氟伐他汀80毫克缓释片介绍（刘承云教授201008）（修）课件

他汀制剂新突破优化中国患者的调脂治疗 华中科技大学附属协和医院老年科刘承云 氟伐他汀80mg缓释剂 他汀缓释剂对中国患者的意义缓释原理与药代动力学特点调脂疗效与安全性 LDL C达标率 LDL C 160mg dl LDL C 130mg dl LDL C 100mg dl LDL C 80mg dl 91 77 49 38 50 N 2094 第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究中华心血管杂志 2007 35 420 427 中国人群的血脂达标情况高危患者达标率不足50 0 20 40 60 80 100 所有患者 极高危 高危 中危 低危 中国患者的血脂异常特点 18岁以上人群血脂异常的患病率为18 6 大部分人群LDL C水平仅边缘增高低HDL C 1 04mmol l约占19 2 3 38 4 13mmol l 17 0 5 1 4 16 4 91mmol l 2 7 LDL C值 患者比例 4 94mmol l JiangHeetal Circulation2004 110 405 410赵文华等 中华预防医学杂志2005 39 5 306 310 达标率低的原因分析 绝大多数的病人LDL C达标并不需要大幅度降低 GrundySMetal Circulation 2004 110 227 239 GrundySMetal AdultTreatmentPanelIII NIHPublicationNo 02 5215 Bethesda MD NationalInstitutesofHealth 2002 依从性差是达标率低的重要原因 大约50 接受他汀治疗的患者6个月后仍坚持应用他汀 而1年后下降到30 40 即使在极高危险组 也只有不到50 的患者接受了降脂治疗中国冠心病患者他汀的平均服用时间只有4个月 GrundySMetal NationalInstitutesofHealth ThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram NCEP ExpertPanelonDetection Evaluation andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults AdultTreatmentPanelIII NIHPublicationNo 02 5215 Bethesda MD NationalInstitutesofHealth 2002 LDL达标综合调脂抗炎效果 安全性 改善依从性的方法 副作用少药物相互作用少 有效性 任意时间使用一天一次给药 方便性 他汀的6 原则 从标准剂量起 他汀剂量每增加一倍 单次服用 LDL C水平约降低6 他汀不良反应的剂量依赖性 他汀增量后的生物学效应 中国成人血脂异常防治指南 中华心血管病杂志2007 35 5 390 413 Alsheikh AliAAetal JAmCollCardiol 50 409 18 他汀增量后6 原则及不良反应增加的原因分析 他汀 肠道吸收迅速 肝脏摄取 单次大剂量给药超过肝脏摄取饱和度 系统暴露 不良反应 SmithHTetal AmJHypertens1993 6 375S 382S Appel DingemanseSetal Presentedat 29thEuropeanSymposiumonClinicalPharmacy 2000 Basel Switzerland 在肠道缓慢吸收 避免肝脏对药物摄取的饱和作用 降脂疗效增加 缓释剂型的设计目的 3 一天一次方便服用 增强降脂疗效 2010诺华奉献 氟伐他汀80毫克缓释片 一天一次任意时间口服使用方便 提高综合调脂疗效 保持良好安全性 改善他汀药物依从性 降低LDL达38 升高HDL可达21 降低TG可达31 氟伐他汀80mg缓释剂 他汀缓释剂对中国患者的意义缓释原理与药代动力学特点调脂疗效与安全性 缓释原理 胶体外层逐渐溶解 氟伐他汀透过胶体外层缓慢释放 骨架片 摄入 外层为亲水聚合物 水合后形成胶体层 Dataonfile NovartisPharmaceuticalsCorporation 来适可XL在8小时内缓慢释放 半衰期达9小时 来适可40mg速释片半衰期约为2 3小时 药代动力学曲线 吸收速率减慢50 系统暴露减少50 缓慢释放8小时 BarillaD etal Biopharm DrugDispos 2004 25 51 59 平均血药浓度 ng ml 0 10 20 30 40 时间 小时 0 200 400 600 800 1000 1200 氟伐他汀缓释片80mg 餐时 氟伐他汀缓释片80mg 餐后2 5h 氟伐他汀速释片80mg 氟伐他汀缓释剂的药代动力学不受食物的影响 Appel Dingemanseetal AbstractpresentedatEuropeanSymposiumonClinicalPharmacyCongress Basel Switzerland 