抗血小板抗凝药物从机制到临床课件

抗血小板 抗凝药物从机制到临床 吉大二院心内科孟晓萍 内皮损伤诱发血栓形成示意图 胶原 组织因子 凝血酶IIa 血小板激活 凝血酶原II ADP TXA2 凝血瀑布 血栓 纤维蛋白原 纤维蛋白 血小板聚集 PollackCV etal TheJournalofEmergencyMedicine 2008 34 4 417 428 35X109 血小板粘附在内皮细胞受损的胶原上 释放ADP和TXA2 然后引起血小板激活 聚集 血栓形成 凝血酶虽然是一个凝血因子 但是却是整个血栓形成过程中的重要介质 因为它不但可以催化纤维蛋白原变成纤维蛋白 而且和ADP及TXA2一样 是激活血小板的重要物质 黏附 抗血小板药物分类及作用机理抗血小板药主要通过不同的途径抑制血小板黏附 聚集和释放反应 防止血栓形成和发展 分类 抑制血小板花生四烯酸 AA 代谢的药物 代表药物阿斯匹林 增高血小板内环腺苷酸含量的药物 代表药物 抑制ADP受体拮抗剂 氯吡格雷血小板膜糖蛋白IIb IIIA受体阻断剂替罗非班 西洛他唑 阿司匹林抗血栓的机制抑制血小板环氧化酶1 COX 1 血管内皮细胞膜 血栓素合成酶 磷脂酶A2被激活 磷脂 前列腺素 游l离 裂i解 血小板细胞膜 花生四烯酸 PGG2 PGH2 TXA2 PGI2 血管收缩 血管舒张 促进血小板聚集 抑制血小板聚集 磷脂 环氧化酶 前列环素合成酶 Aspirin x 血小板内无TXA2当血小板被激活 氯吡格雷作用机制抑制二磷酸腺苷 ADP 受体 胶原 5 羟色氨 ADP受体 刺激传递系统 cAMP Ca GPIIb GPIIIa Ca GPIIIa GPIIb 纤维蛋白原 聚集 X 血小板释放内源性ADP引起血小板聚集的重要物质 使DP受体相偶联的血小板糖蛋白GP b a受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露 西洛他唑作用机制磷酸二酯酶抑制剂 胶原 5 羟色氨 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传递系统 肾上腺素 cAMP Ca 抑制聚集血小板聚集 GPIIb GPIIIa Ca GPIIIa GPIIb 纤维蛋白原 聚集 cAMP cAMP 水解 X 血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶 替罗非班作用机制 胶原 5 羟色氨 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传递系统 肾上腺素 cAMP Ca 释放反应 GPIIb GPIIIa Ca GPIIIa GPIIb 纤维蛋白原 聚集 X 纤维蛋白原和血小板糖蛋白GP b a受体结合是血小板聚集的最终共同通路 替罗非班竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GP b a受体的结合 不同种类抗血小板药的作用机理 PGI2PGE1 促进 腺苷酸环化酶 ATP cAMP 5 AMP PDE 西洛他唑磷酸二酯酶抑制剂 Ca2 Ca Ca2 Ca 贮藏颗粒 释放ADP 5 羟色胺等 膜磷脂 花生四烯酸 PGG2 H2 TXA2 次聚集二 诱导血小板聚集引起血管收缩 血栓素合成酶 氯吡格雷 阿司匹林 环氧化酶 纤维蛋白原 GPIIb IIIa受体拮抗剂 阿司匹林的应用 服药后1小时抑制血小板聚集作为一级预防级预防用药目前主张剂量以75 150mg d为宜 氯吡格雷的应用服药后2小时起效连服3 7天后 达到稳定浓度 停药后作用可延续到7 10天 洗脱期长临床试验证实 ASA和氯吡格雷联合应用能够降低心脏事件发生率 负荷量300 600mg顿服 2小时可检测到血小板聚集能力减弱 6小时达最大效果 如不给负荷量每日给75mg数日才能达到抑制血小板的效果 维持量75mg d ACS双重抗血小板治疗阿司匹林加氯吡格雷至少12个月如阿司匹林禁忌用氯吡格雷代替 作用快速 3 5h最强 3h达到最高血药浓度 抗血小板聚集功效是阿司匹林的 倍 不延长出血时间 不增加出血量 西洛他唑 支架术后可以应用西洛他唑抗血小板治疗 对于裸支架术后 两联用药 阿司匹林 波立维 或西洛他唑 200mg d 对于药物支架术 所以提倡三联用药加强疗效 阿司匹林 波立维 西洛他唑 200mg d 其中西洛他唑剂量200mg d是在国际许多临床文献中用量 12周 3个月 为一个疗程 临床常用2 3个月 甚至终生服用 用量 口服 西洛他唑100mg 2片 2次 d 头痛 血栓闭塞性脉管炎及闭塞性动脉粥样硬化 或糖尿病下肢血管病变等 GP b a受体拮抗剂 药后10分钟抑制血小板聚集 4小时完全抑制 24小时回升 48小时恢复到基础水平的35 临床应用适用于PCI 24小时内作PCI的顽固性不稳定性心绞痛和无Q波心肌梗死 ACC AHA2002年3月指南指出 对ACS推荐行PCI者 除使用ASA和肝素外 还应使用 b a受体拮抗剂 类A级证据 目前形成的共识是 b a受体拮抗剂多用于高危病人 出血 血小板减少 通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物 在心血管领域应用日益增多 可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病 尤其是在急性冠脉综合征的病人 低分子肝素已作为常规应用 但是在应用过程中也发现了低分子肝素引起出血的副作用 