药学课件制药工程协会培训

制药工程协会 美国 欧盟制药工程技术标准研讨会 一 美国 欧盟对制药企业厂房设备设施的法规要求 目录 第一章21CFR211厂房设施与设备控制及要求第二章欧盟对厂房设施与设备控制及要求 第一章21CFR211对厂房设施与设备的控制及要求 第一部分CFR211对厂房设施的控制与要求 211 42厂房设施的设计与构造特征211 44照明211 46通风 空气过滤 空气加热与冷却211 48管件211 50污水和废弃物211 52清洁和盥洗设施211 56环境卫生 厂房设施的设计与构造特征 厂房设施的面积 构造与地理位置能够有效地防止污染和交叉污染 其易于清洁 保养 适合操作 生产车间有足够空间来安装设备和放置物料 避免不同类型的药品容器 标签 中间体或药品等相互混放 防止污染 物料流向设计合理 防止污染生产应在明确规定且大小适宜的操作间内进行 操作间按规定各自分隔开 以防污染 青霉素的生产操作设施应与其它人用药品的生产操作设施分开 生产车间的照明设施 2生产车间的照明设施2 1所有生产区均须有充足的照明设施2 2控制区照明光源宜采用荧光灯2 3控制区的照明度不抵于300Lx2 4控制区的照明灯具宜明装 但不宜悬吊 通风 空气过滤 空气加热与冷却 3通风 空气过滤 空气加热与冷却3 1提供足够的通风 3 2提供足能控制空气正压 微生物 尘埃 湿度和温度的设备 适应药品生产 加工和贮存之需要 3 3空气过滤系统 包括预过滤器和微粒物质空气过滤器 空气经过滤才送至生产区 如果空气是再循环到生产区 应测量尘埃含量 控制从生产区带来的尘埃 在生产中发生空气污染的区域 应采用适宜的排气系统或其他系统 控制污染 3 4生产青霉素的空调系统应与生产其它人用药品区完全分开 管件 4管件4 1饮用水应在持续正压下 在对药品无污染的管道系统内供应 饮用水应符合环境保护机构制订的 基本饮用水条例 标准 40CFRl4l部分 不符合该标准的水 不许进入水系统 4 2排水设备应有足够的大小 在直接连接排水管之处应安装能防止虹吸倒流的气闸设备或其他机械装置 43FR45077 1978年9月29日 修正于48FR11426 1983年3月18日 污水和废弃物 5污水和废弃物来自生产厂房的污水 废弃物应当采用安全卫生的方式及时处理 5 1生产过程产生的污水和废料不得对生产造成二次污染5 2来自厂房和附近建筑物的污水 垃圾及其他废料 采用安全 卫生的方法处理5 3处理过程 结果应有记录 清洁和盥洗设施 应提供充分的清洁设施 包括热 冷水 肥皂或清洁剂 烘手器 一次性毛巾 盥洗设施易于接近生产区域 环境卫生 6环境卫生6 1生产区外环境 地理位置无严重的污染源 风向6 2生产区环境卫生 维护 用于药品生产的任何厂房都应维护在良好的状态 第二部分CFR211对制药设备控制与要求 211 63设备设计 制造及安装位置211 68自动化设备 机械化设备和电子设备211 72过滤设备211 67设备清洁与保养 设备设计 制造及安装位置 1设备设计 制造及安装位置1 1药品生产 加工 包装或贮存设备设计合理 大小适当 1 2布置合理 便于操作 清洁和保养1 3设备表面与各种成分 中间体或药品接触 不产生化学反应和吸附作用 保证药品的安全性 均一性 效价或含量 质量或纯度不变 1 4润滑剂 冷却剂等不能进入设备里 与成分 药品容器 封口物品 中间体或药品接触 自动化设备 机械化设备和电子设备 2自动化设备 机械化设备和电子设备2 1用于药品生产 加工 包装和贮存的自动化 机械化或电子设备 包括计算机或其他类型的设备 必须按照书面规程周期地进行校验和检查 确保其性能 并保存其校验和检查记录 自动化设备 机械化设备和电子设备 2 2应对计算机或相关的系统进行适当的控制 以确保主生产和控制记录或其他记录的变更只能由经授权的人员进行 向计算机或有关系统输入或从中输出的各种数据 其他记录或资料 应核查其准确性 校证的次数 周期应根据计算机或相关的系统的复杂性和可靠性确定 输入计算机或有关系统内的档案资料 除由计算机或其它自动化计算消除的实验室分析计算过程外 应保留备份文件 此时应该保持该程序的书面记录和验证数据 自动化设备 机械化设备和电子设备 2 3应该保存硬拷贝或其它方式如 副本 磁带 缩影胶片 以保证备份数据的准确性和完整性 保证其不受系统变更 误删除 丢失的影响 过滤设备 3过滤设备3 1人用注射剂生产中使用的液体过滤器不得脱落纤维 除迫不得以 不在生产中使用释放纤维物的过滤设备 3 2 如果必须使用脱落纤维的过滤器 那么必须另用0 22微米的不脱落纤维的滤膜终端过滤 如实际生产条件限制 可用0 45微米 以降低注射剂内微粒数量 3 3使用含石棉的过滤器 不论最后用或不用特殊非释放纤维过滤器 都要根据FDA有关部门提供的 关于该非释放纤维过滤器会或可能损害注射剂的安全性和有效性的证据而定 清洁与保养 4设备清洁与保养4 1必须按照一定时间间隔 对设备与工具进行清洁 保养和消毒 防止出现故障与污染 影响药品的安全性 均一性 效价或含量 质量或纯度 4 2制订药品生产 加工 包装或贮存设备 包括用具 的清洁和保养书面程序 并执行 这些程序应包括 但不一定限于以下内容 4 3应保留保养 清洁 消毒的记录 按211 180及211 182的说明检查 设备清洗及使用记录 211 182设备清洗及使用记录应建立主要设备的清洁 