第5章 病例对照研究1.ppt

第5章病例对照研究 case controlstudy 第1节概述 病例对照研究是分析流行病学最基本 最重要的研究类型之一 病例对照研究相对于队列研究来说所用样本较小 完成研究的时间较短 能较快得出结论 主要用于初步探讨和验证疾病的危险因素 近年来病例对照研究得到越来越广泛的应用 它是流行病学研究 特别是病因研究的一个得心应手的工具 一 基本概念 病例对照研究 casecontrolstudy 以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例 以不患有该病但具有可比性的个体作为对照 通过询问 实验室检查或复查病史 搜集各种可能的危险因素的暴露史 测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例差异 以研究暴露因素与某病有无关联及其关联程度大小的一种观察研究方法 病例对照研究中的所谓病例可以是某疾病的患者 或某病原体的感染者 或具有某特征事件的人 对照可以是未患该疾病的其他病人 或健康人 研究因素 interestfactors 又称为暴露因素 exposurefactors 凡接触过某种研究因素或具备某种特征 都可以称为暴露 如接触过某种物理因素或化学物质 吃过某食品 如服过某药物 具备性别 年龄 身高 肤色 职业 文化 宗教信仰等某种特征 或处于何种疾病状态或行为等 病例对照研究中涉及的暴露因素不一定都是危险因素 riskfactors 也可能是属于保护因素 protectivefactors 目标人群 二 病例对照研究基本原理 需进一步分析暴露因素与疾病之间关联强度大小 在评估了各种偏倚对研究结果的影响后 再借助病因推断技术 推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素 从而达到探索和检验病因假说的目的 病例对照研究资料整理表 三 病例对照研究的特点 属于观察法研究者对研究对象不施加任何干预措施 而是客观地收集对象的暴露情况 这是与实验性研究的本质区别 也是描述性研究和分析性研究所共有的特点 设立对照组设立单独的对照组 由未患所研究的疾病的组成 以便与病例组做比较使用 由 果 及 因 疾病 暴露在研究疾病与暴露因素的先后关系时 是先已知有无疾病 结果 再追溯其暴露因素 原因 调查方向是回顾性的 可用于探索疾病的危险因素以及初步检验病因假设 但不能验证暴露与疾病是否存在因果关联 四 病例对照研究的分类 病例与对照不匹配 成组病例对照研究 病例与对照匹配衍生的研究类型 一 病例与对照不匹配成组病例对照研究 从设计所规定病例和对照人群中 分别抽取一定量的研究对象对照组人数 病例组人数选择对照没有特殊规定 二 病例对照匹配 匹配又叫配比 就是在安排病例与对照时 要求两者的某些因素或特征即匹配因素相一致 分类成组匹配 频数匹配病例对照研究 个体匹配 1 成组匹配 catagorymatching 又叫频数匹配 即要求配比的因素在病例组和对比组中所占的比例相同 如病例组中男女各半 对照组同样如此 2 个体配比 individualmatching 即以每一病例为单位 选匹配因素相同的一个和几个对照组成一个计数或分析单位 一个病例匹配一个对照 即1 1匹配 称配对 1 2 1 3 1 M时称匹配或配比 当所研究的是罕见病 所能利用的病例较少时 或病例的某种构成特殊 随机抽样的对照很难与其匹配时 此法特别适用 匹配法注意事项慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为1 1 最多不超过1 4避免 匹配过度 overmatching 匹配的目的提高研究效率控制混杂因素的作用 三 衍生的研究类型 巢式病例对照研究单纯病例研究病例时间对照设计 病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法 有其各自的优势与不足 而且这些优势与不足相互补充 因此 在实践过程中产生了一些新的研究类型 结合使用这两种方法 扬长避短 病例 队列研究病例交叉研究 1 巢式病例对照研究 nestedcasecontrolstudy 基本原理按队列研究方式进行选择一队列 收集基线资料 采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用随访随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止 匹配按病例进入队列的时间 疾病出现时间与性别 年龄等匹配条件 从同一队列选择1个或数个非病例作对照 抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本资料处理按匹配病例对照研究方法处理资料 1992年Ross用巢式病例对照研究 