抗菌药物作用机制与细菌耐药性课件

抗生素 陈国华四川理工学院化学与制药工程学院 研究抗菌药物作用机制和细菌耐药性的目的 指导临床和非临床的合理用药开发新的更为有效的药物 抗感染药物 一 定义 用于治疗病原性微生物 细菌 真菌 病毒 寄生虫等 引起的感染疾病的药物 二 分类 细菌 内酰胺类 大环内酯类真菌 咪康唑 酮康唑病毒 阿昔洛韦寄生虫 青蒿素 阿苯达唑 1 按病原性微生物 2 根据来源 天然 大蒜中大蒜素黄连中的黄连素海洋鱼中的鱼素 人工合成 微生物发酵 半合成 阿莫西林等全合成 氯霉素 喹诺酮类 动植物提取 三 抗感染药物在医药及工业领域中的地位 1 感染疾病 心脑血管疾病 消化系统疾病是影响人类健康的三大疾病 城市情况 两管 心脑血管 一瘤 糖尿病 农村情况 消化 呼吸 传染病 2 感染疾病传播途径 呼吸道传播 结核杆菌 流感病毒 SARS 消化道 污染食物经口 皮肤传播 皮肤损伤 性传播 淋病奈瑟菌感染 血液传播 乙肝 爱滋病 接触性传播 沙眼衣原体引起沙眼 3 感染药物临床应用 术后预防感染疾病治疗基础疾病引发的合并感染 4 药物研发及市场份额91 00年全球上市新药441个其中抗感染药103个 占23 心血管68个 占15 抗肿瘤及辅助药57个 占13 神经 精神系统54个 消化系统30个 近年来有报道估计全球抗感染药市场销售额在340亿美元 我国化学药物制剂销售前10位的产品中 有6位是抗感染药物 青霉素G 先锋5号 阿莫西林 氨苄西林 罗红霉素 头孢氨苄 第十九章抗生素 概述 1 定义 抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物 在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活 而对宿主不会产生严重的毒性 2 特点 由生物体产生或人工合成低浓度有机物质对他种生物体有抑制作用 3 名称演变 抗生素 抗菌素 抗生素60 70年80年后 3 作用 抗菌 真菌 细菌 抗肿瘤 博来霉素治疗皮肤癌 抗寄生虫 巴龙霉素 氨基糖甙类 治疗阿米巴痢疾 心脑血管疾病 两性霉素B具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀 桔青霉菌中产生 刺激植物生长 赤霉素 4 来源微生物 动植物提取 人工合成 5 发展 40 50年代 微生物发酵得到天然抗生素阶段 60年代 半合成抗生素阶段 70 80年代 半合成头孢类 大环内酯类 90年代 三代口服及四代头孢类 1929年英国Fleminy发现青霉素未得到纯品1941年英国Florey提取得到青霉素纯品1945年意大利Broton撒丁岛海滩土分离出头孢菌素1955年英国Newton头孢菌素液中分离出头孢菌素C1962年半合成头孢菌素的诞生70 80年代头孢菌素的发展时期80年代后含酶抑制剂复合制剂及三代 四代头孢 6 分类 按抗生素的抗菌谱 适合临床用药 按抗生素的化学结构 7 抗生素的特点 选择性作用一种抗生素只对一定种类的微生物有作用 即抗菌谱 青霉素一般只对革兰氏阳性菌有作用 多粘菌素只对革兰氏阴性菌有作用 它们的抗菌谱较窄 氯霉素 四环素等对多种细菌及某些病毒都有抑制作用 称为广谱抗生素 选择性毒力抗生素对人和动物的毒力远小于对病菌的毒力 称为选择性毒力 通常抗生素可在极低浓度下有选择地抑制或杀死微生物 选择性毒力是化学治疗的基础 