关于结直肠癌的药物治疗ppt演示课件

1 结直肠癌的药物治疗 2 概述 大肠癌包括结肠癌和直肠癌 是常见的恶性肿瘤分布 直肠癌 乙状结肠癌 盲肠癌 升结肠癌 横结肠癌 降结肠癌 发病排位 肺癌 乳腺癌 结直肠癌 胃癌死亡排位 肺癌 胃癌 肝癌 结直肠癌 每年近10万患者死于结直肠癌 且死亡人数正逐年增加 3 降 4 大肠的血管淋巴解剖 5 病因学 饮食因素高脂肪低纤维过度摄取牛羊肉动物脂肪慢性炎症因素慢性溃疡性结肠炎高4 20倍出血性溃疡性结直肠 病程 10年 50 大肠腺瘤基因变化相近遗传因素家族性结肠多发性腺瘤病40岁后100 发生癌变其它因素胆囊切除后的患者 大肠癌特别是右边半结肠癌发生率明显增加 行输尿管乙状结肠吻合术的患者 大肠癌发生率比一般人群高100 500倍 多发生于术后20年左右 现在已经提前 肿瘤多发生在吻合口附近 6 临床表现 凡有大便规律改变便血腹痛腹部肿块急慢性肠梗阻肠穿孔消瘦 乏力 7 诊断 肛门触诊 直肠癌 大便隐血试验CEA CA199检查全大肠纤维肠镜 直肠腔超声内镜腹部 胸部 盆腔CT检查 X片 BU MRIPET 可切除转移或VIP 8 临床分期 TNM Tis N0 M0T1 N0 M0T2 N0 M0T3 N0 M0T4 N0 M0AnyT N1 M0T1 2N1AnyT N2 M0T3 4N1AnyT AnyN M1AnyTN2 Stage0StageIAIBStageIIAIIBStageIIIAIIIBStageIV 新分期 9 结直肠癌的治疗 诊断 晚期CRC 局部肿瘤 辅助性化疗 手术 治愈 局部晚期 手术 局部治疗 远处转移 化疗 化疗 进展 治愈 复发 60 40 辅助性化疗 45 术后辅助化疗一般在手术后2 8周开始 10 术后辅助化疗指征 0期 术后定期观察 无需辅助化疗 I期 一般不需辅助化疗 但有血管 淋巴管侵犯者应行辅助化疗 期应当确认有无以下高危因素 1 组织学分化差 T4 2 血管淋巴结浸润 3 术前肠穿孔 4 检出淋巴结不足14枚如无高危因素建议随访 或单用氟尿嘧啶类III期 术后常规辅助化疗IV期 全身化疗 11 结直肠癌常用化疗药物 氟尿嘧啶及其衍生物奥沙利铂 Oxaliplatin 伊立替康 Irinotecan 12 氟尿嘧啶及其衍生物 5 Fu 在体内需经过酶转化为5 氟脱氧尿嘧啶核苷酸 抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成而发挥抗肿瘤作用 13 卡培他滨 希罗达 体内经羧酸酯酶代谢成5 DFCR转变成5 DFUR 氟铁龙 5Fu 肿瘤组织内 对5 FU耐药细胞株有活性以完整分子通过肠壁 可减少腹泻 用法 1500mgpobid3周方案 连续14d休息7d 不良反应 消化道反应 腹泻 腹痛 恶心 呕吐 手足综合征 麻木 皮肤肿胀 水疱 脱皮等 骨髓抑制 中性粒细胞减少 I II度 TP酶 胸苷脱氨酶 14 替加氟 氟尿嘧啶的衍生物 在体内经肝脏活化逐渐转变为FU而起抗肿瘤作用 能干扰和阻断DNA RNA及蛋白质合成 主要作用于S期 是抗嘧啶类的细胞周期特异性药物 其作用机理 疗效及抗瘤谱与氟尿嘧啶相似 但作用持久 吸收良好 毒性较低 化疗指数是FU的2倍 毒性仅为氟尿嘧啶的1 4 用法用量 15 20mg kg溶于5 GS或0 9 NS500ml微量泵入44h 15 S 1 TS 1 替吉奥 FT 207 CDHP OXO 1 0 4 1 分子量比 FT 207 替加氟 在细胞内转变成5 Fu 抗肿瘤作用CDHP 吉美嘧啶 抑制DPD酶的能力是U的200倍 OXO 奥替拉西 乳清酸钾 阻止5 Fu在胃肠道组织的磷酸化 减少呕吐 腹泻等胃肠道不良反应 16 S 1作用机制 FT 207 5 Fu P 450 肝内 FdUMP 