心力衰竭的钙循环与室性心律失常.doc

心力衰竭的钙循环与室性心律失常28413YamashitaT,MurakawaY,HayamiN,eta1.Circulation.200();101(16):2()072(】1414VanWagonerDR,PondAI,McCarthyPM,eta1.CircRes,1997;80(6):77278115Brundel目,HenningRH,KampingaHH,eta1.CardiovascRes,2002;54(2):31532416YagiT,PuJ,ChandraP,eta1.CardiovascRes,2002:54(2):40541517GrammerJB,BoschRF,KuhlkampV,eta1.ZKardio1.20(】O;89(Suppl4):Br232918BrundelBJ,VanGelderIC,HenningRH,eta1.Circula一2005年9月第32卷第5期tion,20()1;103(5):68469019SkasaM,JunglingE,PichtE,eta1.BasicResCardiol,2001;96(2):15115920SchottenU,HaaseH,FrechenD,eta1.JMolCellCardiol,2003;35(5):43744321ChristT,BoknikP,WohrlS,eta1.Circulation,2004;110(17):2651265722GaspoR,BoschRF,BouAbboudE,eta1.CircRes,1997;81(6):10451()52(收稿:20050509修回:20050713)(本文编辑:邹强)心力衰竭的钙循环与室性心律失常刘丽平综述杨琳审校【提要】心力衰竭时心肌细胞的Ca稳态遭到破坏,主要表现为Ca瞬变幅度减小,衰减延迟,舒张期Ca.升高.这些变化同Ca.调节的细胞膜通道和转运体的表达和功能的改变有关,并导致收缩功能障碍和心律失常的发生,治疗时需整体考虑细胞内的钙离子变化和兴奋一收缩耦联的改变.【关键词】钙离子稳态心力衰竭室性心律失常中图分类号:R541.61文献标识码:A文章编号:100l一0998(2005)05028404心力衰竭患者可发展为左室收缩功能障碍,并猝死于恶性室性心律失常.心律失常发生的基础是慢性心力衰竭的心室肌电生理特性发生重构,包括动作电位时程(APD)延长,APD在时空上离散度增加,细胞膜离子流及细胞内Ca稳态都发生了改变.l心力衰竭时Ca稳态的改变心力衰竭动物模型和患者普遍表现为衰竭心肌的钙稳态遭到破坏,主要表现为Ca瞬变幅度减小,衰减延迟,舒张期Ca.升高,这些变化同ca调节的细胞膜通道和转运体的表达和功能的改变有关l2.1.1I(,的改变Ic乩是Ca.进入细胞触发肌浆网(SR)Ca.作者单位:710061西安交通大学第一医院心血管内科释放的主要原因.心力衰竭和肥厚的严重程度与1的密度或二氢吡啶类结合位点的数量呈负相关.一般认为,I密度在轻度肥厚时增加而严重肥厚和心力衰竭时无改变或下降.人的衰竭心肌细胞I乩的改变与严重心力衰竭的动物模型结果相似,表现为无改变或下降.I密度改变的分子机制目前尚不清楚.1.2SR功能的改变心力衰竭时SR摄取Ca功能下降.Beuckelman等l_4在研究人心力衰竭细胞时发现肌浆网CaATP酶(SERCA)mRNA和蛋白质水平下降.SERCA的功能由于其调节蛋白一磷酸受钙蛋白(PLB)在心力衰竭时功能表达下降和磷酸化水平降低而间接改变.即SR重新摄取胞浆中的Ca的量下降,导致SRCa负荷减少,从而间接致SRCa释放减少,因而ca瞬变幅度下降,国外医学?心血管疾病分册舒张期Eta增高.1.3NCX重构NCX为生电性转运体,可同时携带3个Na和1个Ca在细胞膜的两侧移动.具有前向(Na进,Ca出)和反向(Na出,Ca进)两种转运模式,伴随离子移动的同时必然有内向或外向电流的生成,称为I.NCX翻转电位(Ec)为40mV,其转运模式的改变主要由细胞膜两侧的Na,Ca浓度及膜电位决定.研究表明衰竭的终末扩张型心肌病患者左心室肌细胞NCXmRNA水平较对照增加55,冠心病患者增加41,NCX蛋白质水平也相应提高.心力衰竭时NCX含量和功能活动的增加与Ca.稳态的改变有关.研究认为功能增强的前向NCX可部分代偿SERCA功能将Ca转运到细胞外,改善舒张功能,但最终导致SR内Ca储备的耗竭,收缩功能受到影响.