血液净化在危重病医学中的应1.doc

血液净化在危重病医学中的应用连续性血液净化(continuous blood purification, CBP)是指所有连续、缓慢清除水分和溶质的治疗方式的总称。1995年，第一届国际连续性肾脏替代治疗会议将这一技术命名为连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)，CRRT的定义是采用每天连续24h或接近24h的一种连续性血液净化疗法以替代受损肾脏功能。近年来，CRRT技术日趋成熟，临床疗效评价日益肯定，其临床应用范围远远超过了肾脏替代治疗领域，已经扩展到各种临床上常见危重病的急救，已超出肾脏替代治疗的局限性，CRRT这一名词似乎尚不能完全概括此项技术的实际内容，目前多数学者认为将CRRT系列技术改为“CBP”更符合临床实际内容，更有利于这一技术的发展。CBP作为一种新技术，在重症急性肾功能衰竭（acute renal failure, ARF）、全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)和急性坏死性胰腺炎等危重病的救治中已经和正在发挥其独特的优势，是抢救危重病患者的主要措施之一，它与机械通气和全胃肠外营养（TPN）同样重要，是近年来重症监护病房（intensive care unit, ICU）治疗中最重要的进展之一。一、连续性血液净化技术的发展1977年，Kramer等1首次将连续性动静脉血液滤过(CAVH)应用于临床，很大程度上克服了传统的间歇性血液透析(IHD)所存在的“非生理性”治疗的缺陷，标志着一种新的连续性血液净化技术诞生，并在临床上迅速推广应用。1979年，Bambauer-Bishoff提出连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH），并逐渐取代CAVH。1980年，Paganini提出缓慢连续性超滤（SCUF），主要原理是以对流的方式清除溶质。1984年，Geronemus等首先应用纤维膜中空透析器进行连续性动-静脉血液透析（CAVHD），4年后又采用高通量透析器进行CAVHD。1987年，Uldall提出连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD），它能更多地清除小分子物质，与其他方法相比每小时平衡液量减少。为了弥补CAVH对氮质清除不足的缺点，在CAVH的基础上发展起来了连续性动-静脉血液透析滤过（CAVHDF），该技术不仅增加了对小分子物质的清除率，还能有效地清除大中分子物质，使溶质清除率增加40%。1992年，Grootendorst等研究显示，如果持续进行CVVH，每天输入置换液50L，能使血浆细胞因子水平降低，称之为高容量血液滤过（HVHF）。1998年，Tetta等提出连续性血浆滤过吸附（CPFA），其方法是用血浆滤过器连续分离血浆，滤过的血浆进入包裹的碳或树脂吸附装置，净化治疗后的血浆再经静脉通路返回体内2。经过20多年的临床实践，人们将CAVH派生出的上述治疗模式统称为连续性肾脏替代治疗（CRRT）,即上述的连续性血液净化（CBP）,也就是指所有缓慢、连续清除水和溶质的治疗方法。二、连续性血液净化的特点近年来，许多临床及实验研究均证实，CBP具有血流动力学稳定、溶质清除率高、清除炎性介质及利于营养支持的特点，从而改善危重患者的预后。 (一) 血流动力学稳定 众所周知，急性肾功能衰竭(ARF)由于容量负荷过多可直接导致患者死亡，IHD治疗的首要目标是清除水分，通常每周3次，每次要清除2天的输人量加上患者体内的内生水分，这些大量的液体都要在短时间内清除，可能造成血流动力学失衡及频繁发生低血压。