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 肝内 FBAL F alanine 丙氨酸 DPD CDHP 胃肠毒性 OXO 奥替拉西 吉美嘧啶 二氢嘧啶脱氢酶 17 S 1用法 体表面积 1 25m2 40mg 次 体表面积1 25 1 50m2 50mg 次 体表面积 1 50m2 60mg 次 最大剂量 75mg 次 常用80 150mg d Bid 不良反应 多为轻中度 1 骨髓抑制白细胞 血小板和中性粒细胞减少 2 消化道反应食欲不振 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 色素沉淀 黏膜炎 皮疹 18 奥沙利铂 Oxaliplatin 奥沙利铂是铂的第三代衍生物 以DNA为作用部位 铂原子与DNA链形成链内和链间交联 阻断DNA的复制和转录 可以与5 FU协同作用 其机制与奥沙利铂下调胸腺嘧啶合成酶的活性有关 不良反应 1 胃肠道反应恶心 呕吐 腹泻 2 剂量累积性的外周神经毒性 与寒冷相关 主要表现为一过性的手脚口唇麻木 咽喉感觉异常或障碍 常遇冷刺激引起或加重 具有剂量蓄积性和可逆性的特点 当剂量超过800mg m2 约8 10周期 时出现功能障碍的机率大大增加 3 骨髓抑制轻微 更容易与其它抗肿瘤药物合用 4 其它皮疹 发热和便秘 19 伊立替康 Irinotecan CPT 11是S期特异性药物 在体内组织中被羧酸酯酶代谢为SN 38 CPT 11和SN 38通过抑制人体细胞DNA复制所必需的拓扑异构酶I 诱导DAN单链损伤 阻断DNA复制而产生细胞毒性 SN 38对拓扑异构酶I的活性比CPT 11强100倍 还可抑制乙酰胆碱脂酶活性 与不良反应有关 20 不良反应 1 胆碱能综合征 用药当天 早发性腹泻 痉挛性腹痛 多汗 瞳孔缩小 流泪等 可用6542缓解症状 2 迟发性腹泻 剂量限制性毒性 用药24h后出现 多为III IV度 中位发生时间在第5天 平均持续4天 解救 咯哌丁胺 首剂口服4mg 以后每2h口服2mg 直至末次水样便后继续用药12h 不预防用药 21 3 骨髓抑制中性粒细胞减少 III IV度 贫血 4 胃肠道反应恶心 呕吐 黏膜炎 5 胃骼肌系统全身虚弱和乏力 22 雷替曲塞 雷替曲塞为新一代水溶性胸苷酸合成酶抑制剂 该药通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统将本品主动摄入细胞内 而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合成酶的活性 并能在细胞内潴留 长时间发挥作用 它对结肠直肠癌细胞系的抑制作用强于5 FU 用法 3mg m2静注15minQ3W不良反应 1 血液毒性包括骨髓抑制 中性粒细胞减少 血小板减少 2 胃肠道反应恶心 呕吐 腹泻 食欲不振 23 晚期结直肠癌化疗方案 亚叶酸钙 5 氟尿嘧啶 CF 5 FU q3w CF60 200mg m2iv gtt2hd1 55 FU300 500mg m2iv gtt4 6hd1 5CF可促使5 FU活性代谢产物与TS 胸苷酸合成酶 共价形成三元复合物 加强5 FU的抗肿瘤活性 有效率大约20 左右 MST从最佳支持治疗的的6个月延长到11个月 5 Fu的连续静滴用药方法 除了手足综合征的发生率增加外 血液系统和消化道副作用明显减轻 24 FOLFOX4方案 Q2W 共12周期 奥沙利铂85mg m2iv gtt2hd1亚叶酸钙200mg m2iv gtt2hd1 25 氟尿嘧啶400mg m2快速iv gttd1 25 氟尿嘧啶600mg m2持续静注22hd1 2 1 晚期结直肠癌的一线化疗方案 2 不良反应主要是外周神经毒性 消化道反应 3 与5 Fu CF相比有更高的有效率更长的无疾病进展时间 