耐药性细菌在抗生素的作用下 大批敏感菌被抑制或杀死 但也有少数菌株会调整或改变代谢途径 变成不敏感菌 产生耐药性 8 抗生素抗菌途径 1 阻碍核酸的合成这类抗生素主要是通过抑制DNA或RNA的合成而抑制微生物细胞的正常生长繁殖 如丝裂霉素通过与核酸上的碱基结合 形成交叉连结的复合体以阻碍双链DNA的解链 影响DNA的复制 博莱霉素可切断DNA的核苷酸链 降低DNA分子量 干扰DNA的复制 利福霉素能与RNA合成酶结合 抑制RNA合成酶反应的起始过程 放线菌素D能阻止依赖于DNA的RNA合成 2 干扰蛋白质合成 能干扰蛋白质合成的抗生素种类较多 它们都能通过抑制蛋白质生物合成来抑制微生物的生长 而并非杀死微生物 不同的抗生素抑制蛋白质合成的机制不同 有的作用于核糖体30S亚基 有的则作用于50S亚基 以抑制其活性 吲哚霉素是色氨酸的类似物抑制氨基酸的活化 氨基环醇类抗生素抑制蛋白质合成的起始 四环素 封闭小亚基的氨酰位点抑制肽链的延伸 嘌呤霉素使翻译提前终止 3 影响细胞膜的功能 某些抗生素 主要引起细胞膜损伤 导致细胞物质泄漏 多粘菌素分子内含有极性基团和非极性部分 极性基团与膜中磷脂起作用 而非极性部分则插入膜的疏水区 在静电引力作用下 膜结构解体 菌体内的重要成分如氨基酸 核苷酸和钾离子等漏出 造成细菌细胞死亡 作用于真菌细胞膜的大部分是多烯类抗生素 如制霉菌素 两性霉素等 它们主要与膜中的固醇类结合 从而破坏膜的结构引起细胞内物质泄漏 表现出抗真菌作用 4 抑制细胞壁的合成有些抗生素如青霉素 杆菌肽 环丝氨酸等能抑制细胞壁肽聚糖的合成 细胞壁肽聚糖的N 乙酰胞壁酸上的短肽链带有四个氨基酸 即L 丙氨酸 D 谷氨酸 L 赖氨酸 D 丙氨酸 的一条四肽链 而青霉素的内酰胺环结构与D 丙氨酸末端结构很相似 从而能够占据D 丙氨酸的位置与转肽酶结合 并将酶灭活 肽链彼此之间无法连接 因而抑制了细胞壁的合成 多氧霉素 Polyoxin 是一种效果很好的杀真菌剂 其作用是阻碍细胞壁中几丁质的合成 因此对细胞壁主要由纤维素组成的藻类就没有什么作用 5 干扰细菌的能量代谢 如抗霉素A 寡霉素等 是氧化磷酸化的抑制剂 8 作用机制 作用机制 9 生物合成 发酵 菌种筛选 培养基 生长必须物质 C源 淀粉 葡萄糖 N源 玉米饼等 无机盐类 S P Mg Zn K 前体物质 定向合成某种结构抗生素 需无氧菌 搅拌 PH t 提纯 生产规模 9 抗生素在农牧业方面的应用 青霉素 氯霉素 金霉素 土霉素用于农业 如猪的病毒性肺炎 饲料中加入少量金霉素 土霉素可使幼猪 鸡等生长加快 产生细菌耐药性的主要原因 抗菌药物的滥用 导致对细菌产生巨大的选择压力 selectivepressure 使那些原来只占极小比例的耐药菌 10 6 10 9 自发突变频率 迅速繁殖 动物很可能是一个蓄积耐药细菌 并向人体传递耐药细菌的储蓄库 五 细菌对抗生素耐药性的生物化学机理 1 耐药菌产生导致抗生素失效的酶 内酰胺环的破裂导致 内酰胺类抗菌素的失效乙酰化导致氯霉素的失效磷酸化 腺苷酰化或N 乙酰化导致氨基环醇类抗生素的失效 2 耐药菌改变对抗生素敏感的部位 3 耐药菌降低细胞透过抗生素的能力合成一种通透障碍物由于基因突变而影响通透系统的某一部分 使转运功能丧失产生转运抗生素的拮抗系统4 耐药性的遗传结构和传播染色体 质粒 第一节 内酰胺类抗生素作用机制及细菌耐药性 