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1 第2章药物效应动力学Pharmacodynamics 药理教研室梁秀霞 2 概念 药物效应动力学 pharmacodynamics 研究药物对机体的作用 包括药物的药理效应 作用机制 临床应用和不良反应等 合理选药 3 作用 作用机制 吸收 分布 转化 排泄 4 第一节药理作用与效应 药物作用 action 药物引起的效应的初始反应 动因 对机体细胞的初始作用特异性 specificity 药物作用于特定的靶点 受体 药理效应 effect 药物作用引起的机体功能或形态变化 结果 引起的机体反应 血管收缩血压升高 5 药物效应的基本类型 兴奋 Excitation 功能增强抑制 Inhibition 功能降低 6 选择性 Selectivity 药物引起机体产生效应的范围 选择性高 作用范围窄 不良反应少 选择性低 作用广泛 不良反应较多 7 药物作用的方式1 直接效应和间接效应2 局部作用和吸收作用3 快速效应和慢速效应 8 1 直接作用 效应 和间接作用 效应 直接效应是指药物对它所接触的器官 细胞产生的效应 间接效应是指通过机体反射机制或生理性调节间接产生的效应 血管收缩血压升高 心率减慢 直接效应 间接效应 10 2 局部作用和吸收作用 药物未被吸收入血之前 在用药局部表现的效果 称为局部作用 吸收作用又称药物的全身作用 即指药物吸收入血循环后所产生的作用 11 3 快速效应和慢速效应 效应速度的快慢与作用机制1 作用于细胞膜受体和离子通道的药物 其效应产生的速度快 2 作用于胞质内甾体激素受体的药物 其效应产生的速度较慢 3 通过耗竭过量的神经递质或激素起作用的药物 其效应产生的速度则更为缓慢 利血平 12 药达靶位 才能产生有效的治疗作用胆道感染 应选用原形从胆道排泄的药物 泌尿道感染 宜用原形通过肾脏排泄的药物氯喹在肝 肺高浓度聚集 可治疗阿米巴肝脓肿和肺脓肿 13 病原体与人体组织细胞的结构差异成为药物的选择性作用的靶点 内酰胺类抗生素抑制细胞壁合成 但对人的毒性很小 治疗剂量的喹诺酮类 quinolones 抗菌药抑制细菌体内的DNA回旋酶 而对人体内的拓扑异构酶无明显影响 可治疗多种敏感菌株引起的感染 14 不同种属之间组织细胞的结构差异也影响药物选择性作用 影响叶酸代谢的药物 磺胺药 抗菌 乙胺嘧啶 pyrimethamine 预防疟疾 对氨基水杨酸 aminosalicylate 抗结核 甲氨蝶呤 methotrexate 抗肿瘤 15 第二节治疗作用和不良反应 TherapeuticEffectsandAdverseReactions 16 药物作用 副反应毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应 对因治疗对症治疗补充 替代 治疗 17 一 治疗作用 therapeuticeffect 1 对因治疗 etiologicaltreatment 2 对症治疗 symptomatictreatment 二者的临床地位 急则治其标 缓则治其本 标本兼治 3 补充治疗 supplementarytherapy 或替代治疗 replacementtherapy 18 二 不良反应 adversedrugreaction ADR 定义 不符合用药目的的 并引起患者其他病痛或危害的反应 机制相关不良反应 mechanisms basedADR MBADR 副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应非机制相关不良反应 non mechanism basedADR NMBADR 变态反应 特异质反应 19 1 副作用 Sideeffect 治疗剂量产生的与治疗目的无关的作用选择性低 固有作用 可预料 难以避免 随用药目的不同而改变 20 阿托品 Atropine M受体阻断药 唾液分泌 抑制瞳孔括约肌 解除迷走神经对心脏的抑制 内脏平滑肌松弛 口干 扩瞳 心率 解痉 21 毒性反应 Toxicreaction Toxicity 用量过大或过久对机体功能 形态产生损害 药理作用延伸用量过大 时间过长 可预知 应避免 22 急性毒性 Acutetoxicity LD50以神经系统 循环系统和呼吸系统为主慢性毒性 Chronictoxicity 肝 肾 骨髓 内分泌致畸胎 Teratogenesis 致癌 Carcinogenesis 药物的三致作用致突变 Mutagenesis 23 3 后遗效应 Aftereffect 