25 FOLFIRI方案 Q2W 共9周期 伊立替康 5 氟尿嘧啶 亚叶酸钙伊立替康180mg m2iv gtt2hd1亚叶酸钙400mg m2iv gtt2hd1 25 Fu400mg m2静脉推注 然后600mg m2持续静脉输注22h d1 2注意 1 亚叶酸钙与伊立替康同时输注 持续时间相同 在5 Fu之前 2 主要不良反应是迟发性腹泻 3 4度黏膜炎 恶心 呕吐和脱发 26 XELOX方案 Q3W 6周期 奥沙利铂130mg m2iv gtt3hd1卡培他滨1000mg m2pobidd1 14注意 1 主要不良反应是周围神经毒性 手足综合征和皮肤色素沉着 2 XELOX的安全性易于控制 患者接受化疗的依从性相对较好 27 术后辅助化疗 1 5 Fu CFLV500mg m2静脉滴注2小时 每周1次 65 Fu500mg m2在LV滴注开始1小时后静脉滴注 每周1次 6每8周重复 共4个周期 2 5 Fu370 400mg m2 LV400mg m2 每日1次 5 每28天重复 共6个周期 3 卡培他滨卡培他滨1250mg m2每日2次口服 第1 14天 每3周重复 共8周期 28 4 FOLFOX4 普遍 奥沙利铂85mg m2静脉滴注2小时 第1天LV200mg m2静脉滴注2小时 第1天和第2天5 Fu400mg m2静脉推注 然后600mg m2持续静脉输注22小时 第1天和第2天每2周重复共12周期 5 mFOLFOX6奥沙利铂85mg m2静脉滴注2小时 第1天LV400mg m2静脉滴注2小时 第1天5 Fu400mg m2静脉推注 第1天 然后1200mg m2 d 2持续静脉输注 总量2400mg m2 输注46 48小时 每2周重复 29 生物分子靶向治疗 对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 30 一 西妥昔单抗 C 225 是一种针对表皮生长因子受体 EGFR 的单抗 可以阻断EGFR胞膜外配基诱导的磷酸化 抑制酪氨酸激酶活化 阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路 抑制细胞增殖 抗血管生成和转移 促进细胞凋亡 用法用量 400mg m2iv gtt第一周随后250mg m2iv gtt每周一次对EGFR阳性 CPT 11耐药的晚期CRC C225单药有效率11 联合FOLFOX4一线治疗转移性CRC 有效率72 31 二 贝伐单抗Bevacizumab 贝伐单抗 Bevacizumab Avastin 是第一个用于人类肿瘤的具有抗血管内皮生长因子 VEGF 作用的单抗 它可以结合VEGF胞膜外配体 阻断VEGF的活化而产生抗肿瘤作用 用法用法 5 10mg kgQ2W单药治疗晚期大肠癌 有效率仅12 联合伊立替康方案可达45 提高中位生存期约4 7月 32 化疗联合靶向治疗进一步增加疗效 延长患者的生存期 改善患者的生活质量 33 THANKYOU 34 药物 给药途径 缩写 剂量 mg m2 给药时间 周期 奥沙利铂 L OHP 85 静脉滴注2h d1 14d 亚叶酸钙 CF 200 静脉滴注2h d1 d2 氟尿嘧啶 5 FU 400 600 静脉推注 持续静脉滴注22h d1 d2 表1患者的化疗药物 35 原发肿瘤 T Tis原位癌 局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1肿瘤侵犯黏膜T2肿瘤侵犯固有肌层T3肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层 或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a肿瘤穿透腹