晚期肾癌治疗的回顾与展望课件

晚期肾癌治疗的回顾与展望 复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科叶定伟2009 8 15北京 索坦一线治疗晚期RCC获得的哪些指标优于干扰素A 总生存期 OS B 无进展生存期 PFS C 客观缓解率 ORR D 生活质量 QOL E 以上答案都是 在晚期RCC一线治疗中 突破两年生存期的药物是 A 索坦 Sunitinib B 多吉美 Sorafenib C 贝伐单抗 Bevacizumab IFN aD 替西罗莫司 Temsirolimus E 替西罗莫司 Temsirolimus IFN a 细胞因子免疫治疗 IFN IL 2 2005年12月Sorafenib 2006年1月索坦 2007年5月Temsirolimus 2009年3月Everolimus 2007年12月Bevacizumab INF 传统治疗时代 靶向治疗时代 晚期肾细胞癌治疗发展里程 Pazopanib Axitinib FDA批准时间 传统治疗时代靶向治疗时代一线治疗索坦Bevacizumab IFN TemsirolimusSorafenibPazopanib二线治疗索坦SorafenibEverolimusAxitinib 晚期肾癌治疗的回顾和展望 NCCN2006肾癌临床实践指南晚期RCC治疗选择 临床试验 首选 IFN I类 IL 2 IFN I类 细胞因子治疗有效率低 IFN 治疗 ORR为10 15 IL 2治疗 ORR为21 27 大剂量 10 低剂量 大剂量IL 2无OS获益 而且毒性反应严重 靶向治疗前时代 IFN IL 2 在两项III期研究中 大剂量IL 2剂量分别为 720 000IU kg IV q8h 最多15剂次 600 000IU kg IV q8h d1 5 15 19 最多28剂次 NCCNKidneyCancer2006 v1RiniBI etal Lancet2009 373 1119 32 传统治疗时代靶向治疗发展时代一线治疗索坦Bevacizumab IFN TemsirolimusSorafenibPazopanib二线治疗索坦SorafenibEverolimusAxitinib 晚期肾细胞癌治疗研究进展 主要终点 PFS次要终点 ORR OS 患者报告的结果 安全性 N 750 n 375 n 375 Sunitinib50mg 4 2方案 IFN 第1周3MUsctiw 第2周6MUsctiw 自第3周后9MUsctiw 入组标准mRCC透明细胞癌未接受过系统治疗RECIST可测量病灶ECOGPS为0或1脏器功能尚可 MotzerRJ etal NEnglJMed2007 356 115 24 随机化 索坦一线治疗mRCC 国际多中心III期研究 Motzeretal JCO2002 Excludes17ptsfromIFN withmissingdata 患者基线特征 SunitinibvsIFN P 0 001 MotzerRJ etal JClinOncol2009 索坦四项疗效指标之ORR 更高的疾病缓解 索坦组ORR明显高于IFN 组 随机化起时间 m PFS率 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 观察截点 IFN Sunitinib MotzerRJ etal NEnglJMed2007 356 115 24 MotzerRJ etal JClinOncol2009 索坦组中位PFS为IFN 组的2倍 索坦四项疗效指标之PFS 更长无进展生存期 MSKCC评分危险度分级 低危患者 没有任何危险因素的患者中危患者 有1 2项危险因素的患者高危患者 3项危险因素的患者高危因素 LDH 1 5倍正常值高限HGB10mg dl 2 5mmol L 初始诊断与开始全身治疗的时间小于1年KPS评分 70 HudesG etal NEJM2007 索坦在低危患者中的中位PFS 达14 9月 MotzerRJ etal ECCO2007 03691215182124273033 1 00 80 60 40 20 0 时间 m PFS率 Sunitinib组 n 143 中位PFS 14 9m 95 CI 13 4 17 4 IFN 组 n 121 中位PFS 8 4m 95 CI 7 8 11 0 排除IFN 组17例基线数据缺失患者的资料 索坦四项疗效指标之PFS 更长无进展生存期 03691215182124273033 时间 m 1 00 80 60 40 20 0 PFS率 Sunitinib组 n 209 中位PFS 10 7m 95 CI 8 3 11 4 IFN 组 n 212 中位PFS 3 8m 95 CI 3 7 5 1 排除IFN 组17例基线数据缺失患者的资料 MotzerRJ etal ECCO2007 索坦在中危患者中的中位PFS 达10 7月 索坦四项疗效全面超越之PFS 