敏感性 而且优于V C和V E Ref ProtectionAgainstOxidativeStress InducedInsulinResistanceinRatL6MuscleCellsbyMicromolarConcentrationsof LipoicAcid Diabetes 2001 50 2 404 410 四 硫辛酸通过阻断多元醇通路 防止神经纤维水肿萎缩 硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制 4 正常对照 糖尿病对照 硫辛酸治疗糖尿病 Ref GianturcoV BellomoA D OttavioE FormosaV IoriA MancinellaM TroisiG MariglianoV Impactoftherapywithalpha lipoicacid ALA ontheoxidativestressinthecontrolledNIDDM apossiblepreventivewayagainsttheorgandysfunction ArchGerontolGeriatr 2009 49Suppl1 129 33 五 硫辛酸清除自由基 减少自由基对周围神经的损害 1 硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制 5 硫辛酸改善糖尿病患者神经血流量 与患者比较 P 0 05 Ref PackerL WittEH TritschlerHJ Alpha lipoicacidasabiologicalantioxidant FreeRadicBiolMed 1995Sep 19 2 227 50 五 硫辛酸清除自由基 减少自由基对周围神经的损害 2 硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制 5 硫辛酸改善糖尿病患者神经血管阻力 与患者比较 P 0 05 Ref PackerL WittEH TritschlerHJ Alpha lipoicacidasabiologicalantioxidant FreeRadicBiolMed 1995Sep 19 2 227 50 五 硫辛酸清除自由基 减少自由基对周围神经的损害 3 硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制 5 硫辛酸提高糖尿病患者神经传导速度 与患者比较 P 0 05 Ref PackerL WittEH TritschlerHJ Alpha lipoicacidasabiologicalantioxidant FreeRadicBiolMed 1995Sep 19 2 227 50 六 硫辛酸增加周围神经血流量 减少神经低灌注 改善微循环 Ref StevensMJ ObrosovaI etal EffectsofDL alpha lipoicacidonperipheralnerveconduction bloodflow energymetablism andoxidativestressinexperimentaldiabeticneuropathy Diabetes 2000 49 1006 1015 硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制 6 糖尿病外周血管 硫辛酸干预后 硫辛酸在国外作为处方药用于糖尿病周围神经病变已过30年 四个大规模临床试验证实 糖尿病周围神经病变患者补充硫辛酸 LA 600mg d 3周 明显缓解患者麻木 疼痛 灼痛感等外周神经症状 德国HeinrichHeine大学的Ziegler等医师报道了对328例非胰岛素依赖型糖尿病及有症状周围神经病变患者的研究结果 病人接受1200mg及600mg硫辛酸3周后 由神经病变所引起的疼痛及麻木感均有所减轻 硫辛酸临床应用资料 1 在德国 硫辛酸已被列为治疗糖尿病并发症的必然用药 可在12个星期内减轻神经痛 口服及静脉注射600mg剂量 可以长期舒解其病痛 在另一个实验中 研究人员得出的结果是 320个因神经痛住院的患者 服食了三个星期的硫辛酸后 症状有了80 的改善 美国FDA于1997年批准硫辛酸上市 硫辛酸是目前唯一被确认并已治疗糖尿病多发性病变的药物 硫辛酸临床应用资料 2 硫辛酸临床应用资料 3 近年来 国际周围神经协会 peripheralnervesociety 提出 总症状评分 totalsystemscore 来评估神经症状及其缺陷 Ref TheSensorySymptomsofDiabeticPolyneuropathyAreImprovedWith LipoicAcid TheSYDNEYTrial DiabetesCare 2003 26 3 770 776 试验结果提示 硫辛酸能够有效缓解糖尿病神经病变的 疼痛 麻木感觉异常 灼痛 SYDNEY研究表明 静滴 硫辛酸600mg d可显著改善糖尿病多发神经病变 Ziegler等荟萃分析发现 硫辛酸600mg d安全 有效 可明显改善糖尿病神经病变 硫辛酸临床应用资料 4 硫辛酸治疗糖尿病动眼神经麻痹 硫辛酸临床应用资料 5 硫辛酸对糖尿病患者的临床应用综述 应用硫辛酸 600mg 的第二天以后 周围神经症状开始减轻 特别是疼痛感的减轻 应用硫辛酸 600mg 三周 可以减少糖尿病神经病变的主要症状 同时改善神经病变缺陷 应用硫辛酸 800 1800mg 4个月 可以改善内脏自主神经病变 改善下肢运动及感觉神经功能 糖尿病患者一经明确诊断 就应该使用硫辛酸预防 治疗血糖增高最终将导致的神经血管损害 硫辛酸临床应用时间 糖耐量异常 神经血管受损开始 无症状 实验室检测阴性 血糖升高 神经血管持续受损 无症状 实验室检测阳性 多种代谢异常 血糖失控 神经血管受损严重 有明显并发症 关于硫辛酸 我们还需要知道 硫辛酸的分类及稳定性 硫辛酸和甲钴胺用法有何异同 硫辛酸有什么副作用 硫辛酸使用注意事项 硫辛酸的分类 R 硫辛酸右旋 S 硫辛酸左旋 分子手性 旋光性 发挥主要的生物活性 基本上没有生物活性的 但也没有副作用 硫辛酸 AlphaLipoicAcid 就是普通硫辛酸 是R 硫辛酸和S 硫辛酸的混合物 也就是混旋硫辛酸 里面既含有左旋又含有右旋成分 纯的硫辛酸是可以结晶的 是一种黄色粉末 但稳定性较差 所以在制备过程中 尤其是R LipoicAcid右旋硫辛酸 一般都是跟金属离子结合形成硫辛酸盐 这样就比较稳定 不容易失效 另外 国内外市场上所有的硫辛酸产品都是合成的 没有天然硫辛酸作为药物保健品销售 硫辛酸的稳定性 硫辛酸的稳定性 硫辛酸注射冻干粉剂型比水针显著稳定 冻干粉剂型可以有效保护药物有效成分以及结构 冻干剂型则需要冻干机 轧盖机 洗瓶机 胶塞清洗机等专业设备 将液体去除直至水分含量低于3 药物保存稳定性好 不容易变质 有效期显著延长 一般可达3 4年 水针硫辛酸从生产到患者使用都呈液体状态 这种剂型生产成本较低 但稳定性差 有效期较短 此外 水针剂型需要稳定剂苯甲醇 乙二胺等 可能引起输液反应等副作用 硫辛酸的安全性 硫辛酸参与三羧酸循环 是丙酮酸脱氢酶和酮戊二酸脱氢酶的辅酶 直接参与丙酮酸和葡萄糖的代谢 是人体必不可少的关键物质 因其兼具水溶性和脂溶性特征 所以在人体内无蓄积现象 Ref Endocrine 2006 29 27 32 2007 16 3 291 302 1 硫辛酸是人体本身必不可少的物质 硫辛酸的安全性 药代动力学结果 正常人使用硫辛酸半衰期为30min 而氧化应激状态的患者 如 糖尿病患者 心脑血管病患者 处于缺血再灌注窗口期的患者 其体内过氧化物蓄积 使用硫辛酸后的半衰期将大为缩短 有报道称 约变为17min Ref BiochemMolBiolInt 1995Nov 37 3 591 7 2 硫辛酸半衰期很短 只有30min 硫辛酸的安全性 硫辛酸在发挥抗氧化过程中 消耗硫胺 而使用一段时期之后