内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素系指化学结构中具有 内酰胺环基团的一类抗生素 包括青霉素类 头孢菌素类 其基本结构前者为6 氨基青霉烷酸 6 APA 后者为7 氨基头孢烷酸 7 ACA 作用机制 主要是抑制细菌细胞壁的生物合成 一 内酰胺抗生素的结构特征 指分子中含有由四个原子组成 内酰胺环 是该类抗生素发挥生物活性的必需基团 和细菌作用时 内酰胺环开环与细菌发生酰化作用抑制细菌的生长 因 内酰胺由四个原子组成 分子张力较大 化学性质不稳定易发生开环导致失活 二 分类 经典结构药物 1 两者结构特征及性质比较 均含COOH 酸性 与碱可成盐 均含内酰胺环 张力大 易水解 五元氢化噻唑环 六元部分氢化噻嗪环 C6氨基侧链R改变 活性不同 C7氨基侧链及C3R改变 活性不同 药代不同 抗菌谱窄 抗菌谱广 分类 非典型结构药物 内酰胺类抗生素的基本结构特征 三 青霉素及半合成青霉素 一 青霉素G 1 来源 霉菌属的青霉菌发酵液中提取天然青霉素有7种G V N K X F等P264 其中PG的活性最高 产量最高 2 结构 构型 2S 5R 6R 青霉素类结构组成P261 3 命名 4 Penicillins的性质 Benzylpenicillin结构中 内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭 易受到亲核性或亲电性试剂的进攻 使 内酰胺环破裂 1 白色结晶 略溶于水2 COOH 酸性 可成盐 溶于水 肌注静脉PG Na易吸潮 PG K引起局部疼痛3 稳定性 内酰胺 水解水溶液 4 时 可保质4 5天室温 24h 粉针剂 有效期2年临床用粉针剂 现用现配 Penicillins理化性质 4 对碱或酶 内酰胺酶 不稳定 水解P262 在胺 RNH2 醇 ROH 的作用下也发生水解 5 对稀酸不稳定 发生重排 P261 6 对强酸不稳定 重排P261 内酰胺环对水 光 热 酸 碱 酶 醇 胺不稳定 环开裂 活性降低或消失 为什么penicillin不可口服 为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水为何静脉输注需在1h左右 临床用药指导 40 70年代 PG疗效确切 作用强几十万单位 1天 疗程3 5天目前几百 几千万单位 1天 疗程7天左右 8 鉴别反应 羧酸衍生物具有异羟肟酸铁盐反应 用于鉴别 与NH2 0H 0H FeCl3 5 用途 G 引起的局部或全身感染优点 安全 价廉 疗效确切缺点 代谢快 如何解决不耐酸 耐酸的青霉素不耐酶 耐酶的青霉素窄谱 广谱的青霉素过敏 皮试 与丙磺舒合用 后者可延长酸性药物的体内代谢 1 如何解决在体内作用时间短问题 COOH酯化 内源性过敏源 生产 储存 使用中 内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物 青霉素在临床使用时 对某些病人易引起过敏反应 严重时会导致死亡 青霉素产生过敏原因 外源性过敏源 原料生物合成中引入的蛋白 多肽类高分子 二 半合成青霉素衍生物 1 耐酸青霉素结构特点 发现青霉素类似物侧链含三苯甲基 对青霉素酶稳定 人们设想是三苯甲基有较大空间位阻 阻止化合物与酶活性中心结合 又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转 而降低分子与酶活性中心作用的适应性 