上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 18244名中年男性队列中发现22例肝癌 每例配5或10个对照检测研究开始时的尿样 发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经调整混杂因素后 为3 8 1 2 12 2 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据 病例 队列研究 case cohortstudy 基本原理研究开始时 在队列中随机选取一组样本作为对照组观察结束时 队列中出现被研究疾病所有病例作病例组与随机对照组进行比较这种研究模式 可同时研究几种疾病 不同疾病有不同病例组 但对照组都是同一组随机样本 病例 队列与巢式病例对照研究的区别对照是随机选取 不与病例进行匹配对照是在病例发生之前就已经选定 而巢式病例对照研究对照是在病例发生之后进行选择的随机对照组中成员如发生被研究疾病 既为对照 又同时为病例1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析 病例 队列与巢式病例对照研究的优点因果关系清楚资料可靠论证强度高省时省力省钱适合于分子流行病学研究 背景1994年Piegorseh Begs等提出遗传与环境的关系交互作用 病例病例研究 casecasestudy 又称单纯病例研究 应用前提条件在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生所研究疾病为罕见病 此时可用OR来估计RR值 基本原理 研究示意图 单纯病例研究 环境暴露 基因型 病人 OR ad bc当ORge 1时 有正相乘模型交互作用当ORge 1时 无相乘模型交互作用当ORge 1时 有负相乘模型交互作用 E E G G b a d c 环境暴露与基因型 解决问题1991年美国Maclure提出病例交叉设计日常生活中一些突发事件之后 常会伴随某些结果的发生 究竟是这些突发事件导致了结果的发生 还是仅仅由于机会所致 病例交叉研究 case crossoverdesign 暴露与某急性事件有关比较相同研究对象暴露情况在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间 基本原理 如果暴露与少见的事件 或疾病 有关 那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率 研究对象病例和对照 两部分的信息均来自于同一个体 病例部分 危险期 疾病或事件发生前的一段时间 对照部分 对照期 危险期外特定的一段时间研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较 例如据报道某种药物可以引发猝死 如果该报道正确 则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多 或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道 五 用途 1 病因探索对病因不明的疾病 采用探索性病例对照研究方法对可疑危险因素进行广泛探索 例如对胃癌危险因素的研究中 曾对家族遗传因素 精神因素 血型 先前胃部所患疾病 社会经济状况 职业 饮食因素 烟 酒嗜好等因素进行了研究 获得了一些有价值的信息 2 药物有害作用的研究 临床药物的应用 对病人发挥治疗作用的同时 也可能产生有害作用 副作用或毒性作用 例如 Herbst等1971年采用探索性病例对照研究调查阴道腺癌的危险因素发现患者的母亲在妊娠头3个月服用过己烯雌酚治疗是研究因素中联系最为显著的因素 后经动物实验证实妊娠早期使用己烯雌酚可使雌性子代发生阴道腺癌的危险性增高 3 疾病预后因素的研究 同一疾病可有不同的结局 如残废与痊愈 有并发症无并发症等等 如果把较差的结局作为病例组 较好的结局作为对照组 进行回顾性研究 可以分析产生较差结局的有关因素 从而采取有效措施 改善疾病的预后 或者对影响预后的因素作出正确的解释 4 检验病因假说 对描述性研究或探索性病例对照研究提出的初步病因假说 可再用验证性病例对照研究进行深入检验 例如 最初的探索研究 提出吸烟与肺癌有联系的病因假说 后来围绕吸烟与肺癌的关系经过许多次大型病例对照研究 表明吸烟与肺癌的联系存在一致性 5 为进一步前瞻性研究提供依据 经过验证性病例对照研究确证的病因假说 是进行前瞻性研究的重要依据 根据假说中的一个或一组危险因素开展队列研究或实验流行病学研究 以证实该假说 例如吸烟是肺癌的主要病因这一假说 由Doll与Hill做的一项队列研究予以证实 6 评价防治措施的效果 例如 当预防接种记录资料不全 无法获得人群接种率时 可用病例对照研究来评价疫苗的流行病学效果 第2节病例对照研究的实施 进行病例对照研究 