2000DataonFile XUO320BStudyW251 NovartisPharmaceuticalsCorporation 氟伐他汀钠缓释剂可以1天中任何时间服用 0 50 100 150 200 HMG CoA还原酶活性 g g p 0 001vs基线 FaulerG etal InternationalJournalofClinicalpharmacologyandTherapeutics2007 45 328 334 HubertScharnagl etal Cardiology2006 106 241 248 基线 晚上 早上 40 35 30 25 20 15 10 5 0 早上服用 晚上服用 8周时血脂较基线变化值 LDL C TC 非劣效检验早晨服用与晚上比P 0 0118 AUC h ng mL 5000 10000 15000 20000 25000 30000 Day1 Dose mg 0 100 200 300 400 600 700 0 500 Day14 AUC 35000 80mg在体内无蓄积 80mg第1天AUC 334 124h ng mL 第14天AUC 282 124h ng mL SabiaHetal JCardiovascPharmacol2001 37 5 502 511 药代动力学特点总结 氟伐他汀缓释片80mg减少系统暴露50 标准脂肪膳食饮食下疗效不受食物影响氟伐他汀缓释片80mg可以随时服用而不影响效果80mg剂量下无蓄积作用 氟伐他汀80mg缓释剂 他汀缓释剂对中国患者的意义缓释原理与药代动力学特点调脂疗效与安全性 缓释片III期试验汇总 双盲 随机 活性药物对照 多中心 平行组研究共入选1 674例原发性高胆固醇血症患者 BallantyneCMetal ClinTher2001 23 177 192 降脂疗效突破 6 原则 27 38 40 35 30 25 20 15 10 5 0 氟伐他汀钠缓释剂80mg日1次 氟伐他汀速释胶囊40mg日1次 LDL C中位降低 氟伐他汀速释胶囊40mgbid 38 11 BallantyneCMetal ClinTher2001 23 177 192 治疗4周 氟伐他汀钠缓释片治疗4周后 40 的患者LDL C的降幅 40 Ballantyneetal ClinTher2001 23 177 92 应用氟伐他汀钠缓释片80mg日1次 n 835 40 的患者LDL C的降幅 40 氟伐他汀钠缓释片80mg满足大部分患者的达标要求 50 58 64 中国冠心病LDL C平均值 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中华心血管病杂志2007 35 390 419胡大一 李觉 中国冠心病患者胆固醇水平筛查及干预项目报告 中华医学信息导报2007 22 15 15叶平等 血脂与冠心病的性别差异 解放军军医进修学院学报 1998 19 26 更好的升高HDL C 最高幅度达21 N 4502727509864203211536 HDL C较基线幅度 BallantyneCMetal ClinTher2001 23 177 192 24周 P 0 01 P 0 05vs 来适可40mgQN 6 7 10 7 10 8 9 12 21 0 5 10 15 20 25 所有患者 TG 200 299 TG 300 速释胶囊40mgQN 速释胶囊40mgBID 氟伐他汀钠缓释片80mgQN 氟伐他汀钠缓释剂可以降低TG最高达31 p 0 05vs氟伐他汀速释剂40mgqd 所有患者 200 200 299 300 TG24周时平均改变 基线TG mg dL 10 17 24 19 16 26 22 19 17 24 31 12 35 30 25 20 15 10 5 0 氟伐他汀钠缓释剂l 40qn 氟伐他汀速释剂l 40mgbid BallantyneCMetal ClinTher2001 23 177 192 氟伐他汀钠缓释片改善载脂蛋白谱 Ballantyneetal ClinTher2001 23 177 92 p 0 05vs氟伐他汀速释胶囊40mgqd 氟伐他汀钠缓释剂80mg日1次 n 835 氟伐他汀速释胶囊40mg日1次 n 492 氟伐他汀速释胶囊40mg日2次 n 315 氟伐他汀钠缓释剂显著降低糖尿病病人的小而致密的LDL 28 安慰剂 n 39 氟伐他汀缓释片80mg n 31 ApoB mg L 密度 L6 V 300 250 200 150 100 50 0 300 250 200 150 100 50 I L5 L4 L2 L3 L1 密度 L6 V I L5 L4 L2 L3 L1 基线 基线 p 0 001 ApoB mg L 治疗8周 基线 基线 治疗8周 小而致密的LDL C WinklerKetal JClinEndocrinolMetab 2002 87 5484 5490 2型糖尿病患者 干预8周 缓释片80mg较阿托伐他汀更明显增高HDL C 单中心 平行组 前瞻性 随机 开放性 盲终点研究 