提供更长无进展生存期 Sunitinib组 n 23 中位PFS 3 9m 95 CI 2 5 13 5 IFN 组 n 25 中位PFS 1 2m 95 CI 1 0 5 1 036912151821 时间 m 1 00 80 60 40 20 0 PFS率 排除IFN 组17例基线数据缺失患者的资料 MotzerRJ etal ECCO2007 索坦在高危患者中的中位PFS 达3 9月 索坦四项疗效全面超越之PFS 提供更长无进展生存期 目前唯一突破2年OS的治疗药物 索坦四项疗效指标之OS 目前提供最长总生存期的治疗 TotalDeathSunitinib190IFN a200 最终总生存期 OS MotzerRJ etal JClinOncol2009 未接受后续治疗的患者的OS分析 提出后续治疗因素 索坦四项疗效指标之OS 目前提供最长总生存期的治疗 MotzerRJ etal JClinOncol2009 目前唯一突破2年OS的治疗药物 索坦对比IFN 显著改善患者生活质量 CellaD etal JClinOncol2008 27 3763 69 31 030 530 029 529 028 528 027 527 026 5 Sunitinib Slope 0 140 P 0 003 IFN Slope 0 041 P 0 567 EstimatedmeanFKSI DRSscore 1234567891011 Time months 索坦生活质量显著优于IFN 索坦四项疗效指标之QOL 生活质量显著高于高扰素 FKSI DRS 生活质量主要研究终点 FACT G量表 EQ 5D指数 EQ VAS评分和FKSI 15评分在两组间的差异均表明索坦治疗有利 P 0 01 10 的患者报告的治疗中出现的非血液学不良事件 MotzerRJ etal NEnglJMed 2007 356 115 24 索坦不良事件可控可逆 绝大部分不良事件为1 2级因为不良事件导致中断治疗在干扰素 组更常见 索坦 8 干扰素 13 临床实验室和其他检查的安全监察没有发现任何预计以外的不良事件 10 的患者报告的治疗中出现的血液学不良事件 MotzerRJ etal NEnglJMed 2007 356 115 124 索坦不良事件可控可逆 索坦4项临床疗效指标全面超越 成为晚期肾癌一线标准治疗方案 索坦小结 晚期RCC一线标准治疗方案 NCCN肾癌指南 2009v2 推荐索坦作为晚期RCC一线治疗EAU指南 2009 推荐索坦作为低 中危晚期RCC一线治疗 EscudierB etal Lancet2007 370 2103 11 Bev联合IFN 治疗ORR达到31 但在Bukowski等II期研究中Bevacizumab单药治疗ORR仅为13 两项III期临床试验CALGB90206 N 732 美国AVOREN N 649 欧洲 Bevacizumab IFN 治疗mRCC 注 Bevacizumab在中国尚未上市 RiniBI etal ASCO2009 最终分析结果于2009年ASCO公布 EscudierB etal Lancet2007 370 2103 11EscudierB etal ASCO2009 CALGB90206 Rini etal Abstract 5019 AVOREN Escudier etal Abstract 5020 MedianOS 23 3vs 21 3monthsHR 0 86 p 0 1291Estimated3yearOS BEV IFN 34 MedianOS 18 3vs 17 4monthsHR 0 86 p 0 069Estimated3yearOS BEV IFN 31 Bevacizumab IFN 没有延长OS 注 Bevacizumab在中国尚未上市 Escudier etal ASCO2009Rini etal ASCO2009Figlinetal ASCO2008 Bevacizumab IFN vsIFN 与索坦vsIFN 的OS分析比较 注 Bevacizumab在中国尚未上市 Bevacizumab IFN 小结 Bevacizumab联合IFN 改善患者ORR和PFS 但未改善OSNCCN肾癌指南 2009v2 推荐Bevacizumab联合IFN 晚期RCC一线治疗 EAU指南 2009 推荐为低 中危mRCC一线治疗 注 Bevacizumab在中国尚未上市 Temsirolimus25mgIVQW n 209 初治高危mRCC N 626 IFN 3 18MUSQTIW n 207 Temsirolimus15mgIVQW IFN 6MUSQTIW n 210 HudesG etal NEnglJMed2007 356 2271 81 Temsirolimus IFN 治疗mRCC III期临床试验 主要终点为OS 次要终点包括PFS 客观缓解率 临床获益率 QW 每周1次 SQ 皮下 TIW 每周3次 Temsirolimus 高危人群的一线治疗 