维修 使用记录 除正常运转时的润滑和调整 内容包括有日期 时间 产品 批号 如果设备不必需提供单独的使用记录 设备的清洗 维修 使用记录可作为批记录的一部分 设备的清洁 维修 使用 检查人应当签字 第二章欧盟对厂房设施与设备控制及要求 Principle原则 厂房和设备的位置 设计 构造 改造和维护 应适合于设备操作的适当用途 为了避免交叉污染 粉尘和灰尘产生以及其他的任何可能负面影响产品质量的因素 厂房的布局和设计必须使差错的风险最小化并便于有效的清洗和维护 厂房 3 1厂房应该位于合适的环境中 当与保护生产的措施一起考虑时 这个环境应该对原料或产品引起污染的风险最小 3 2厂房应该被仔细地维护 确保维修和维护作业对产品质量不带来任何危害 厂房应进行清洁 并且 如适用 根据详细的书面程序进行消毒 3 3光照 温度 湿度和通风应该是合适的 以防止它们直接或间接对医药产品 在它们的生产和储存中 或者设备的精确运行产生不良影响 厂房 3 4厂房的设计和安装 应该能够防止昆虫或其它动物的进入 3 5应该采取措施防止未经授权的人进入有关厂房 生产 储存和分析化验区域不应该成为非工作人员的通道 ProductionArea生产区域 3 6为了最小化因为交叉污染引起的一系列药害 生产特殊药品 例如高致敏性物质 如青霉素 或生物制剂 例如来自活的微生物 应该使用专用的和厂房自带的设施 如果在同一个设施里生产某些另外的产品 例如某些抗生素 某些激素 某些细胞毒素 某些高活性药品以及非医药产品 是不允许的 对这些产品 也有例外情况 那就是如果采取了特定的预防措施并且做了验证 采用一定技术生产毒害产品 例如农药和除草剂 不允许在生产药物的厂房内进行 ProductionArea生产区域 3 7厂房的布局设计应该优先考虑与各操作步骤工艺顺序相适应 以方便整个工艺步序的有序操作 也要考虑满足必要的洁净度水平 3 8工作空间和生产过程中的储存空间要足够 这样能够有序和有逻辑的安排设备和物料 以便使不同的药品或他们的成分发生混淆的风险最小 避免交叉污染 使任何生产或分析操作发生疏漏或错误风险最小化 ProductionArea生产区域 3 9如果原料和包装材料 中间体或原料药暴露于环境中 那么 厂房的内表面 墙 地面和天花板 应该平滑 没有裂缝 不存在有洞的连接点 不允许散落颗粒物质 厂房应该易于有效清洁 以及 如需要 消毒 3 10管路 照明灯具 通风点和其它设施 其设计和位置 应该能够避免凹处的存在 因为难于清洁 应最大可能地做到从生产区域外面就可以对其进行维护 ProductionArea生产区域 3 11下水道应该尺寸足够 并有捕集装置 如果可能 凡是有裸口的管道或通道都应该避免 但是如果需要存在 它们应该足够浅以方便于清洁和消毒 3 12生产区域应该有效通风 带有空气控制设施 包括温度以及 如需要 湿度和过滤 既要适合于该区域内所生产的产品和操作 又要适合于该区域的外面 例如 排气不对区域之外产生特定的影响 ProductionArea生产区域 3 13原料的称重应在单独的称重室内进行 该称重室应是为此称量目的而专门设计的 3 14对于能够产生粉尘的情况 例如在取样 称重 混合和加工以及干品的包装过程中产生粉尘 应制定和执行有关规定 以避免交叉污染和便于清洁 3 15用于包装药品的厂房 其设计和布局应该避免混杂和交叉污染 ProductionArea生产区域 3 16生产区域应该光照良好 特别是那些需要用眼睛观察和控制质量的地方 3 17生产过程中间的分析化验 可以在生产区域进行 但不得对生产带来干扰 StorageAreas储存区域 3 18储存区域应该有充足的空间 以允许各种类别的原料和产品的有序存放 原料和包装材料 中间体 原料药和成品 待验产品 已放行产品 拒绝放行产品 拒绝接收的产品 退回的产品或召回的产品 3 19储存区域的设计或改造应能保证良好的储存条件 特别的 它们应该是洁净的 干燥的并保持在可接受的温度范围内 在有特殊储存条件要求的情况下 例如温度和湿度 这些条件应该得到满足 得到检查和监控 StorageAreas储存区域 3 20物料和产品的收发 应能避免天气的影响 接收区域的设计和装备应该满足对来料包装进行清洁的需要 3 21对于那些通过单独区域存放来保护待验状态的情况 这些单独的区域必须做清楚的标识 而且仅被授权的人员方可进入 任何代替物理隔离的做法 都应该给予相等程度的对待验状态的保护 StorageAreas储存区域 3 22对原料 通常应该有一个单独的取样区域 如果在储存区域取样 应能防止污染和交叉污染 3 23对于拒绝放行的物料 拒绝接收的物料和材料 召回的产品或退回的产品 应储存于隔离区域 StorageAreas储存区域 3 24高活性原料或产品 应该储存于安全和能保证安全的地方 3 25已经印刷好的包装材料对药品不发生混淆是关键的 对这些材料的安全储存应该予以特别的注意 QualityControlAreas质量控制区域 分析化验区域 3 26通常 质量控制化验室应与生产区域分开 这对生物制品 微生物制品和放射性同位素 是特别重要的 它们也应互相分开 3 27质量控制化验室的设计应适合在其中进行的操作 应有充足的空间 以避免混杂和交叉污染 样品和记录要有足够和合适的储存空间 QualityControlAreas质量控制区域 分析化验区域 3 