PROBE 纳入100例2型糖尿病患者 分别给予氟伐他汀缓释片80mg或阿托伐他汀20mg治疗3个月 4 2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 HDL C 较基线变化率 12 2 氟伐他汀80mg n 50 阿托伐他汀20mg n 50 与阿托伐他汀比p 0 01 5 3 apoA I 与阿托伐他汀比p 0 05 BevilacquaM etal CurrentTherapeuticResearch2004 65 330 344 调脂疗效总结满足患者达标要求 全面调节血脂谱 BallantyneCMetal ClinTher2001 23 177 192 氟伐他汀80mg缓释剂的临床研究 入选患者随机分为 氟伐他汀80mg 日 阻滞剂 安慰剂 阻滞剂 中位37天 手术 氟伐他汀80mg 日 阻滞剂 安慰剂 阻滞剂 至少1个月 主要终点 术后30天内发生心肌缺血 次要终点 术后30天内心血管死亡与非致死性心梗联合发生率 497名患者 平均年龄65 7岁 所有患者入选时均未应用他汀 DECREASEIII DECREASEIIIstudygroup NEnglJMed2009 361 980 9 DECREASEIII研究结果 DECREASEIIIstudygroup NEnglJMed2009 361 980 9 53 心血管死亡与非致死性心梗联合发生率 051015202530 p 0 03 安慰剂25 247 10 1 氟伐他汀12 250 4 8 手术后天数 心源性死亡和非致死性心梗发生率 2520151050 051015202530 术后30天内心肌缺血发生率 45 安慰剂47 247 19 0 氟伐他汀27 250 10 8 p 0 01 手术后天数 术后30天内心肌缺血发生率 0 3 6 9 12 15 氟伐他汀80mg d n 250 安慰剂 n 247 较基线变化率 50 5 10 15 20 25 30 35 21 3 33 4 P 0 001 P 0 001 高敏C反应蛋白 白介素 6 氟伐他汀显著降低高敏C反应蛋白和白介素 6 DECREASEIII研究 DECREASEIIIstudygroup NEnglJMed2009 361 980 9 DECREASEIII的结果为指南的制定提供了重要的循征证据 DECREASEIII中选择氟伐他汀缓释剂是因为术后病人可能有1 2天不能服用口服药物 而氟伐他汀缓慢释放的特点延长了药物的作用时间 可以在术后禁食期提供药物保护 另外我要特别指出的是 手术期间用很多药物 很多与普通他汀是同一代谢通路 而氟伐他汀有一个特殊的代谢通路 围手术期在用药时要更加关注患者的安全性 关注药物相互作用 DonPoldermans DECREASEIIIstudygroup NEnglJMed2009 361 980 9 DECREASEIII的结果促使ESC指南推荐在高危手术病人围手术期应用他汀 半衰期长的他汀和缓释剂型他汀如瑞舒伐他汀 阿托伐他汀和氟伐他汀缓释剂型被推荐在围手术期应用 以便覆盖术后短期不能口服药物的时间 80mg缓释片的安全性 氟伐他汀80mg缓释片III期试验汇总 双盲 随机 活性药物对照 多中心 平行组研究共入选1 674例原发性高胆固醇血症患者 BallantyneCMetal ClinTher2001 23 177 192 老年患者应用缓释片80mg治疗的安全性 15 2 4 2100311 19 3 1 48528 由于不良事件终止治疗心血管系统胃肠道系统肝胆系统骨骼肌肉系统其他 72 11 5 18 2 8 37 5 9 1 0 1 68 11 2 20 3 2 37 6 0 2 0 3 任何不良事件任何与药物相关的不良事件任何中至重的不良事件任何与药物相关的严重不良事件 622 100 607 100 患者数 安慰剂n 氟伐他汀缓释剂80mgn 1229例入选年龄在70 85岁之间的老年高胆固醇血症患者 随机接受氟伐他汀缓释片80mg或安慰剂 治疗1年 BruckertEetal AmJGeriatrcardiol 2003 12 225 31 连续2次ALT AST 3ULN CK 5ULN 0 0 0 0 80mg肌肉不良反应发生率与安慰剂接近 对1987 2001年间所有由诺华公司发起的随机临床试验进行汇总 评估来适可单药治疗发生肌病的危险性8 951例患者 接受来适可 缓释片 20 80mg d 或安慰剂计算肌酸激酶 5倍正常上限和 10倍正常上限的患者所占的百分比 Benghozietal AmJCardiol2002 89 231 3Thompsonetal JAMA2003 289 1681 90 PRIMO研究 优势比是以普伐他汀作为参考计算得出 P值由卡方检验得出 BruckertE etal CardiovascDrugsTher2005 19 403 14 全国范围内非选择性的观察性研究 7924位患者 他汀至少治疗3个月 不同剂量的氟伐他汀和贝特联合均可以被患者耐受 10个研究 共1018例 联用氟伐他汀和贝特的荟萃分析 3 3