加之R基比较靠近 内酰胺环 也可能有保护作用 2 耐酶青霉素结构特点及设计原理 天然青霉素N结构 P264 侧链含NH2对G 作用增强的特点1 合成了含NH2的吸电子基团 抗菌谱增加 阿莫西林等 3 广谱青霉素结构特点 三 半合成青霉素的合成 6 APA是半合成青霉素的原料 PG经青霉素酰化酶 Penicillinacylase 进行酶解 生成6 氨基青霉烷酸 6 APA 得到6 APA后 再与相应的侧链酸进行缩合 临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备 半合成青霉素典型药物 阿莫西林 Amoxicillin 阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应 青霉素的构效关系 青霉素及半合成青霉素的交叉过敏率 天然头孢菌素C及头霉素C结构 两者疗效差 无临床疗效意义但其对酸 酶比青霉素稳定 结构拼合原因 与青霉素交叉过敏小毒性小 头孢菌素C的结构特点与稳定性 母核由 内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成 四元环骈六元环 稠合体系环张力比青霉素小环结构中C 2与C 3双键与N 1未共用电子对共轭比青霉素更稳定 半合成头孢菌素结构改造部位 1 影响抗菌谱 2 影响对酶的稳定性 OCH3 头霉素类 3 影响抗菌效力 S用O替换成拉氧头孢 4 影响药动学及药效学 交叉过敏低的原因P272 半合成头孢菌素的特点 半合成头孢菌素分类 半合成头孢菌素合成方法 DIANXING 典型药物 头孢氨苄 Cefalexin P273 构型 6R 7R 7位侧链为R构型 作用 一代头孢 G 口服效果好意义 C 3位取代基的改变 得到好的药物 典型药物 头孢噻肟 CefotaximeSodium 作用 属三代头孢 对G 敏感 对酶稳定 顺式OCH3 增加了对酶的稳定性2 氨基噻唑增加了与PBP的结合 抗菌活性提高故耐酶 广谱顺式活性 反式40 100倍 光照构型转换 故注射时应避光 快速滴注 C 7侧链 拉氧头孢 Latamoxef 内酰胺酶抑制剂 内酰胺类抗生素疗效降低的原因 产生 内酰胺酶 灭活 内酰胺类抗生素 改变细菌细胞外膜通透性 使抗生素无法进入菌体发挥抗菌作用 改变靶位蛋白 使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用 流出泵机制 将菌体内抗生素泵出而产生耐药 内酰胺类抗生素疗效降低的原因 三 克服细菌对 内酰胺抗生素产生耐药性的对策 一个好的 内酰胺类抗生素 能够有效地抑制粘肽的合成 则必须具备以下三个条件 1 有好的渗透性 使药物能达到作用部位 2 对 内酰胺酶稳定 使 内酰胺环不被酶解 3 对靶酶 即对青霉素结合蛋白有高的亲和力 从而抑制PBPs的酶活力 使细菌生长抑制或死亡 内酰胺酶抑制剂的发展 1 早在20世纪40年代中期 已清楚地了解到抑制 内酰胺酶能增强青霉素G的效力 抑制 内酰胺酶的早期工作 包括抗 内酰胺酶血清应用可能性的研究 以及各种可能成为 内酰胺酶抑制剂的有机化合物的筛选 在这些化合物中 某些化合物显示了较弱的抑制活性 没有一个有希望可用于临床 内酰胺酶抑制剂的发展 2 20世纪60年代随着半合成青霉素的出现 发现某些青霉素 如甲氧西林 乙氧萘青霉素和异恶唑类青霉素 有这种酶抑制剂的作用 