停药后残留药物引起的生物效应苯巴比妥催眠 次晨头晕 困倦长期用糖皮质激素 肾上腺皮质功能低下 持续数月 24 4 停药反应 withdrawalreaction 长期用药突然停药后原有疾病加重也称反跳 Reboundreaction 长期服用可乐定停药 次日血压急剧升高注意用药规则 逐渐减量 25 5 变态反应 Allergicreaction 仅见于少数特异质病人 很小量即可引起免疫反应与剂量无关 与药物原有效应无关药理性拮抗药无效机理D PDP 半抗原 全抗原 26 6 特异质反应 idiosyncrasy 特异质病人对某种药物反应异常增高药理遗传异常所致 有些可预知遗传性G 6 PD 葡萄糖6磷酸脱氢酶 缺乏者服用磺胺后可致溶血 图中 代表连续给药维持期间 不良反应与药物浓度关系示意图 副作用 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应 停药 最小有效浓度 最小中毒浓度 drugconcentration time 28 药物即毒物 利弊并存 必须权衡 正确应用 药物作用的两重性 治疗作用和不良反应 29 第三节 量效关系Dose effectrelationship 30 量效关系 dose effectrelationship 药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一定关系 它是药理学的一个核心概念 31 药理效应反应的类型 1 量反应 gradedresponse 2 质反应 quantalresponse 32 1 量反应 gradedresponse 0 效应可用连续性数量值表示的反应如 血压的变化 心率的变化 33 100 50 0 剂量 浓度 直方双曲线 效应 100 50 0 lgC EC50 对称的S形曲线 效应 量反应量效曲线 34 量效曲线上的基本概念 斜率 slope 最小有效量 minimaleffectivedose 阈剂量 thresholddose 个体差异 individualvariability 效能 efficacy 最大效应效价强度 potency 35 100 50 0 lgC 效应 增加剂量 可达最大效应达最大效应后 再增加剂量不能增强效应 50 最大效应 引起50 阳性反应的量 36 100 50 0 lgC 效应 产生最大效应的能力反映药物的内在活性 引起等效反应的浓度或剂量药物产生同一效应的剂量比较 效价强度 potency 37 效能 Efficacy 是药物的最大效应它反映药物的内在活性意义 表明药物在达到一定剂量时可达最大效应 如再增加剂量 效应不会增加 反会产生或加重不良反应效能大的药物能在效能小的药物无效时仍可起效 38 效价强度 Potency 是达到同等效应所需的剂量比较所需剂量越小效价强度越大 它反映药物对受体的亲和力意义 效价强度大时临床用量较小 39 剂量 每日尿排钠量mmol 效价强度 氢氯噻嗪 呋噻米 效能 呋噻米 氢氯噻嗪 氢氯噻嗪 呋噻米 40 各种利尿药的效价强度和最大效应比较 环戊噻嗪 氢氯噻嗪 呋噻米 氯噻嗪 41 试比较上图ABCD四种药物的效能和效价 42 评价药物作用强弱的指标 效能效价强度 43 药理效应反应的类型 1 量反应 gradedresponse 2 质反应 quantalresponse 质反应效应用全或无的方式表现的反应 阴性与阳性 生存与死亡等 44 质反应 quantalresponse 的量效曲线 Log D EC50 LD50 累积频数 20 40 62 82 95 98 9 2 7 11 20 22 20 13 2 3 100 45 100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图 46 半数有效量 50 effectivedose ED50 在量反应是指能引起50 最大反应强度的药物剂量 在质反应是指引起50 实验对象出现有效 或阳性 反应的药物剂量 半数致死量 50 lethaldose LD50 效应以死亡为指标 半数惊厥量 50 convulsivedose CD50 以惊厥为指标 47 反应数 死亡数 对数剂量 对数剂量 半数有效量 medianeffectivedose ED50 半数致死量 medianlethaldose LD50 48 评价药物安全性指标 治疗指数 therapeuticindex TI LD50 ED50的比值 比值越大安全性越大 反之越小 药物的安全范围 marginofsafety 常用LD5 