低血压可加重肾损害，延长肾功能恢复时间，降低患者的生存率，尤其是ICU中的血流动力学不稳定患者难于在IHD中清除较多的液体，故不能耐受IHD。与IHD相比，CBP是连续、缓慢、等渗地清除水分和溶质，能不断地调节液体平衡，可以清除更多的液体量，更符合生理状况，等渗地超滤有利于血浆再充盈、肾素血管紧张素系统稳定、细胞外液渗透压稳定，因此能较好地维持血流动力学稳定。目前，很多报道均认为CBP在ICU重症ARF患者的治疗中有良好的安全性和耐受性，特别是在那些IHD治疗中易出现低血压和心功能不稳定患者，更适用CBP治疗3。（二） 溶质清除率高CBP时溶质清除率高，尿素清除率30L/d（20ml/min），而IHD很难达到，并且CBP清除中大分子溶质优于IHD。CBP能更多地清除小分子物质，清除小分子溶质时无失衡现象，能更好地控制氮质血症，有利于危重患者的治疗4。（三） 清除炎性介质目前大量研究显示，CBP可通过对流和吸附方式清除大量中分子的炎性介质，特别是在高容量血液滤过的情况下。炎性介质的清除受介质本身因素和CBP方式的影响。炎性介质因素包括：分子量、分子构形、电荷、亲水性、疏水性、蛋白结合率、急性时相反应和受体的特点等； CBP方式包括：滤器的筛选系数、跨膜压、膜的吸附能力和治疗剂量等。滤器中不同的生物膜清除细胞因子的能力不同：高通透性合成膜如聚丙烯晴膜（PAN）、聚砜膜（PS）等，有一疏水性表面，这不仅使细胞因子产生减少，而且可通过滤过或吸附机制使之清除；纤维素膜可通过激活补体和白三烯导致炎性肾脏损伤，直接影响患者的预后5。（四）利于营养支持ARF患者需要由糖和脂肪所提供的热量至少125146kJ/(kgd)，并需要氨基酸1.51.7g/(kgd)，CBP不仅为营养支持准备了“空间”，同时控制了代谢产物的水平、代谢性酸中毒和血磷，这些为营养支持治疗及静脉用药提供了充足的保障。在CAVHD治疗时，透析液流量1L/h，氨基酸丢失量为12g/24h，CAVH和CVVH时为3.08.9g/24h；如果患者摄入足量的氨基酸，则CBP治疗中氨基酸的丢失对预后不会造成不良影响，在常规营养情况下就能达到正氮平衡。由于IHD对氮质血症和容量平衡的控制不够满意，因而在临床上就限制了营养支持治疗，重症患者在IHD治疗时，蛋白摄入量常限制在0.5g/(kgd)左右，因此患者存在明显的负氮平衡；另外，在IHD治疗中因受静脉液体输人量的限制，从而造成热能的摄入不足6。三、连续性血液净化在危重病治疗中的应用（一） 复杂性急性肾功能衰竭复杂性急性肾功能衰竭(ARF)患者多合并心血管功能衰竭和脑水肿。传统的IHD治疗因为迅速清除溶质和水，故容易导致低血压，而低血压可能加重肾脏损伤，延长肾功能恢复的时间。脑水肿时，IHD可能引起致命性颅内压增高。CBP可缓慢和等渗性去除液体，在休克和严重液体超负荷状态下，即使去除大量液体，仍能保持血流动力学的稳定，使末梢血管阻力和心输出量增加，改善心血管功能，并且溶质清除率高、营养改善好并能清除细胞因子。决定开始CBP治疗的标准是依据患者临床病情(水负荷及其他器官的损害情况)，而不是依据生理指标是否达到尿毒症水平，复杂性ARF治疗的原则是尽可能降低或避免发生尿毒症并发症。许多研究证实，早期或预防性CBP能更好地控制水电解质酸碱平衡，促进肾功能恢复，改善复杂性ARF患者的预后7。（二） 非肾脏疾病 1SIRS/MODS 近年来，已证实CBP能清除大量中分子炎性介质。炎性介质是导致全身炎性反应综合征(SIRS)的危险因素，SIRS是发生多器官功能障碍综合征(MODS)的基础，SIRS贯穿始终，SIRS到MODS是动态变化过程，CBP治疗不应局限于某个阶段，力求早期治疗，有效干预SIRS，通过调控炎症反应阻断其发展，可能是防治MODS的关键。