又重新唤起了人们对 内酰胺酶抑制剂的兴趣 并开始研究结合其它青霉素使用时的协同作用 但由于半合成青霉素作为 内酰胺酶抑制剂有着很大的局限性而没能应用于临床 尽管如此 这些药物在临床上的潜在效果是清楚的 内酰胺酶抑制剂的发展 3 20世纪70年代初 开始从微生物中筛选 内酰胺酶抑制剂的研究 使这一研究领域出现了转机 抑制 内酰胺酶的作用首次在一株橄榄色链霉菌中被检测到 这种作用是由 内酰胺族化合物产生的 这些化合物被称为橄榄酸 某些产生 内酰胺酶的致病菌 包括肺炎克雷伯氏菌和金葡菌 在橄榄酸存在时 由于它抑制了 内酰胺酶 使这些致病菌对氨苄青霉素和羟氨苄青霉素变得敏感 但在另一些病原菌中 橄榄酸的作用则很小 这是因为它穿透细菌细胞壁或细胞膜的能力较差 且其在体内代谢很快 最终没能用于临床 内酰胺酶抑制剂的发展 4 虽然橄榄酸是一种 内酰胺酶抑制剂 但在临床上无应用价值 尽管如此 对微生物的筛选工作仍在不断开展 终于在1976年从棒状链霉菌的代谢产物中分离得到了具有强 内酰胺酶抑制作用的化合物 定名为克拉维酸 或称棒酸 它没有橄榄酸的缺点 克拉维酸钾 棒酸 ClavulanicAcid 构型 2R 5R 3Z式 和异噁唑环并合性质 易吸潮 不稳定 分解变色作用 与酶中活性基团不可逆结合 达到抑酶作用 本身无抗菌活性 是第一个用于临床的 内酰胺酶抑制剂 组成奥格门汀的两种化合物的结构 组成替门汀的两种化合物的结构 内酰胺酶抑制剂的发展 5 1978年Englikh等报道了青霉烷酸及其砜类的 内酰胺酶抑制剂 其中青霉烷砜 舒巴克坦 就是一个很好的 内酰胺酶抑制剂 它本身不具抗菌活性 但它在较低的浓度时 对 和 型酶都具有很强的不可逆抑制作用 它与多种 内酰胺类抗生素联合使用能产生明显的协同作用 从而对大部分耐药菌的最低抑菌浓度降至这些抗生素的敏感范围内 内酰胺酶抑制剂的发展 5 克拉维酸是第一个被应于临床的 内酰胺酶抑制剂 它具有氧杂青霉烯的化学结构 它本身所具有的抗菌活性很弱 但它与羟氨苄青霉素组成的复合剂奥格门汀 与羧噻吩青霉素组成的复合剂替门汀 timentin 都具有很好的协同作用 内酰胺酶抑制剂的发展 6 优立新 unaysn 是氨苄青霉素与青霉烷砜的复合剂 舒普深 sulperazon 是头孢呱酮与青霉烷砜组成的复合剂 这两个品种已经上市 他唑巴坦 Tazobactam 抑酶活性及抑酶谱最强 内酰胺酶抑制剂 舒它西林 Sultamicillin 舒巴坦口服吸收少 其与氨苄青霉素以1 1以次甲基相连形成双脂结构的前体药物称为舒它西林 口服具有较好的疗效 阿莫西林 克拉维酸 5 1力百汀替卡西林 克拉维酸 15 1特美汀氨苄西林 舒巴坦 2 1优立新头孢哌酮 舒巴坦 1 1舒普深哌拉西林 他唑巴坦 8 1特治星 含 内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂 组成优力新的两种化合物的结构 舒巴坦氨苄青霉素 组成舒普深的两种化合物的结构 组成他佐西林的两种化合物的结构 舒他西林的化学结构 内酰胺酶抑制剂的作用机制 克拉维酸对 内酰胺酶的活性位点有高亲和力 能与催化中心相结合 以竞争性抑制剂的方式发挥作用 随后与酶分子中的丝氨酸的羟基发生反应 通过 内酰胺羰基和 内酰胺环打开而使酶酰化 图 克拉维酸的作用机制 克拉维酸的作用机制 这个反应和 内酰胺酶与敏感底物如苄青霉素之间发生的反应是一样的 对于一般敏感底物 酰基 