28对精密仪器的放置 单独的房间可能是合适的 要避免振动 电子干扰和潮湿等 3 29在化验室内处理特殊物质 例如生物或放射性样品 应有特别的要求 AncillaryAreas辅助区域 3 30休息和餐饮室应与其它区域分开 3 31更衣设施 清洗设施以及盥洗室应该易于进入 并与使用者的人数相适应 盥洗室或厕所不允许直接与生产和储存区域相通 AncillaryAreas辅助区域 3 32维修车间应最大可能地与生产区域分开 无论部件和工具放在生产区域的哪个地方 它们都应放在房间内或者带锁的橱柜内备用 3 33动物房应与其它区域很好地分开 并带有单独的通道 供动物通过 和空气处理设施 Equipment设备 3 34生产设备的设计 位置和维修维护应适合于其用途 3 35维修和维护操作不得对产品质量带来任何风险 3 36生产设备的设计应易于做彻底的清洁 其清洁应按照详细的书面程序进行 生产设备只能储存于干净和干燥的环境中 Equipment设备 3 37所使用的清洗和清洁设备应经过选择 它们的使用不应成为一个污染源 3 38设备的安装应能够防止安装后的误操作风险或污染 3 39生产设备不得对产品带来危害 接触产品的设备部件与产品不得发生反应 混容和吸附以至于达到影响产品质量的程度 避免带来任何危害 Equipment设备 3 40生产和分析操作应该有合适量程和精密度的称和测量设备 3 41测量 称重 记录和分析控制设备应在规定的周期内用合适的方法校正和检查 这些方面的完整的记录应保存好 3 42固定的管路应清楚地贴签来标示管内的物质 以及 如适合 流向 Equipment设备 3 43蒸馏水 去离子水以及 如合适 其它水管 应该根据书面程序清洁消毒 该程序应详细规定微生物污染的行动限和应采取的相应措施 3 44有缺陷的设备应该 如可能 从生产和质量控制区域移走 或至少清楚地标识为有缺陷设备 制药工程协会 二 中国GMP与欧美cGMP对厂房设备设施要求的差距 42 厂房设施的设计与构造特征 42 厂房设施的设计与构造特征 42 厂房设施的设计与构造特征 42 厂房设施的设计与构造特征 42 厂房设施的设计与构造特征 42 厂房设施的设计与构造特征 44 生产车间的照明设施 46 通风 空气过滤 空气加热与冷却 46 通风 空气过滤 空气加热与冷却 48 管件 50 污水和废料 52 洗涤和盥洗设备 56 环境卫生 56 环境卫生 58 保养与维护 EUGMP EUGMP EUGMP EUGMP 制药工程协会 第二部分对制药设备控制与要求 63 设备设计 制造及安装位置 63 设备设计 制造及安装位置 63 设备设计 制造及安装位置 67 设备的清洁与保养 67 设备的清洁与保养 67 设备的清洁与保养 68 自动化设备 机械设备和电子设备 68 自动化设备 机械设备和电子设备 68 自动化设备 机械设备和电子设备 72 过滤设备 72 过滤设备 差距 1 厂房设施的设计与构造特征空调系统纯化水系系统 差距 2 管件污水和废料保养与维护 差距 3 设备设计 制造及安装位置设备的清洁与保养自动化设备 机械设备和电子设备过滤设备 制药工程协会 前瞻化的厂房设计对全程通过欧美CGMP现场检查的重要性 制药工程协会 目录一 概述二 生产厂房设计与CGMP现场检查的重要性三 CGMP中通用指南Q7A对厂房设施设备的要求四 CGMP对无菌厂房设施设备的要求 一 概述 药品生产企业的厂房与设施是指制剂 原料药 药用辅料和直接接触药品的药用包装材料生产中所需的建筑物以及与工艺配套的空气调节 水处理等公用工程 CGMP要求制药企业消除污染和交叉污染 最大限度地减少任何药品生产所包含的 通过检验最终产品不能消除的风险 为达到这一目的 制药企业生产必须具备与其生产相适应的厂房设施 包括规范化厂房以及相配套的净化空气处理系统 照明 通风 水 气体 洗涤与卫生设施 安全设施等 一 概述 我国原料药企业 为把它生产的原料药出口到欧美高端市场必须通过美国FDA和欧盟的认证 尤其是加入世贸组织以后 这些企业面临更大的挑战 一些老企业厂房 设施陈旧 不经过改造不可能通过CGMP认证 另外一些企业新建或有实力的企业则试图以更高的标准建厂 这样 理解项目设计建设中的CGMP要求显得特别重要 二 重要性 1 质量保证的理念告诉我们 药品的质量 安全性和有效性是设计和生产出来的 药品的质量不是检查或检验出来的 药品生产全过程必须控制 以确保产品符合预定质量标准 同药品生产的哲理一样 符合CGMP要求的工厂是设计和建造出来的 不是事后检查及验证出来的 施工 调试及验证的全过程必须严格控制 才能确保项目建设符合CGMP的要求 二 重要性 2 实践证明 符合CGMP的要求远不是项目一开始就能够自行转化为现实的事 它必须从项目初步设计开始 在设计 建造和试车全过程中通过努力才能实现 许多项目陷入误区 没有确保符合CGMP的要求 与设计不合格有关 如下两个实例 二 重要性 FDA483警告1 你公司的浴室 厕所与洁净区的人员净化通道太近 而且离空调净化系统的新风口近 容易对空调净化系统造成污染 更衣室与洁净区之间缺乏有效的缓冲设施 FDA483警告2 你公司编号为203房间生产产生的大量粉尘未采用直排的方式而直接进入了空调的回风系统 造成了对其它洁净房间的交叉污染 三 Q7A对厂房设施与设备控制及要求 Q7A对厂房设施控制与要求Q7A对制药设备控制与要求 