OS PFS HudesG etal NEnglJMed2007 356 2271 81 Temsirolimus 高危人群的一线治疗 TemsirolimusvsIFN 延长高危人群OS PFS 注 Temsirolimus在中国尚未上市 Temsirolimus一线治疗改善高危人群的PFS和OSNCCN肾癌指南 2009v2 和EAU指南 2009 推荐Temsirolimus作为高危mRCC一线治疗 Temsirolimus小结 Temsirolimus小结 注 Temsirolimus在中国尚未上市 Szczyliketal ASCO2007Abstract5025 PFS率 随机化起时间 m 中位PFSSorafenib组 n 97 5 7mIFN 组 n 92 5 6mHR IFN Sorafenib 1 14 95 CI 0 61 1 27 P 0 504 log rank检验 Sorafenib 选择性的一线治疗 Sorafenibvs IFN 一线治疗mRCC 没有差异的II期研究 索拉菲尼对比干扰素中位PFS为5 7月vs5 6月 没有差异 Sorafenib与干扰素对比一线治疗晚期RCC的II期临床试验失败 主要研究终点PFS没有差异NCCN肾癌指南 2009v2 推荐Sorafenib仅作为选择性的患者一线治疗 仅2类证据 EAU指南 2009 推荐Sorafenib作为二线治疗 Sorafenib小结 Sorafenib小结 mRCC二线治疗 选择性一线治疗用药 Pazopanib用于初治或接受过细胞因子治疗的晚期RCC C N Sternberg etal ASCO2009 随机 双盲 III期研究 VEG105192 比较Pazopanib与安慰剂治疗晚期RCC的疗效与安全性入组标准 初治或接受过一种细胞因子治疗的透明细胞型晚期RCC400例病人主要终点 PFS 次要终点 OS ORR 安全性 与安慰剂相比 Pazopanib改善PFS与ORR OS结果尚待公布 C N Sternberg etal ASCO2009 Pazopanibvs 安慰剂 改善PFS和ORR 随机 双盲 III期研究 VEG105192 传统治疗时代靶向治疗时代一线治疗索坦Bevacizumab IFN TemsirolimusSorafenibPazopanib二线治疗索坦SorafenibEverolimusAxitinib 晚期肾细胞癌治疗研究进展 两项独立 单臂 多中心 II期研究 研究1 N 106 研究2 N 63 先前细胞因子治疗失败的晚期RCC 持续治疗直至疾病进展或不能耐受 Sunitinib50mg day 允许剂量递减至37 5mg d 然后为25mg d 主要终点 ORR次要终点 TTP OS 安全性两项研究入组人群的人口统计学特征相似 用药4w 间歇2w 4 2 II期临床试验汇总分析 MotzerRJ etal JAMA2006 295 2516 24 索坦 二线治疗 索坦用于曾接受过细胞因子治疗失败的mRCC患者 MotzerRJ etal JAMA2006 295 2516 24 RECIST 实体瘤疗效反应的评价标准 索坦 细胞因子失败的二线治疗 索坦二线治疗仍可获得显著客观缓解率 索坦用于曾接受过细胞因子治疗失败的mRCC患者ORR仍可达41 PFS率 时间 m 051015202530 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 索坦 细胞因子失败的二线治疗 索坦二线治疗PFS延长到8 2月 MotzerRJ etal JAMA2006 295 2516 24 索坦用于曾接受过细胞因子治疗失败的mRCC患者ORR仍可达41 PFS达8 2月NCCN肾癌指南 2009v2 推荐索坦可作为先前细胞因子治疗失败的mRCC或先前TKI治疗失败的mRCC二线治疗 索坦小结 小结 随机化起时间 m PFS率 0 0 25 0 50 0 75 1 00 0 4 10 20 2 6 8 12 14 16 18 观察截点 安慰剂 n 452 Sorafenib n 451 Escudier etal NEJM2007 356 125 34 P 0 000001 Sorafenib 细胞因子失败的二线治疗 Sorafenib二线治疗PFS5 5月 III期研究 TARGET Sorafenib用于曾接受过细胞因子治疗失败的mRCC患者治疗 PFS5 5月NCCN肾癌指南 2009v2 推荐Sorafenib作为先前细胞因子治疗失败的mRCC或先前TKI治疗失败的mRCC的二线治疗EAU指南 2009 推荐Sorafenib仅作为先前细胞因子治疗失败的mRCC二线治疗 Sorafenib小结 细胞因子失败的二线治疗 Sorafenib二线治疗小结 Everolimus TKI类失败的二线治疗 Everolimus用于TKIs治疗失败的mRCC III期临床试验 Everolimus用于TKIs治疗失败的mRCC 中位PFS4 0