酶复合物迅速水解释放出活性酶和无抗菌活性的产物 而由克拉维酸与酶形成的酰基 酶复合物则相对比较稳定 水解很慢 或者与酶发生进一步反应而达到更稳定 因为 内酰胺环的水解及随后的恶唑烷环打开暴露出了反应基团 在活性部分形成稳定的共价键 产生这种类型的抑制作用的化合物被称为自杀性抑制剂或依赖失活作用机理的灭活剂 由于这些反应具时间依赖性 因此克拉维酸可称是一个进行性抑制剂 克拉维酸的作用机制 酶与克拉维酸的内酰胺环反应 生成强的结合物 I 后 酶暂时被抑制 随后一部分水解为原来的酶和克拉维酸 另一部分脱酰化反应产生反应性很强的衍生物 和 再与酶作用形成无活性的不可逆的蛋白质 酶 结合物 和 即酶被不可逆地钝化 抑制剂本身也被破坏 1 亚胺培南 Imipenem 本品抗菌活性和抑酶作用强 对脆弱杆菌 绿脓杆菌有高效 其单独使用 在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活 临床其和西司他丁 Cilastatin 合并使用 Cilastatin为肾肽酶抑制剂 保护Imipenem在肾脏中不被肾肽酶破坏 六 非经典的 内酰胺抗生素 人体内 内酰胺酶 肾脱氢肽酶抑制剂的研究开发 肾肽酶的发现及作用机制 1976年发现的硫霉素 thienamycin 是第一个天然的碳青霉烯类抗生素 它开辟了 内酰胺抗生素研究的新纪元 硫霉素具有广谱 高效 对细菌产生的 内酰胺酶稳定等显著特点 但由于其化学不稳定 难以应用于临床 硫霉素的N 亚胺甲基衍生物 亚胺配能 imipenem 的获得 不仅解决了硫霉素的化学不稳定性 而且还进一步提高了其抗菌活性 亚胺配能是第一个用于临床的碳青霉烯类抗生素 肾肽酶的发现及作用机制 亚胺配能在尿中回收率极低的原因经Kropp等人的研究发现 在人肾脏中存在着一种酶 肾脱氢肽酶 Dehydropeptidase I DHP I E C 3 4 13 11 简称肾肽酶 对其降解所致 肾肽酶存在于肾小管近端的刷状边缘微细绒毛上 当碳青霉烯类从肾小球滤过和从肾小管分泌时被其降解 它的作用类似与细菌的 内酰胺酶 是人体内的 内酰胺酶 1 亚胺培南 Imipenem 本品抗菌活性和抑酶作用强 对脆弱杆菌 绿脓杆菌有高效 其单独使用 在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活 临床其和西司他丁 Cilastatin 合并使用 Cilastatin为肾肽酶抑制剂 保护Imipenem在肾脏中不被肾肽酶破坏 肾肽酶底物脱氢二肽及类似物硫霉素和亚胺配能以及肾肽酶抑制剂西司他丁的结构 有青霉烷结构的青霉素G与具有碳青霉烯结构的硫霉素的比较 碳青霉烯是一组新型 内酰胺类抗生素 与传统的具有青霉烷结构的抗生素相比 其母核的五员环上由碳代替了硫 且2 3位之间存在一个C C双键 另外 其6位羟乙基侧链为反式构像 目前已经上市和即将上市品种简介 亚胺培南 西司他丁 帕尼培南倍他米隆 美罗培南比阿培南 羟苯胺培南 内酰胺类抗生素的研究动向 目前临床应用的 内酰胺类抗生素除青霉素G和V是天然产物外 其余均为半合成产品 这类半合成产品的主要研究动向可包括以下几个方面的内容 1 增加对青霉素结合蛋白的亲和力 以扩展抗菌谱和提高抗菌活性 2 增强对 内酰胺酶的稳定性 3 力图将上述两方面的改进表达在同一个新化合物上 4 在青霉烷砜中寻找具有特色的新 内酰胺酶抑制剂 近年研究的主要动向为 