首先要进行科学严谨的设计 并严格按设计方案实施 一 病例对照研究的实施步骤 一 提出假设根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果 结合文献资料 提出病因假设 二 制定研究计划选择病例与对照比较的方法 用匹配或成组比较法 或两者同时使用如用匹配法 需确定病例与对照的比例及匹配条件病例与对照的来源和选择方法 病例的诊断方法样本大小的估计根据病因假设与研究所具备的条件 确定调查因素的种类 数量及其检测方法 并考虑调查因素中的混杂因素 调查表的设计偏倚及质量控制措施调查的实施与期中分析资料整理与分析的方法所需费用的概算人员分工与需要的协作单位 三 培训调查员与预调查 四 实施调查 五 资料的整理与分析 六 提出研究报告 二 病例与对照的选择 对照的选择是整个研究的关键之一研究得出的结论是否可靠 首先要看对照的选择是否合理 病例与对照选择的基本原则 代表性可比性 一 病例的选择 1 选择病例的原则 最好是新发病例 疾病的诊断标准 应统一明确 尽量采用国际或国内通用的诊断标准 以便与其他人的工作比较 若需要自设标准时 应注意掌握诊断标准的假阳性率和假阴性率的大小 对其他特征如年龄 性别 职业 种族等亦应有所规定 以控制其影响 增强可比性 2 病例的来源 从医院病人选择不要求能代表某时某地的全部病例 但应要求能代表产生病例的人群 即该人群只要发生该种病例均可能进入该院 这样 结果的普遍性虽受限 但真实性不受影响 而真实性是普遍性的前提 这种研究称为以医院为基础的 hospital based 病例对照研究 从某特定人群选择病例即是以符合某一明确规定的人群在某时期内的全部病例或当病例数过多时以其中的一个随机样本作为研究对象 其优点是选择偏倚比前一种来源的小 结论推及该人群的可信程度较高 这种研究称为以人群为基础的 population based 病例对照研究 二 对照的选择 1 选择对照的原则对照最好是全人群的一个无偏样本 或是产生病例的人群中全体非患该病的人的一个随机样本 能代表产生病例的人群 且不患所研究的疾病 对照与病例在一些主要方面应具有可比性 要求对照一定是所研究疾病的非患者 且除了应具有和病例一致的某些特征外 还要注意对照不患有与所研究疾病有共同已知病因的疾病 如研究吸烟与肺癌的关系时 不能以慢性支气管炎病人为对照 其目的均是为了减少混杂偏倚 2 对照的来源通常是与病例的来源一致 若病例来源某医院 则选择该医院内同时就诊或住院的其他疾病的病人作对照 病种越复杂越好 这样做既方便又易合作 应答率高 若病例来自某特定人群 则选择该人群中非患该病的人作对照 其代表性较好 但费钱费时 应答率低 此外 还可有其他的来源 如病例的邻居 同胞 亲属 同事等 混杂因素得到控制 且调查容易进行 总之不同的来源要解决的问题不同 且各有优点 对照选择得是否恰当关系到病例对照研究的成败 选择对照应注意 1 对照必须不患所调查的疾病 不是隐性病例 也不是处于潜伏期的病例 2 与病例的病因因素无关或无联系 如肺癌 慢性支气管炎 肺结核均可能与吸烟有关 不能互为对照 3 必须与病例选自同一人群 即在研究时他如患病 他将是被研究的病例 4 选择的方法应事先规定 规定后要严格遵守 不可随意更改 5 对照与病例组除要比较的因素外 其他各方面的特性应尽量一致 即所谓均衡 对照与病例比较的方法成组比较法 groupcomparison 匹配法 matching 频数匹配个体匹配 三 样本大小的估计 1 有关的影响因素 1 研究因素在对照组中的暴露率 2 估计该因素引起相对危险度 3 希望达到的精确度 4 希望达到的检验把握度 5 是单侧还是双侧检验 2 估计的方法 样本只是一个估计值 过大 过小都不好 相等时效率最高 查表法 某研究者拟进行一项关于某市吸烟与肺癌关系的病例对照研究 已知该市人群吸烟率P0为40 OR为2 5 定为0 05 单侧 1 定为0 90 问病例组和对照组所需要的样本含量各为多少 P0 40 OR 2 5 0 05 1 0 90 单侧 查病例对照样本含量表 教材52页 表5 1 公式法病例组和对照组样本含量相等时 病例组暴露率 对照组暴露率 例 在吸烟与肺癌的病对研究中 某人群有吸烟史的人为20 P0 假定OR 2 设 0 05 0 1 求N P1 0 2 2 1 0 2 2 1 0 333P P0 P1 2 q 1 P 代入公式 单侧 N 186 人 双侧 N 228 人 U 1 645U 1 282 U 1 960U 1 282 1 1配比样本估计 所需要的总对子数 m不一致的对子数 例 设 0 05 0 1 P0 0 3 RR 2 双侧 那么 U 1 960 U 1 282 P1 P0 RR 1 P0 RR 1 0 46 q1 1 P1 0 54 q0 1 P0 0 7 P 2 3代入公式 m 1 960 2 1 282 2 3x1 3 2 2 3 1 2 2 