ED95之间在量效曲线图上的距离或LD5 ED95的值表示药物的安全性 49 治疗指数 TherapeuticIndex 50 ED50 LD50 效应曲线 毒性曲线 ED50 LD50 A药 B药 ED95 LD5 ED95 LD5 A药与B药治疗指数 TI 相等 问哪药更安全 51 治疗指数和安全范围均是衡量药物安全性粗略的 相对的理论参数 治疗窗 TherapeuticWindow 产生治疗效应的药物浓度范围 适应多数人 少数可有毒性或无效 衡量药物安全性的其它参数 52 53 54 剂量 作用强度 最小有效量 常用量 治疗量 极量 最小中毒量 最小致死量 55 本节要点 1 什么是量效关系 dose effectrelationship 2 如何反映量效关系 3 什么是量效曲线 dose effectcurve 4 从量效曲线上应掌握的药理学基本概念 5 量反应 gradedresponse 和质反应 quantalresponse 的量效曲线有何不同 6 如何评价药物作用强弱 效能和效价的不同 7 评价药物安全性的指标有哪些 56 第四节 构效关系 Structureactivityrelationship SAR 是药物结构与药理活性或毒性之间的关系 57 第五节 药物作用机制MechanismsofDrugAction 58 药物通过下列方式发挥作用 因药物而异 理化反应参与或干扰细胞代谢影响生理物质转运改变酶的活性影响细胞膜离子通道影响核酸代谢非特异性作用基因治疗作用于受体 59 第六节 药物与受体InteractionofDrugandReceptor 60 受体概念 存在于细胞上的对生物活性物质具有识和结合能力并具有介导细胞信号转导功能的蛋白质 61 一 受体研究的实验 假说与发展 1 1878 Langley实验2 1908 Ehrlich受体 receptor 概念3 受体与药物相互作用假说 占领学说速率学说二态模型和三态模型学说4 受体分离纯化 62 二 受体的性质与特性 受体 receptor 是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质 一个或数个亚单位 subunit 组成 与配体特异性结合部位称为结合位点或受点 receptorsite 配体 ligand 能和受体结合并呈现特异性的生物活性分子 63 64 高敏感性 Sensitivity 1pmol 1nmol L浓度配体即可引起效应高特异性 Specificity 高亲和力 Affinity 饱和性 Saturability 与受体数量有限有关可逆性 Reversible 结合后可解离 可置换竞争性多样性 受体特性 65 三 药物与受体相互作用学说 一 占领学说 occupationtheory 1 内容 受体只有与配体结合才能被激活而产生效应 效应的强度和被占领的受体数量成正比 全部受体被占领时出现最大效应D RD RComplex Response 66 2 1954年Ariens在占领学说中引入内在活性 intrinsicactivity 的概念 药物与受体结合时产生效应的能力称为intrinsicactivity Intrinsicactivity的大小用一个介于0 1之间的系数 值来表示 完全激动药 1完全拮抗药 0部分激动药 0 1药物与受体结合需要有亲和力 而激动受体产生效应则需要有内在活性 67 3 1956年Stephenson根据实验提出 药物不需要占领全部受体 只需占领小部分受体即可产生最大效应 未占领的受体称为储备受体 sparereceptor 当各种原因导致部分受体丧失时 由于储备受体的存在因此不会立即影响最大效应 激动药占领的受体必须达到一定阈值后才开始出现效应 阈值以下被占领的受体称为沉默受体 silentreceptor 68 二 二态模型学说 twomodeltheory 69 四 受体与药物反应动力学 一 受体药物反应动力学基本公式 70 Action Effect A R AR 按质量作用定律 KD是解离常数 设RT为受体总量 有 RT R AR 代入上式得 71 转换得 根据占领学说 受体只有与药物结合才能被激活并产生效应 而效应的强度与被占领的受体数量成正比 全部受体被占领时出现最大效应 Emax 72 可求得 KD A 因此 解离常数KD是引起50 最大效应时所需的药物浓度 此时 AR 50 RT 即50 受体被占领 当 E 1 2Emax时 73 KD解离常数引起50 最大效应时所需的药物浓度 50 受体被激动药占领时激动药的摩尔浓度单位 浓度单位mol LKD与亲和力成反比KD越大 