1 提高抗革兰氏阳性菌 铜绿假单胞菌和临床上难控制细菌等活性 寻找新一代头孢菌素 2 大力发展口服头孢菌素 研究开发中的基本上都是第三代的品种 3 探索具有双重作用的头孢菌素 试图连接抗菌作用机制不同的喹诺酮类抗菌药 以期扩展抗菌谱 增强抗菌活性改善药代动力学性能 青霉素类 内酰胺抗生素的研究进展 尽管临床应用的青霉素类的品种不如头孢菌素类的品种多 但由于这类品种具有疗效确切 毒副作用小以及价格便宜等优点 仍然广泛应用于临床 表所示为2001年日本 美国和中国等国临床选用的青霉素类 内酰胺抗生素品种 五 其他非典型 内酰胺类抗生素的研究进展 1 青霉烯类 2 单环类 3 碳头孢烯类 2 单环 内酰胺抗生素 氨曲南 Aztreonam 第一个全合成单环 内酰胺类抗生素对需氧G 有很强的活性 包括绿脓杆菌 对需氧G 和厌氧菌作用较小对 内酰胺酶稳定可透过血脑屏障副反应少 Loracarbef的化学结构 主环合成 二 常用内酰胺抗生素母核 7 ACA GCLE 6 APA 青霉素G钾盐 工业发酵产品 工业合成产品 GCLE最低等值收率 20 7894 289 62 100 7 2 7 ACA最低等值收率 20 7894 217 744 100 9 5 GCLE现有原料成本约为 380元 1 经济价值 6 APA 青霉素G钾盐 346 4960 kg20 7894 mol 7 ACA272 18550 KG217 755 mol GCLE321 8600 kg289 62 mol 2 1GCLH GCLE可为其它头孢抗生素的母核起始原料 2 技术价值 基团保护PCl3 1 Ph3P NaI RCHO2 脱保护 R H 7 AVCA头孢克肟 Cefixime 头孢地尼 Cefdinir R CH3 7 APCA头孢丙烯 Cefprozil 第四代头孢头孢噻啶 Cefaloridine 头孢他啶 Ceftazine 头孢匹罗 Cefpirome 头孢吡肟 Ceffepime 头孢噻利 Cefoselis 3 SR 7 ACA头孢替坦 Cefotetan 头孢孟多 Cefamandole 头孢西丁 Cefoxitin 7 AMCA头孢泊肟酯 Cefpodoxime 2 26 APA到GCLE合成研究为其它头孢单体提供技术支持 青霉素G为原料的扩环合成工艺研究 CH2Cl2 O Morin重排时中间体捕捉 捕捉剂 捕捉剂 ArSO2Br 中间体2X S 捕捉剂 P OR 3X O 捕捉剂 PR3 中间体1R Cl 捕捉剂 Cl2 NCP NCS NBSR SR1 捕捉剂 ArSO2NH4 2 巯基苯并噻唑 开环方法 关环 活性中间体反应传递 硫头孢其它关键中间体的演化合成 SR R Cl NH3 DMF GCLH GCLE PCl3 toluene 1 Br2 80 00C2 SO2Cl2 I2 2 P C6H5 33 RCHO Na2CO3 R H 7 AVCA 头孢克肟 头孢地尼R CH3 7 APCA 头孢丙烯 7 AMOCA头孢沙定 7 ACCA头孢克洛 7 ANCA头孢布烯头孢唑肟 R SR BuSnH CuClNMP 6 APA扩环合成关系图 GCLH GCLE 氧头孢 X S 第三节氨基糖苷类抗生素 AmiaoglycosideAatibiotics 这类抗生素的基本结构是 碱性环己多元醇做为甙元与氨基糖类缩合而成甙类 结构中均有氨基或其他碱性基团 故呈碱性 与无机酸及有机酸成盐 