医学课件慢性淋巴性白血病（cll）

慢性淋巴细胞性白血病 CLL 中南大学湘雅医院赵谢兰 概述 慢性淋巴细胞白血病简称慢淋 CLL 是由于单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻 存活时间延长而大量积聚在骨髓 血液 淋巴结和其他器官 最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病 这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞 但是一种免疫学不成熟的 功能不全的细胞 CLL是西方国家最常见的白血病类型 可占全部白血病例的1 3 亚洲国家发生率较低 我国CLL约占白血病总数的3 以下 90 以上的CLL发病年龄在50岁以上 男性发病率高于女性 男 女 2 1 概述 该病异质性强 有的终生无需治疗 有的需立即治疗 有的缓慢进展而最终需要治疗 准确判断预后是决定是否治疗和选择合适治疗的前提 病因 CLL病因不详 目前尚无证据说明病毒 电离辐射可引起该类型白血病 但发现几种因素与该病密切相关 遗传因素 种族和家庭性 及性别 1 遗传因素 CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者 直系亲属发病率较一般人群高3倍 CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加 2 染色体异常50 的CLL患者具有染色体异常 常累及12或4号染色体 8 i 7 i 2p t 13 21 18 6q 14q X等异常均有报道 染色体异常与病程有关 疾病早期染色体异常占20 左右 晚期病例可达70 CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因 如14号染色体的重链基因 或癌基因 临床表现 1 患者多系老年 90 50岁 男性多于女性 2 起病缓慢 早期往往无自觉症状 3 淋巴结肿大常首先引起患者注意 4 有症状时可表现食欲减退 消瘦 低热 盗汗及贫血等 5 常见体征有淋巴结和脾肿大 肝轻度肿大 6 肿大的淋巴结压迫引起的相应症状 7 晚期病人可出现贫血 血小板减少 皮肤粘膜紫癜 8 免疫功能减退引起的感染 9 少部分患者并发AIHA ITP 实验室检查及诊断 血象 持续淋巴细胞增多 白细胞 10 10 9 L 淋巴细胞占50 以上 L绝对值 5 10 9 L 持续四周以上 以小淋巴细胞增多为主 可见少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞 破碎细胞易见 中性粒细胞百分比降低 随着病情的发展 血小板减少 贫血逐渐明显 骨髓象 有核细胞增生活跃 淋巴细胞 40 以成熟淋巴细胞为主 红系 粒系及巨核系细胞均减少 伴有溶血时幼红细胞可代偿增生 免疫分型 淋巴细胞具有单克隆性 源于B细胞者 CD19 CD20 CD5 CD23 Sig弱阳性 其轻链只有 和 链中的一种 其绵羊玫瑰花结试验阳性 约2 5 源于T细胞 CD2 CD3 CD8 或CD4 阳性 CD5阴性 20 的患者抗人球蛋白试验Coomb s 但仅8 发生溶贫 染色体 常规显带和荧光原位杂交 FISH 分析分别发现 50 80 的患者有染色体异常 预后较好的染色体核型为13q 和正常核型 预后较差的染色体核型包括12号染色体三体 11q 和17p 已检出的染色体异常还有6q 等 基因突变 免疫球蛋白可变区 IgV 基因突变 预后好 发生在约50 的CLL病例中 研究显示IgV突变发生在经历了抗原选择的记忆性B细胞 后生发中心 此类病例生存期长 而无此突变者预后较差 此类CLL起源于未经抗原选择的原始B细胞 前生发中心 IgV基因突变与CD38的表达呈负相关 约17 的B系CLL存在P53缺失 