三 Q7A对厂房设施与设备控制及要求 Q7A对公共设施的控制与要求设计与结构公用设施水生产区控制照明设施污水与废弃物维护与保养 设计与结构 1设计与结构1 1用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址 设计和建造应当便于清洁 维护和适应一定类型和阶段的生产操作 1 2厂房和设施应有足够空间 以便有序地放置设备和物料 防止混淆和污染 1 3自身能对物料提供足够保护的设备 如关闭的或封闭的系统 可以在户外放置 设计与结构 1 4通过厂房设施的物流和人流的设计应当能防止混杂或污染 1 5人员活动应当有指定区域或其它控制系统1 6应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施 这些盥洗设施应当装有冷热水 视情况而定 肥皂或洗涤剂 干手机或一次性毛巾 1 7实验室区域 操作通常应当与生产区隔离 有些实验室区域 特别是用于中间控制的 可以位于生产区内 只要不互相影响 公用设施 2公用设施2 1对产品质量会有影响的所有公用设施 如蒸汽 气体 压缩空气和加热 通风及空调 都应当确认合格 并进行适当监控 在超出限度时应当采取相应措施 应当有这些公用设施的系统图 2 2应当根据情况 提供足够的通风 空气过滤和排气系统 这些系统应当根据相应的生产阶段 设计和建造成将污染和交叉污染降至最低限度 并包括控制气压 微生物 如果适用 灰尘 湿度和温度的设备 公用设施 2 3如果空气再循环到生产区域 应当采取适当的措施控制污染和交叉污染的风险 2 4永久性安装的管道应当有适宜的标识 这可以通过标识每根管道 提供证明文件 计算机控制系统 或其它替代方法来达到 管道的安装处应当防止污染中间体或原料药 2 5排水沟应当有足够的尺寸 而且应当根据情况装有气闸或适当的装置 防止发生虹吸反流 水 3水3 1原料药生产中使用的水应当证明适合于其预定的用途 3 2除非有其它理由 工艺用水最低限度应当符合世界卫生组织 WHO 的饮用水质量指南 3 3如果饮用水不足以确保原料药的质量 并要求更为严格的化学和 或微生物水质规格标准 应当制定合适的物理 化学特性 微生物总数 控制菌和 或内毒素的规格标准 水 3水 续 3 4在工艺用水为达到规定质量由制造商进行处理时 处理工艺应当经过验证 并用合适的动作限度来监测 3 5当非无菌原料药的制造商打算或者声称该原料药适用于进一步加工生产无菌药品 医疗用品 时 最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数 致病菌和内毒素方面的监测和控制 专属生产区控制 4专属生产区控制4 1在高致敏性物质 如青霉素或头孢菌素类的生产中 应当使用专用的生产区 包括设施 空气处理设备和 或工艺设备 4 2当涉及具有感染性 高药理活性或毒性的物料时 也应当考虑专用的生产区 除非已建立并维持一套经过验证的灭活和 或清洗程序 4 3应当建立并实施相应的措施 防止由于在各专用区域间流动的人员和物料而造成的交叉污染 4 4剧毒的非药用物质 如除草剂 杀虫剂的任何生产活动 包括称重 碾磨或包装 都不应当使用生产原料药所使用的厂房和 或设备 这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开 照明设施 5照明设施5 1所有生产区均须有充足的照明设施5 2控制区照明光源宜采用荧光灯5 3控制区的照度不抵于300Lx5 4控制区的照明灯具宜明装 但不宜悬吊 污水与废弃物 6污水与废弃物6 1进入和流出厂房及邻近区域的污水 垃圾和其他废物 如生产中的固态 液态或气态的副产物 应当安全 及时 卫生地处理 6 3废物的容器和 或管道应当显著地标明 厂房设施的维护与保养 7厂房设施的维护与保养7 1生产中间体和原料药的厂房应当适当地保养 维修并保持清洁 7 2应当制订书面程序来分配卫生工作的职责 并描述用于清洁厂房和设施的清洁的计划 方法 设备和材料 7 3必要时 还应当对合适的灭鼠药 杀虫剂 杀真菌剂 烟熏剂和清洁消毒剂的使用制订书面程序 以避免对设备 原料 包装 标签 中间体和原料药的污染 三Q7A对设备控制与要求 设备的设计 构造及安装设备管理与使用设备的清洁与维护保养仪器仪表的校验计算机控制系统 设备的设计 构造及安装 1设备的设计 构造及安装1 1中间体和原料药生产中使用的设备应当合理的设计 满足生产需要1 2设备的构造与原料 中间体或原料药接触表面不会改变中间体和原料药的质量 而使其不符合法定的或其它既定的规格标准 1 3安装适宜于其使用 清洁 消毒 根据情况而定 和保养的位置 三 Q7A对制药设备控制与要求 2设备管理与使用2 1建立设备档案 应当保存一套现在的设备和关键装置的图纸 如测试设备和公用系统 2 2设备应当只在确认的操作范围内运行 2 3中间体或原料药生产过程中使用的主要设备 如反应釜 贮存容器 和永久性安装的工艺管道 应当作适当的识别标志 三 Q7A对制药设备控制与要求 2 4设备运转所需的润滑剂 加热液或冷却剂 等物质 不应当与中间体或原料药接触 以免影响其质量 导致其不符合法定的或其它已规定的标准 任何违背该规定的情况都应当进行评估 以确保对该物质效果的适用性没有有害的影响 可能的话 应当使用食用级的润滑剂和油类 2 5应当尽量使用带盖的或密闭的设备 