否则，如患者发展到多器官功能衰竭（MOF）阶段，则治疗已晚、代价大、死亡率高。因此，目前多数学者建议早期应用CBP清除炎性介质和维持体液平衡，对SIRS、MODS、脓毒症、严重创伤、烧伤等疾病的病理生理产生影响，从而扩大了CBP临床应用范围8。2. ARDS 近年来的研究发现，血液净化治疗对ARDS有改善作用。临床上ARDS多为MODS的肺部表现，CBP可清除炎性介质减轻由此引起的肺损伤，超滤体内过多水分以减少血管外肺水（EVLW）也是治疗ARDS的另一机制。Ullrich R等9在研究中发现，应用连续性血液净化治疗可改善内毒素肺损伤猪的动脉氧合功能。Su X等10报道，对ALI猪用标准支持疗法与连续性血液净化联合治疗可提高存活率，而气体交换参数比对照组更好，推测与连续性血液净化治疗改善肺间质水肿有关。CBP治疗ARDS的可能作用机制为：通过高容量血液滤过有效清除血循环中的炎性介质，进而改善机体尤其是肺部的炎症反应，毛细血管通透性改善，肺间质水肿减轻，使肺换气功能改善；周围水肿减轻，外周组织及重要脏器的氧摄取提高：持续、稳定地调控水、电解质、酸碱平衡维持机体内环境的稳定；为营养及代谢支持创造条件。3. 充血性心衰 充血性心衰（CHF）时，全身有效血容量的减少造成多种神经-体液系统被激活，如交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统等，这些不适当的激活造成小动脉收缩（增加心脏后负荷）、钠水潴留（肾脏钠重吸收增加），引起心脏前负荷增加及组织水肿。治疗顽固性CHF需要打断这种神经激素不适当激活引起的血流动力学恶性循环，最常用利尿剂、血管舒张剂及-受体阻断剂。有些患者对以上治疗效果不好，为排除体内过多钠水，可采用CBP。CBP中由于多种神经内分泌因子（如去甲肾上腺素，醛固酮，血管加压素）水平的下降及血浆肾素活性下降，钠水排出明显增加，循环功能持续改善，并可使之对传统治疗重新有反应，提高存活率11。近来慢性心衰的治疗指导中已把CBP做为一种辅助手段以赢得宝贵时间等待行心脏移植。4. 挤压综合征 肌红蛋白分子量17,000Da，适于对流清除，在挤压伤及其他可引起横纹肌溶解释放肌红蛋白到循环的疾病中CBP可用来预防和治疗ARF。Timohov VS等对21例横纹肌溶解患者行持续血液滤过治疗，观察到早期截肢和采用利尿剂配合连续性血滤可使血浆肌红蛋白水平下降；另外，创伤也可引起SIRS，早期行CBP可清除炎性介质，阻延MODS发生12。5. 药物及毒物中毒 中毒时应尽快排出过量的药物及毒物，并注意对重要脏器的保护，当常规内科治疗效果不佳或伴有严重肝肾功能损害威胁生命时应及早行CBP。CBP相对于IHD优点是可防止发生反跳现象，可根据药物分子大小选择适宜CBP模式。某些高通透滤器膜还有不同程度的吸附能力，可提高清除率。6. 肝性脑病 肝性脑病发生于肝功能衰竭终末期，可能与血中氨、假性神经递质升高、支链氨基酸与芳香族氨基酸比例失调及脑血流自主调节能力受损有关。CBP虽不能逆转肝脏病理变化，但能持续、缓慢地清除多种毒素，改变支链氨基酸与芳香族氨基酸比值，增加脑脊液中cAMP含量，改善脑内能量代谢，降低颅内压，从而改善患者神志。肝功能衰竭时炎性介质的释放增多，CBP能清除大量炎性介质，控制SIRS发展。7. 急性坏死性胰腺炎 急性坏死性胰腺炎的发生主要与胰蛋白酶的活化、胰腺组织自身消化等有关。氧自由基、血小板活化因子（PAF）、前列腺素、白三烯等炎性介质在胰腺组织的损伤过程中起着重要的介导作用。这些炎性介质进入血液，激活中性粒细胞与巨噬细胞等进一步释放大量炎性介质，造成远端脏器的损伤，如肺、肾、心血管等功能障碍。所以采用CBP清除有关炎性介质，也许能减轻或阻止其对组织、脏器的损伤。