但有学者认为SRCa释放和重新摄取出现于膜电位去极化时(AP平台期),膜电位的去极化将减弱处于较强前向NCX的活动.Ca经反向NCX转运在AP平台期进入细胞,可为衰竭细胞提供收缩力的支持,但降低了衰竭的心肌细胞Ca瞬变衰减的速率,使舒张期C增高,而影响舒张功能.另一方面,由于NCX为生电性转运体,前向NCX功能上调可使的内向电流(I)增强,APD延长,同时可以产生延迟后除极,并引起触发活动和心律失常.2心衰时室性心律失常的发生2.1异常自律性异常自律性可能源于肥厚和衰竭心肌静息膜电位的下降或4期舒张期除极化加速,可使Na电流迅速达到激活阈值,引发一次冲动_1.自律性的改变与心室肌NCX上调,SERCA下调,IKL密度下降等有关.联合电压钳和Ca成像技术研究表明Ca在调节4期自动除极坡度和随后自动节律的发放中起重要作用.源于后除极的触发自律性由于衰竭心肌的电生理学改变而增强,发生触发活动.2.2触发活动室性心动过速是心室颤动的前兆和引起心力285衰竭患者猝死的主要原因.研究表明心力衰竭患者尤其是非缺血性心力衰竭患者室速多由非折返性机制触发_7.因此触发活动是室速的始动因素.2.2.1早期后除极(EAD)凡能增加细胞膜电位复极化过程中1,Ic和(或)减少I的因素都可引起复极化速率减慢,膜电位不稳定,心室壁跨壁及心室间复极化不均一,引发EAD和触发活动.I作为EAD去极化时电流的携带者是必须的,I的恢复和再次激活是平台期EAD形成的机制,且不依赖于诱发EAD的因素.平台期EAD的出现不需要SRCa释放和高Ca,同时平台期其他电流通过影响内外电流的平衡也调节EAD.根据EAD出现的AP时期,将其分为两种类型:(1)平台期EAD:由AP平台期I也再次激活引起.(2)3期EAD:由复极末期SRCa自发性释放,Ca升高激活的瞬时内向电流(In)所致.与正常心肌相比,衰竭动物和人心肌细胞的APD显着延长,且与心力衰竭病因无关.APD越长,复极化过程越不稳定.因为平台期为一低电导期,即电流的微小改变便可显着影响内外向电流的平衡而改变复极化时程.APD的改变与Ca稳态通过以下机制相互关联:Ca依赖性的I的失活,NCX的活动和Ca依赖性电流的激活.心力衰竭患者,钾通道表达下降(It.,I),瞬时外向电流(I.)在复极早期起关键作用,内向整流钾电流(I)有稳定静息膜电位作用并参与AP末期复极化,导致外向电流减小,同时衰竭心肌NCX表达及功能上调,使得平台期内向I增强,再加上I失活减慢,使得APD延长_8.这为L型钙通道从失活态的恢复提供了较多的时间;衰竭心肌Ca瞬变幅度减小,则I的Ca依赖性失活减少.一旦恢复到足够的程度,又通过正反馈机制使电压依赖性的Ic快速激活,使膜去极化,引发EAD和触发激动.EAD所致触发激动可形成异位激动,并向周围细胞传播.同时也是产生折返性心律失常的部位,诱发尖端扭转型室速或频发的单形性室性心286律失常.2.2.2延迟后除极(DAD)任何原因造成细胞内Ca浓度上升,并促使SR对Ca的过度摄取,导致静息膜电位时SRCa继发性释放,而引起一震荡性内向电流,称为瞬时内向电流(I)导致DAD.在心肌细胞上有三种Ca激活的电流:Ic,ca激活的Cl电流(I)和非选择性电流(Ic).Klaus等在兔心室肌细胞采用咖啡因诱导的SRCa释放而模仿不同ECa时的DAD的发生,评价上述三个电流的作用.结果表明:DAD的产生几乎>90归因于I和<10归因于I而没有I作用的证据.心衰时心肌Ca.处理的改变有助于电不稳定性的产生.特征性的Ca瞬变延迟和舒张期Eta.增加可能易于产生震荡性SRCa释放和DAD调节的触发心律失常.心衰时较低的舒张期SRCa负荷可以激活I和触发AP,与DAD多在SRCa超负荷时出现似乎存在矛盾.Steven等_1在冠脉供血不足的兔心衰细胞模型上证实保护性的j3一肾上腺素能反应,增加了SRCa负荷水平而产生自发性SRCa释放和I的激活,从而解决了这一矛盾.这种保护性的j3肾上腺素能反应可解释心衰中期与末期相比有更多的心律失常(末期无j3一肾上腺素能反应)和j3一受体阻滞剂可减少心衰猝死的发生.同时已证实末期细胞内Na浓度(I-Na)升高,可转变NCX的翻转电位,通过反向NCX增加ca流入,也有助于减轻SRCa负荷.Sipido等_1胡在研究慢性完全房室阻滞的犬心衰模型(以双室肥厚和室性心律失常为特征)时发现在较低的刺激频率时单个细胞中通过反向NCXCa.