预后不良 此类患者对烷化剂和抗嘌呤类药物耐药 生存期短 诊断CLL特指B CLL T CLL 2001WHO2008WHO2008IWCLL 诊断 临床表现外周血中持续性单克隆性淋巴细胞 5 10 9 L骨髓中淋巴细胞 40 根据免疫学表面标志结合上述综合因素可以做出诊断和分类 临床分期 淋巴结区包括 不论一侧或双侧头部和颈部 包括咽淋巴环 腋窝 腹股沟 可触及的脾脏 可触及的肝脏 共计5个区域一般A期患者无需治疗 B和C期患者应予化疗 Rai和Binet分期系统 淋巴细胞 30 贫血定义为血红蛋白 100g L 淋巴结区包括 头部和颈部 包括咽淋巴环 腋窝 腹股沟 可触及的脾脏 可触及的肝脏 鉴别诊断 病毒感染引起的淋巴细胞增多 是多克隆性和暂时性的 随着感染控制淋巴细胞数恢复正常 淋巴瘤细胞白血病 与CLL易混淆者通常由滤泡或弥漫性小裂细胞型淋巴瘤转化而来 具有原发病淋巴瘤的病史 淋巴结和骨髓病理活检可鉴别 幼淋巴细胞白血病 病程较CLL为急 脾大明显 淋巴结肿大较少 白细胞数往往很高 血和骨髓图片上有较多的 55 带核仁的幼淋巴细胞 鉴别诊断 毛细胞白血病 HCL 全血细胞减少伴有脾大者诊断不难 但有部分HCL的白细胞升高 这些细胞有纤毛状胞浆突出物 酒石酸抵抗的酸性磷酸酶反应阳性 CD5阴性 高表达CD25 CD11c和CD103 伴循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤 为原发于脾的一种恶性淋巴瘤 多发生于老年人 脾大明显 白细胞数为10 25 10 9 L 血和骨髓中出现数量不等的绒毛状淋巴细胞 脾切除有效 预后较好 CD19 淋巴细胞增多的鉴别诊断 DighieroG HamblinTJ Lancet 2008 371 1017 FISH t 11 14 B LPD lymphoproliferativedisease 染色体 7q 3 18 病理 脾 骨髓 治疗 化学治疗并发症治疗免疫治疗造血干细胞移植 治疗指征 初治 复发 至少应该满足以下一个条件 1 进行性骨髓衰竭的证据 表现为贫血和 或血小板减少进展或恶化 2 巨脾 如左肋缘下 6cm 或进行性或有症状的脾肿大 3 巨块型淋巴结肿大 如最长直径 10cm 或进行性或有症状的淋巴结肿大 4 进行性淋巴细胞增多 如2个月内增多 50 5 自身免疫性贫血和 或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳 6 至少存在下列一种疾病相关症状 a 在以前6月内无明显原因的体重下降 10 b 严重疲乏 如ECOGPS 2 不能工作或不能进行常规活动 c 无其他感染证据 发热 38 0 2周 d 无感染证据 夜间盗汗 1个月 HallekM etal Blood 2008 111 5446 化学治疗 苯丁酸氮芥 瘤可宁 瘤可然 PCTX氟达拉滨 FMD FC 其他嘌呤类药物还有喷司他丁 化疗能改善症状和体征 但不能延长生存和治愈本病 烷化剂耐药者换用氟达拉滨仍有效 氟达拉滨和环磷酰胺联合式目前治疗复发难治性CLL的有效方案 并发症治疗 感染自身免疫性溶血性贫血血小板减少明显脾大由于低丙种球蛋白血症 中性粒细胞缺乏及患者老年 因此极易感染 严重感染常为致死原因 应积极用抗生素控制感染 反复感染者可静脉注射丙种球蛋白 并发自身免疫性溶血性贫血或血小板减少些紫癜者 可用糖皮质激素治疗 若仍无效且脾大明显者 可考虑脾切除 手术后红细胞 血小板可能回升 但外周血中淋巴细胞变化不大 免疫治疗 免疫治疗 单克隆抗体 Rituximab CD20Alemtuzumab CD52阿来组单抗是人源化的鼠抗人CD52单克隆抗体 几乎全部CLL细胞表面均有CD52的表达 阿来组单抗对1 3氟达拉滨耐药的CLL患者有效 但对肿瘤负荷高的淋巴结肿大患者效果差 造血干细胞移植 在缓解期 采用自体干细胞