亲和力越小pD2亲和力指数pD2 logKDpD2与亲和力成正比等于引起50 最大效应时所需的药物的对数剂量 74 亲和力 Affinity 与受体结合的能力作用强度KD与亲和力成反比pD2与亲和力成正比 75 内在活性 Intrinsicactivity 激活受体的能力效能1 0E AR 修正为 RT Emax E Emax RT AR 76 LogC Effect ofmaximalresponses X Y Z pD2y pD2x pD2z 比较X Y Z三种药物对受体的亲和力和内在活性的大小 77 lgC E 100 50 x y z pD2x pD2y pD2z 亲和力 x y z内在活性 x y z 78 比较A B C三种药物对受体的亲和力和内在活性的大小 LogC Effect ofmaximalresponses A B C pD2 79 lgC E pD2 a b c 亲和力 a b c内在活性 a b c 80 二 量效公式的直线化 实验数据通常采用 Scott比值法Lineweaver Burk双倒数法Scatchard比值法Hill对数法Schil法进行变换转化为直线化方程回归分析处理 求得药物的内在活性 Emax 和亲和力 KD 81 双倒数作图1 LR KD L RT 1 RT Emax 82 Scatchard作图 LR L RT KD LR KD 83 五 作用于受体的药物分类 1 激动药 Agonist 既有亲和力又有内在活性完全激动药 Fullagonist 1部分激动药 Partialagonist 0 1反向激动药 inverseagonist 2 拮抗药 Antagonist 有较强亲和力而无内在活性 0竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 84 部分激动药存在时 使完全激动药的量效曲线发生 1 低剂量作用协同 用量减小 2 高剂量时 量效曲线右移 相互拮抗 3 Emax不变 激动药浓度 logC 完全激动药 完全激动药 低剂量部分激动药 完全激动药 高剂量部分激动药 部分激动药对激动药量效曲线的影响 85 激动药对部分激动药量效关系曲线的影响 无激动药存在时 部分激动药量效关系曲线 加入低浓度激动药时 部分激动药量效关系曲线 加入高浓度激动药时 部分激动药量效关系曲线 加入更高浓度激动药时 部分激动药量效关系曲线 86 竞争性拮抗药 Competitiveantagonist 与激动药竞争相同受体 可逆性结合降低激动药的亲和力 而不改变其内在活性增加激动药剂量后量效曲线平行右移 最大效应不变 87 88 89 竞争性拮抗药与受体的亲和力通常用pA2表示pA2拮抗指数若2倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药引起的效应 则所加入拮抗药浓度 mol L 的负对数称为pA2值意义 反映竞争性拮抗药对相应激动药拮抗程度 pA2越大 所需拮抗药浓度越小 拮抗作用越强 90 10mg 20mg 拮抗剂0 1mol pA2 log0 1 拮抗参数 pA2 91 非竞争性拮抗药 Noncompetitiveantagonist Irreversibleantagonist 与受体结合相对不可逆激动药的亲和力和内在活性均降低 增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax 量效曲线下移 92 非竞争性拮抗药 competitiveantagonists E LogC 激动药 非竞争性拮抗药 激动药 非竞争性拮抗药 激动药 pA2 减活指数 93 机制 拮抗药与受体成强键结合 如共价键 解离速率 0 相当于灭活了部分受体拮抗药与受体结合后受体构型改变pA2 减活指数使激动药的最大效应降低一半时 非竞争拮抗药摩尔浓度的负对数 94 95 总结 作用于受体的药物分类 96 第七节 跨膜信号转导与细胞内信使 97 一 细胞信号转导体系中的信号接受系统 1 G蛋白耦联受体G protein coupledreceptors2 受体操纵离子通道Receptoroperatedionchannels ionotropic 3 酪氨酸激酶受体TyrosinekinaseReceptors4 细胞核内受体Intracellularreceptors 98 99 1 G蛋白偶联受体 Gproteincoupledreceptor 配体 多种神经递质及激素 如肾上腺素 多巴胺 5 羟色胺 M 乙酰胆碱 阿片类 嘌呤类 前列腺素及一些多肽激素的受体基本结构 100