若使用开放设备或设备被打开时 应当采取适当的预防措施 将污染的风险降至最小 三 Q7A对制药设备控制与要求 3设备的清洁 灭菌 与维护保养3 1应当制订设备预防性清洁与维护保养计划与操作的SOP 包括职责的分配 3 2应当制订设备清洗及随后放行准予用于中间体和原料药生产的书面程序 清洁程序应当尽量详细 使操作者能对各类设备进行可重复的 有效的清洗3 3清洁SOP程序文件 三 Q7A对制药设备控制与要求 3 4设备和用具适当时候应当进行消毒或灭菌 以防止污染或遗留物质影响中间体或原料药的质量导致其不符合法定的或其它已规定的规格标准 3 5若设备指定用于同一中间体或原料药的连续生产 或连续批号的集中生产 应当在适宜的时间间隔对设备进行清洗 以防污染物 如降解物或达到有害程度的微生物 的积累和夹带 3 6非专用设备应当在生产不同物料之间作清洁 以防止交叉污染 三 Q7A对制药设备控制与要求 3 7对残留物的可接受限量 清洗程序和清洁剂的选择应当规定并说明理由 3 8设备内容物及其清洁状况应当用合适的方法标明 三 Q7A对制药设备控制与要求 4仪器仪表的校验4 1用于保证中间体或原料药质量的控制 称量 测量 监测和测试设备应当按照书面程序和规定的计划周期进行校验 4 2如果可能的话 应当用可追溯到已检定的标准的标准来进行设备校验 4 3校验记录应当加以保存 三 Q7A对制药设备控制与要求 4 4应当知道并可证实关键设当前校验状态 4 5不应当使用不符合校验标准的仪器 4 6应当调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差 以便确定这些偏差对自上次成功校验以来 用该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响 三 Q7A对制药设备控制与要求 5计算机控制系统5 1应当有计算机系统操作和维护的书面SOP5 2对计算机化系统所做的变更应当按照变更SOP进行 并应当经过正式批准并做验证5 3所有变更记录都应当保存 包括对系统的硬件 软件和任何其它关键组件的修改和升级 这些记录应当证明该系统维持在验证过的状态 三 Q7A对制药设备控制与要求 5计算机控制系统5 4如果系统的故障或失效会导致记录的永久丢失 则应当提供备份系统 所有计算机化的系统都应当有数据保护措施 5 5手工输入关键性数据时 应当复核输入数据的准确性 这可由第二位操作人员或系统本身来进行 5 6计算机化系统应当有足够的控制 以防止未经许可存取或改动数据 应当有防止数据丢失 如系统关闭而数据未捕获 的控制 任何数据的更改 上一次输入 谁作的更改和什么时候更改都应当有记录 三 Q7A对制药设备控制与要求 5计算机控制系统5 7与GMP相关的计算机化系统应当验证 适当的安装和操作确认应当能证明计算机硬件和软件适合于执行指定的任务 验证的深度和广度取决于计算机应用的差异性 复杂性和关键性 5 8经证明合格的商用软件不需要进行相同水平的测试 如果现行系统在安装时没有进行验证 有合适的文件证明时可进行回顾性验证 5 9除计算机系统外 数据可以用第二种方式记录 四 CGMP对无菌的厂房设施设备的要求 总的要求Totalrequirements洁净区内进行生产Productioncarriedoutintheasepticarea进口应有气锁Theremustbeanairlockattheinlet人员Personnel物品Articles不同操作应有分离的区域Distinctoperationsmustbeseparatedwithindifferentareas组分的制备Preparationofcomponents产品的制备Preparationofproduct分装等Filling etc 洁净度水平levelofcleaness过滤的空气filteredair 四 CGMP对无菌的厂房设施设备的要求 总的要求 续tobecontinued 空气级别 A B C D Classofair层流 Laminarflow空气速度 垂直流 水平层流 flowrateofair vertical horizontalflow 换气次数Timesofventilation空气取样Samplingofair与标准的符合性Thecompliancewithrelatedstandards工作状态和环境Theworkingstatusandcircumstance屏蔽技术和自动化技术Shieldtechnologyandautomatizationtechnology 四 CGMP对无菌的厂房设施设备的要求 无菌制备Asepticpreparation最终灭菌Terminalsterilization制备 PreparationGradeC 制后进行过滤或灭菌TofilterandsterilizeafterpreparationGradeD 密闭的容器airtightandsealedcontainerGradeA 注射剂的分装 GradeCenvironment FillingofinjectionGradeC 药膏 悬浮剂的分装Fillingofointment suspension etc 四 CGMP对无菌的厂房设施设备的要求 不同区域洁净级别表示方法differentclassificationforcleanareagrade 