90M 90 0 3 0 54 0 46 0 70 186 对 当RR从2 4时 样本对子数从186对下降至45对 病例组与对照组例数不等时的公式 病例数 对照数 1 c对照组例数为c n 四 确定研究因素 病例对照研究所选的暴露因素应是怀疑与所研究疾病有可能发生联系的因素 可从以下三方面考虑 1 描述性研究提出的研究线索2 不同地区 不同人群中进行的病例对照研究提出的统计学关联的因素 3 其他学科领域提出的与疾病发生可能有关的因素或线索 五 资料的收集 病例与对照的资料的来源及收集方法应一致 主要靠询问调查对象填写问卷 调查表 收集资料 有时还要查阅档案 记录 采样化验等以使资料完整 在调查之前培训调查员 统一调查方法 无论怎样收集数据都要进行质量监控 以保证调查质量 第3节资料的整理与分析一 资料整理调查收集的资料要进行核查 检错 验收 归档 将原始资料的分组 归纳 编码 输入计算机等 利用适当的统计软件包整理分析 二 资料分析 一 描述性分析 1 描术研究对象的一般特征 研究对象人数及各种特征的构成 如性别 年龄 职业 疾病类型的分布等 2 均衡性检验 检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性两组间非研究因素均衡可比 才能认为两组暴露率差异与发病有关均衡性检验 应把两组的这些特征逐一加以比较 必要时作显著性检验 二 统计性分析 1 成组资料的分析 病例对照研究资料整理表 1 显著性检验 2 联系强度比值比 oddsratio OR 1 显著性检验是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系 衡量暴露因素与疾病关系的强度最理想的指标为相对危险度RR 但病例对照研究一般无法获得暴露人群与非暴露人群的发病率或死亡率 亦不能直接计算相对危险度RR 只能计算比值比 oddsratio OR 来估计相对危险度 在疾病的发病率很低时 比值比OR近似地等于相对危险度RR值 比值比为病例组的暴露比值与对照组的暴露比值之比 也称其为优势比 比值是指某事物发生的概率与不发生的概率之比 2 比值比 病例组的暴露比值为对照组的暴露比值为 比值比取值在0 之间 OR 1说明暴露与疾病无联系 OR 1是 正 联系 说明暴露使疾病的危险性增加 该暴露因素是危险因素 OR 1是 负 联系 说明暴露使疾病危险度减小 该暴露因素是保护因素 OR值越远离1 联系越强 例 例题 X2 ad bc 2t m1m0n1n0 43 98 P 0 01 OR ad bc 9 08常用的计算可信区间的方法有Miettinen和Woolf法 Miettinen法 Woolf法 OR95 CI的意义为有95 的可能性计算得出的可信区间包含总体OR 根据可信区间是否包括1来推断研究因素与疾病关联强度的可靠性 本例中OR95 CI不包含1 说明吸烟和肺癌有关联 并且大于1 说明吸烟是肺癌的危险因素 2 匹配病例对照研究资料的分析 1 显著性检验 2 联系强度比值比 oddsratio OR OR c bOR95 CI的计算方法与成组的病例对照研究相同 例 OR95 CI为3 53 26 45 不包括1 且大于1 说明服用外源性雌激素是子宫内膜癌的危险因素 3 分层分析 分层分析的目的是排除混杂因素的干扰 分层就是把研究人群按其特征分为不同层次然后分别分析各层中暴露与疾病的关联性 年龄例 肺癌年龄可能是混杂因素吸烟混杂因素 是指与研究因素和研究疾病均有关 若在比较人群组中分布不均 可以歪曲因素与疾病之间真正联系的因素 1 分层资料的整理 2 计算各层资料的OR 3 计算 2MH 式中I是指分层的总层数 i为第几层 4 计算ORMH及95 CI 例 一项关于口服避孕药与心肌梗死的病例对照研究中 研究者认为年龄可能是混杂因素 因此考虑进行分层分析 按年龄进行分层 计算各层资料的OR OR1 21 59 17 26 2 80OR2 18 95 7 88 2 78两层的OR值接近 可说明资料是同质的 且均比为分层时的OR大 未分层前 2 7 70 OR 2 20 计算 2MH 4 1 3 20 05 3 7 81P 0 01 计算ORMH及95 CI OR95 CI为1 55 5 02 不包括1 且大于1 说明口服避孕药是心肌梗死发生的危险因素 通过以上的分析可以看出 按年龄分层后 OR1 2 80 OR2 2 78 ORMH 2 79均大于未分层时的OR2 20 说明混杂因素年龄减弱了口服避孕药与心肌梗死的关联强度 4 分级资料的分析X2 N a2 nR nc 1 107 95 df 3 P 0 01 OR1 ald cbl 6 97各级之间有显著性差异 OR值随着吸烟量的增加 呈现明显的剂量反应关系 2趋势检验 以检验暴露水平与OR值之间是否存在剂量反应关系 P 0 01 趋势检验有统计学意义 即吸烟与肺癌存在剂量反应关系 第4节 常见的偏倚及其