目前磺达肝癸钠的问世弥补了低分子肝素的不足 抗凝药物 凝血 抗凝 两者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动状态和防止血液丢失的关键 二 凝血过程 瀑布学说 凝血过程大体上分为三个基本步骤 凝血酶原激活物形成 凝血酶原凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白 二 抗凝系统的作用抗凝系统包括 细胞抗凝系统体液抗凝系统 体液抗凝系统中的主要抗凝物质 抗凝血酶 AT AT 是一种丝氨酸蛋白酶的抑制物 能快速中和进入或在血循环中形成的小量凝血酶 其本身亦因消耗而减少 它是人体内主要抗凝血酶物质 但在缺乏肝素的情况下它的抗凝作用很弱 肝素在生理情况下 血浆中含有微量肝素 它具有较强的抗凝作用 但它在缺乏AT 的条件下抗凝作用很弱 因此肝素主要是通过增加抗凝血酶3的作用而发挥作用 a a a Ca2 PL a a Ca2 PL 凝血酶 凝血酶原 纤维蛋白多聚体 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 a a a 内源性凝血系统 当血管受损 内膜下胶原纤维暴露时 Xa V Ca2 和PF3 血小板第3因子 为血小板膜上的磷脂 复合物 它的形成首先需要因子x的激活 Xa是此过程的关键步骤 损伤组织暴露的因子 与血液接触 a a a Ca2 PL a a Ca2 PL 凝血酶 凝血酶原 纤维蛋白多聚体 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 a III 外源性凝血系统 a Ca2 TF 选择通路 传统通路 TF aCa2 a aPL Ca2 a aPL Ca2 选择通路 传统通路 a a等 外凝系统 Ca2 a a 胶原HK K PK 内凝系统 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 稳定的纤维蛋白 Ca2 a Ca2 普通肝素抗凝机制 外源性凝血途径 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa VIIa DouglasB Cines Chest1986 89 420 426 肝素 组织因子 抗凝血酶III 内源性凝血途径 强化抗凝血酶 的作用来达到抗凝效果的与肝素结合抗凝作用增加2000倍 低分子肝素抗凝机制 外源性凝血途径 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa VIIa DouglasB Cines Chest1986 89 420 426 肝素 LMWH 组织因子 抗凝血酶III 内源性凝血途径 IIa II 纤维蛋白原 纤维蛋白凝块 外源性途径 内源性途径 AT Xa AT AT 抗凝血酶 AT AdaptedfromTurpieAGGetal NEnglJMed 2001 344 619 PrescribingInformationfor安卓 安卓 通过与ATIII结合而间接抑制Xa因子 磺达肝葵钠作用机理磺达肝葵钠与ATIII结合作用于Xa因子 可循环利用 Xa 循环利用 IIa 含有高亲合力戊糖结构的多糖 18糖 Xa ATIII 含有高亲和力戊糖结构的多糖 18糖 安卓 具有纯粹的高亲和力的戊糖结构 选择性作用于Xa因子 不含高亲和力戊糖结构的多糖 作用于Xa 起抗凝作用1 4 作用于Xa和IIa 起抗凝作用 与血小板 蛋白等结合 可能增加出血风险2 治疗剂量几乎无抗凝作用 与血小板 蛋白等结合 可能增加出血风险3 1 TurpieAGG etal NEnglJMed2001 344 619 25 2 LaneDABiochemJ1984 218 725 323 GreinacherAThrombHaemost1994 71 247 514 OlsonST etal J Biol Chem 1992 267 12528 125385 HirshJ etal Chest2004 64 1575 96 磺达肝葵钠选择性抑制Xa因子 抗凝作用更容易掌控 LMWH和UFH无选择性 作用于不同的活化凝血因子 II IX X XI XII 和血小板5 主导结构 含戊糖单位的多糖结构 多糖链 三者的区别 HIT heparin inducedthrombocytopenia 肝素诱发血小板减少症 使用肝素期间血小板减少 停药后恢复可诊断HIT 型HIT较常见 其很可能与肝素直接激活血小板有关 是一种良性反应 血小板数量下降程度较轻 且可自行恢复 型HIT则是免疫介导的综合征 能引起严重血小板减少 且主要并发症并非出血而是血栓形成 由于许多医师对HIT认识不足 导致很多病人失去治疗机会 因此关注HIT 提高认识是非常重要的 HIT的作用机理 IgG Heparin PF4 WarkentinT HITLessonslearned JournalofPathophysiologyofHaemostasisandThrombosis 2006 1 2 50 7 血小板与HIT抗体的相互作用 血小板减少症血栓 HIT抗体 肝素与PF4结合形成复合体 此复合体再会结合IgG形成了HIT抗体 HIT抗体通过IgG与血小板相结合 从而造成了血小板与血小板之间的聚集 由此引起血小板减少症以及血栓形成 通过凝血机制可见 凝血因子 是激活凝血酶原到凝血酶的关键步骤 如果某种药物能够单一的抑制凝血因子