四 CGMP对无菌的厂房设施设备的要求 名词解释Glossary静态条件 atrest 完整足够的设施 设备已经安装完毕 但没有操作人员在现场 现场环境测试人员通常不应超过2人Fullandsufficientfacilitiesandequipmentshavebeeninstalled thereisnooperatoronthesite therearenotmorethantwopersonsperformingenvironmenttest动态条件 inoperation 洁净区处于规定好的操作状态下 有一定数量的人员和操作活动 Thecleanareaisundertheregulatedoperatingstatus withacertainquantityofpersonsandoperatingactivities每一个洁净区应定义他的静态和动态状况Eachcleanareamustdefineitsrest static statusanddynamicstatus operatingstatus 四 CGMP对无菌的厂房设施设备的要求 空气级别 FDAclassificationofair 四 CGMP对无菌的厂房设施设备的要求 注释Remark所有的微生物标准可以根据需要进行调整Themicrobiallimitcanbechangedasrequireda 所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计算的Allcleanesslevelsaresubjecttothecalculationofthetestresultofdynamicstatusb 从百级区取样通常不应有微生物检出Thereshouldnormallybenomicrobetobedetectedout 空气级别 欧盟 AirclassificationofEU 四CGMP对无菌的厂房设施设备的要求 注释Remarka 粒子测量应使用粒子计数器进行测量 对于A级区域应使用连续的测试系统进行检测 并推荐使用B级区作为环境 例行监测对于A B级区总的取样容积应不少于1立方米 C级区最好也执行这个标准 Themeasuringofparticlesshouldbeperformedwithparticlecounter ForareaofgradeA thereshouldbeacontinuousmeasuringsystemtocarryoutthetest andtheareaofgradeBisrecommendedtobetheenvironment Thesampledcubageshouldbenotlessthan1m3inroutinetestforareasofgradeAandB ForareaofgradeC thetesthadbetterexecutethesamerequirements b 静态条件应在自净15 20分钟进行测试才有效 当有大量粉尘产生时动态条件下超过标准是可以接受的 Thetestresultbeonlyvalidinconditionsoftestpost self cleanof15 20minutes Ifagreatdealofdustrise thetestresultoutofspecificationmaybeacceptable 四CGMP对无菌的厂房设施设备的要求 C 为了达到A B C空气级别 根据房间的大小及房间内设备和人员的数量保证相关的换气次数是必要的 空气系统应经过适当的终端过滤 HEPA 进行处理TomeettherequirementsofgradeA BorC itisnecessarytoassurecertaintimesofventilationbasedontheroomvolume equipmentsinside personnelquantity TheairsystemshouldbeappropriatelyfilteredwithaHEPA highefficientparticulatefilter atitsterminal d 设定的静态和动态标准是和EN ISO14644 4相关的ThedefinedstandardsofstaticstatusanddynamicstatusshouldbeasperEN ISO14644 4 四CGMP对无菌的厂房设施设备的要求 e 这些区域希望大于0 5微米的粒子完全不存在 考虑到统计的原因 设定为1个 立方米 进行洁净区验证时应达到规定的标准 Thereisonparticleswhichdiameterismorethano 5 mexpectedtobeexistedontheseareas Inconsiderationofstatistics thatlimitissetas1 m3换 Whenperformingqualificationoftheseareas regulatedstandardsshouldbeobeyedandcomplied 洁净级别定义classificationofWHOforcleanarea WHO 世界卫生组织 过滤除菌 1 Filteringsterilization 