目前CBP联合胸腹腔灌洗已广泛应用于急性坏死性胰腺炎的治疗13。8. 脑水肿 重症颅脑外伤、脑外伤手术患者发生肾功能不全时常伴有脑水肿，在脑水肿时行IHD治疗有致命性的危险，可导致脑水肿加重、颅内压升高、脑血流灌注压下降，甚至发生脑疝和死亡。因此，对于有脑水肿或具有脑水肿高危因素的患者，IHD是绝对禁忌症。而CBP可维持脑灌注压，不会引起颅内压升高，患者能够耐受14。四、连续性血液净化治疗剂量危重患者CBP剂量确定十分困难，主要是患者处于不稳定的代谢状态(重症感染、酸中毒、消耗、营养支持)。此外，输液量、CBP时血流量及再循环量、血滤器凝血、有效透析时间等均影响CBP治疗剂量的确定。2001年，Ronco等提出CBP剂量可分为“替代肾脏治疗的剂量”和“治疗脓毒症的剂量”。替代肾脏的剂量主要适用于纠正氮质血症，而在“治疗脓毒症的剂量”时，CBP还能通过对流及吸附清除在脓毒症和MODS中起重要致病作用的炎性介质，并且已证实能提高患者的生存率，该作用显然与清除尿毒症毒素无关。2001年Ronco等15提出超滤率为2035ml/(hkg)，相当于传统剂量，超过42.8ml/(hkg)，则可以认为是大剂量。同年，Ronco等提出了峰值浓度假说(peak concentration hypo thesis)，认为脓毒症时一系列反复刺激导致血循环中促炎介质和抗炎介质的峰值浓度交替。CBP通过非选择性地清除炎性介质，降低促炎介质的峰值浓度，减少了对内皮细胞和血流动力学的影响，而同时降低抗炎介质浓度，则保持了细胞对内毒素血症和菌血症的反应性，恢复了机体的免疫能力。这些炎性介质分子量较大，可能需要联合对流和吸附才能大量清除，同时要增加治疗剂量，从而削弱血循环中两种物质的浓度，降低炎性介质反应和免疫抑制状态的程度。在全身炎性反应综合症的早期进行CBP，适当地清除促炎细胞因子，终止细胞因子的瀑布反应，从而延缓这些炎性介质导致的多脏器功能损伤，对控制疾病发展会有所裨益。五、连续性血液净化新技术经典的CBP技术在重症患者的代谢和体液平衡控制中发挥了重要作用，也能清除一些炎性介质，但血浆炎性介质的浓度并未显著下降，可能与滤器的筛选系数及滤过率降低有关，膜的吸附作用也很快饱和，溶质的对流转运也较为有限。近来有作者报道，将吸附与其他血液净化方式联合应用，可提高血液净化的效果。目前，使用的吸附剂可分为两类：一类为疏水性吸附剂，包括活性炭和非离子树脂：另一类为化学亲和性吸附剂，包括离子交换树脂和化学吸附剂等。血液灌流+血液透析(HPHD)，既能够通过血液灌流吸附各种特异和非特异性毒素，又能解决水电解质、酸碱平衡，其缺陷为吸附能力在4h时达到饱和，清除能力下降。连续性血浆吸附(continuous plasma filtration adsorption, CPFA)是指血浆被滤出经吸附再生后回体内，避免了血浆置换时输人新鲜血浆中的补体和由此造成的不良反应16。动物实验发现，CPFA显著提高内毒素休克动物的存活率，清除大量促炎细胞因子和内毒素，降低低血压发生率。现有资料表明，CPFA与CVVH相比，能确保改善高危重患者的血流动力学，是CVVH的有利补充，可将两种方式联合起来，使得既能保持水、电解质和酸碱平衡，又能有效清除各种炎性介质。由于不同血液净化方式均有其独特的清除特点，故不同方式的联合应用将是治疗某些重症疾病的重要方法。六、注意事项CBP作为一种侵入性的治疗，可引起血管通路相关的并发症。CBP治疗超滤液中的抗生素浓度与血浆水平相近，表示水溶性抗生素丢失，这对重症感染或脓毒症患者来说十分危险，应调整抗生素剂量，以达到有效血药浓度。另外，CBP治疗过程中需要一定的抗凝，这在危重患者中有可能导致出血或血小板减少。七、结语CBP对危重患者来说是一个基