进入量增多,这也有助于SRCa.负荷.心衰时NCX和I加倍,而I表达下降约5().因而一定的SRCa释放会产生更大的I,由于较小的I去稳定静息膜电位,一定的I将更易于使细胞膜去极化到阈值,触发DAD.有学者提出心衰患者更易引发DAD,只要求SRCa释放量的1/2就足以触发动作电位.2005年9月第32卷第5期2.3折返激动室性心律失常常见的机制是由于异常冲动传导所致的折返.形成折返激动的基本条件包括环行通路,单向传导阻滞,传导速度减慢.由于冠脉病变所致心衰患者多数发生过心肌梗死.梗死后的瘢痕及其周围组织中存活的心肌纤维束传导减慢,并存在大的折返环路,易于发生折返和心律失常.特异性扩张型心肌病心衰患者发生室性心律失常的机制不同于有心肌梗死史的患者.肥厚和衰竭心肌的电生理学异常易于发生折返4.心肌传导的改变和复极离散度的增加可能易于发生功能性或非兴奋间隙(nonexcitablegap)折返.心力衰竭患者和动物模型的心室肌细胞APD的延长与Ca稳态的改变有关:衰竭心肌NCX的活动增加,而SR摄取Ca的能力下降,同时I胁,I.减少,Ic.L失活减慢,均有助于延长APD,且心室壁APD延长幅度不一致,复极离散度增大.理论和实验模型都表明在某些条件下,I和Ca.可能影响心肌冲动的传播.采用新生和成人心肌培养研究发现I在电流一负荷不匹配区对于冲动的持续传播十分重要,传播阻滞可通过应用I的激动剂而得到改善.兴奋阈值升高,静息膜电位下降,AP上升幅度下降使衰竭心肌传导速度减慢.Ca.改变,缝隙连接的重新分布及细胞大小的变化会影响细胞间的连接,改变各向异性传导,导致电负荷的空间不一致性,发生传导阻滞和折返.APD延长是衰竭心肌的显着特征,与致命性室性心律失常有关.APD延长和不稳定性易于发生致心律失常的后除极,同复极离散度的增加一样也易于发生传导阻滞和折返.3结束语心衰时收缩功能障碍和心律失常的发生都与细胞内钙循环的改变有关.NCX上调和SERCA下调造成SRCa.负荷减少,产生收缩功能障碍;且NCX在调节产生心律失常的I中也起着重要作用.因此,在治疗时必须兼顾抗心律失常效应和保护收缩功能.心肌细胞电生理学与钙调节的关系使得在治疗心衰时需把细胞内的钙处理和兴国外医学?心血管疾病分册奋收缩耦联作为整体考虑.2877PogwizdSM,McKenzieJP,CainME.Circulation.199898(22):24042414参考文献81TomaselljGF,MarbanE.CardiovascRes,1999;42(2):927()2832Hoba1IA.(7RourkeB.Circulation,2001;103(11):1577101584113PogwizdSM.CircRes,2000;87(8):641643124ArmoundasAA.WuR.JuangG.PharmacolTher.2001:92(23):213230135HouserSR,PiacentinoV3rd,WeisserJ.JMoICellCardio1,2000;32(9):159516076SipidoKR.VoidersPG.VosMA,eta1.CardiovascRes.2002;53(4):782805WickendenAD,KaprielianR,KassirZ,eta【.CardiovaSCtl1arRes,1998;37(2):312323MahsevVA.SabbahHN.HigginsRS,eta1.Circulation.1998;98(23):25452552BersDM.CircRes,2002;9()(1):1417SchlotthauerK,BersDM.CIrcRes,2000;87(9):77478()PogwizdSM,BersDM.JCardiovascElectrophysiol,2002;13(1):8891SipidoKR,VoldersPG,SchoenmakersM,eta1.AnnNYAcadSci,2002;976:438445(收稿:20050328修回:2005073()(本文编辑:邹强)糖尿病心肌病发病机制的研究曾琳琳张晓刚综述【提要】糖尿病心肌病是与糖尿病代谢紊乱有关的一种特异性心肌疾病,糖,脂代谢紊乱,细胞功能改变,多种细胞因子和蛋白,酶等都参与了糖尿病心肌病的发生发展,文中从组织,细胞,分子水平就糖尿病心肌病的发病机制的研究进展作一简要综述.【关键词】糖尿病心肌病代谢异常细胞