通过过滤除菌Filteringtoremovebacteria无菌容器之前通常0 22 m孔径或更小可以除掉细菌和霉菌对于病毒和支原体没有效果双层过滤或二级过滤没有纤维脱落或使用石棉过滤器滤芯完整性测试 测试方法过滤时间和压力的变化应被验证有效的预过滤系统 过滤除菌 2 Filteringsterilization 使用的长度一个工作日 WHO 一个单独批次 FDA EU 或者经过验证FDA或EU规定 每批料液后过滤器应进行更换过滤器和产品的相互作用成分变化物质的释出过滤效率过滤效果与被处理料液的关系除菌过滤器的使用环境及更换 过滤工艺的设计Designoffilteringprocess 所要求的流量最小的合格流量所要求的压降可接受的最小压降过滤介质的期望寿命可使用的灭菌方法 在线蒸汽灭菌 蒸汽灭菌器 环氧乙烷法 物流资料 水溶性的 溶剂 百分比 PH值 温度 粘度 无菌制备Asepticpreparation 无菌制备Asepticpreparation物料的处理handlingofmaterials所有的工艺AllofprocessA级洁净区处在B级下或者AareainBareaB级处在C级环境中BareainCarea 洁净区级别classificationofcleanarea A级 高风险操作的区域 比如 分装区 胶塞封盖区 开瓶区 无菌连接 通常应有均匀风速的层流空气提供 对工作台面的风速应有要求 维护保养应被描述和记录 非单向流和较低的风速可以用在密闭的隔离器和手套箱中 GradeA locationofhigh riskoperation forexample areaoffilling areaofsealingwithrubberplug areaofopeningvial areaofasepticconnection Thereshouldbelaminarflowairwithevenspeed theflowrateshouldberegulatedontheoperatingplatform Maintenanceshouldbedescribedandrecorded Non unidirectionalair flowandlower speedair flowmaybeacceptableforclosedisolatorandboxofgloves B级 无菌的制备和分装 作为A级的背景区域 GradeB asepticpreparationandfilling astheenvironmentofAareaC级和D级 无菌产品中非关键阶段的操作 GradeCandD acceptablefornon criticaloperating 基本条件Basicconditions 设计Design避免多余的进口Avoidexcrescentinlet洁净区Cleanarea平滑 密封 完整的表面Smoothed aquasealandintegratesurface可以进行清洁Easytocleaning没有不洁净的墙壁凹陷 突出物 小厨或设备Withoutuncleanwallseg outshoot smallhutchorequipment没有推拉门Withoutpush pulldoor天花板Ceiling管道Pipe水池和地漏Waterpoolandfloordrainerandfloorsink 前提条件Preconditions 更衣室Clothes changingroom应有气锁Necessaryforairlock足够经过过滤的空气Sufficientfilteredair进出口最好分离Theinletandoutlethadbetterseparate洗手设施Hand washingfacility联锁系统Interlocksystem声光报警系统sound lightwarningsystem 交叉污染的避免Toavoidcrosscontamination I 隔离的区域Isolatedarea通风系统和气锁VentilationsystemandairLock衣服Clothes密闭的工艺系统Closedprocesssystem清洁和降低污染Cleaningandtoreducecontamination 交叉污染的避免Toavoidcrosscontamination II 隔离的区域和设施应用于 Isolatedareasareusedfor 活疫苗和其他生物类物品 livebacterin vaccine andotherbiologicalproducts青霉素类产品Penicillinproducts不同阶段的工艺过程Processofdifferentsteps 交叉污染的避免Toavoidcrosscontamination III 通风系统和气锁Ventilationsystemandairlock通风系统的设计Designoftheventilationsystem进入洁净区的空气应经过过滤Theairintocleanareasmustbefiltered压力的不同和空气的排除Thedifferenceofpressureandtheeliminationofair气锁airlock气流模式和设备的设计Designoftheair flowmodeandequipments空气的再循环Therecycleoftheair 