临床用其硫酸盐 一 概述 构成单元结构 极性化合物 水溶性高 脂溶性低 胃肠道难吸收与血清蛋白结合率低 不失活代谢 经过肾小球滤过排出肾毒性 对第八对脑神经毒性 耳毒性 抗菌谱 G G 霉菌 抗菌机制 干扰蛋白质的合成 临床常用药 庆大霉素 链霉素 卡那霉素 阿米卡星 新霉素 巴龙霉素等 1 与细菌核蛋白体30s亚基结合 使其不能形成30s始动复合物 2 引起辨认三联密码错误 3 抑制70s始动复合物的形成 从而抑制了蛋白质合成的始动 4 抑制肽链延长 并使第1个tRNA自核蛋白质脱落 肽链中氨基酸顺序排错 导致错误蛋白质合成 5 抑制70s复合物解离 使核蛋白循环不能继续进行 耐药性 产生灭活酶改变氨基糖苷类结构通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药氨基糖苷类抗生素之间有交叉耐药性 二 典型药物 链霉素 结构特点 N 甲基葡萄糖 链霉糖 链霉胍 含1个仲胺 2个胍基 1个醛基 2 性质 1 碱性 三个碱性中心 临床用H2SO4盐2 水解 甙键 PH 5 7 5稳定3 氧化还原性 CHO基团 制剂中为什么避免与H OH O2接触 副作用 肾毒性 耳毒性耐药原因 细菌产磷酸转移酶等钝化酶作用 抗结核 尿路等感染 二 卡那霉素及其衍生物 KanamycinanditsDerivatives 化学稳定性较好 在加热或酸碱条件下也不失去抗菌活性 对R因子酶不稳定 药物R1R2R3R4AOHOHOHNH2BNH2OHOHNH2CNH2OHOHOH妥布NH2HOHNH2 易产生耐药性 带有R因子的革兰阳性菌 会产生 氨基糖苷钝化酶 使氨基糖苷类抗生素失活 钝化酶 氨基糖苷转移酶氨基糖苷磷酸转移酶 APH 使C3 羟基磷酸化 氨基糖乙酰转移酶 AAC 使C6 的氨基乙酰化氨基糖腺苷转移酶 ANT 使C2 的羟基腺苷化 耐药性改造 立体阻碍作用 三 阿米卡星 丁胺卡那霉素 为半合成氨基糖苷类抗生素由天然卡那霉素 氨基羟丁酰基制备而的抗菌谱广 对酶稳定 毒性小 L 活性 D 目前临床常用 对绿脓 大肠 金葡菌作用强硫酸依替米星 爱大霉素 自创一类新药 庆大霉素的衍生物 半合成 副作用小 庆大霉素 作用 毒性 阿米卡星 Amikacin 合成路线 阿大苏打 三 庆大霉素C及其衍生物 GentamycinanditsDerivatives 1963年小单孢菌广谱的抗菌素革兰阴性菌 大肠杆菌 铜绿假单胞菌 肺炎杆菌 痢疾杆菌 失活P417 内酰胺抗生素失活 C1酰化 四 新霉素类 Neomycins P418 苯并蒽环结构 C 4为 结构 是由放线菌产生的 天然有 一 天然四环素结构特点 R1R2R3R4四环素HOHCH3H53年得到土霉素OHOHCH3H50年得到金霉素HOHCH3Cl48年得到 二 作用 广谱抗生素 G G 部分立克次体 病毒 原虫等 近年来四环素类抗生素新药开发不理想 三 作用机制 干扰细菌蛋白质的生物合成与细菌中的Mn 形成金属离子络合物 立体结构特征 四 理化性质 黄色结晶性粉末 1 酸碱两性 Ar10 OH C3 OH为酸性C4 N 为碱性 可溶酸碱临床用其碱 成HCl盐 2 稳定性 P410 2 pH2 6 C 4二甲胺基易发生差向异构化 失活 3 OH 下C环开裂 失活 考试安排 考试时间 2011年12月28日14 30 16 30考试地点 N1 204考试类型 闭卷 五 临床用缺点 耐药性严重吸收