交叉污染的避免Toavoidcrosscontamination IV 衣服Clothes保护操作人员和产品Foroperatorhealthandproductprotection高致敏性的产品或特殊风险的产品 需要特殊的保护服装Productsofhighsensitizingpropertyorspecificrisk specificprotective clothesbeneeded人员不应该在生产不同产品的不同区域间进行移动Personnelisnotpermittedtomovewithindifferentareasofdifferentproducts外衣应进行清洁Theoutergarmentmustbecleaned 交叉污染的避免Toavoidcrosscontamination V 密闭的工艺处理系统Closedprocesstreatmentsystem比如 全密闭的水纯化系统e g overallclosedwater purifyingsystem贮罐上安装适宜的过滤系统 没有可移动的盖子Storagetankshouldbeequippedwithsuitablefilteringsystem thereshouldbenoremovablecover清洗困难的区域 有时使用在线清洗 CIP Forareadifficulttoclean sometimeson linecleaningisapplicable 交叉污染的避免Toavoidcrosscontamination VI 清洗 清洁和去除污染Washing cleaningandeliminationofcontamination除去污物的程序Theproceduretoeliminatedirt除去所有的化学清洗剂残留或消毒剂残留Toeliminateallresidualchemicalcleaningagentordisinfector必须除去或降低微生物Toeliminateorreducemicrobe 卫生设施Sanitaryfacility I 工作流程Workingflow通过设计避免潜在的污染Toavoidpotentialcontaminationthroughdesign进入Personnelonsite生产区应限制未经授权的人进入Thenotpermittedpersonshouldbecontrolledforincoming直接操作人员 质量人员 仓储人员 维护保养人员 清洁人员Thepersonneloperatingdirectly qualitysupervisor personnelhandlingstorage personnelengagedinmaintenance personnelengagedincleaning区域越关键 人员应越少Thereshouldbelesspersonnelatmorecriticalarea 卫生设施Sanitaryfacility II 同时发生的操作Simultaneousoperations在共同的通风系统下 在不同的区域生产不同的产品是禁止的Underthesharedventilationsystem itisprohibitedfordifferentproductionofdifferentproductsatdifferentareas 在具有足够的物理隔离情况下 在包装间内对不同的产品执行第二层包装是允许的Undersufficientphysicalisolation itispermittedfortheouter packagepackagingoperationofdifferentproductsinthesamepackagingroom 卫生设施Sanitaryfacility III 清场检查Inspectionofsiteclearance过程检查Inspectionofin process前批所有的文件和物料应被移去Totakeoffalltherelateddocumentsandmaterialsofthelastbatch所有的装置和设备应被清洁并有适当的状态表示Allthedevicesandequipmentsshouldbecleanedandmarkedwithappropriatestatusidentifiers清场检查单的使用Theuseofsheetofsiteclearanceinspection 卫生设施Sanitaryfacility IV 清场检查 续 清场应有两个人执行Thesiteclearanceshouldbeperformedbytwopersons同种产品不同批 所有的检查由生产人员执行是允许的Itispermittedforproductionoperatortoinspectthesiteclearancebetweenthedifferentbatchesofthesameproduct对于产品改变 应有第二个质量人员进行检查Fordifferentproducts thesiteclearanceshouldbeinspectedbyQAemployeeinaddition 所有的检查应根据书面的SOP 并且检查结果应记录在批生产文件中AlltheinspectionshouldbefollowedwithwrittenrelatedS