作用离子通道的药物现状钙通道药物研究得最成熟许多化合物课件

第二节钙通道阻滞剂 CalciumChannelBlocker 离子通道 跨膜的生物大分子作用类似于活化酶 具有离子泵的作用 产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能在心血管系统 作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞药物尤其是心血管药物设计的靶标 离子通道示意图 离子通道的分类 钠通道钾通道钙通道氯通道 作用离子通道的药物现状 钙通道药物研究得最成熟许多化合物 金属离子 动植物毒素等都可作用于离子通道影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 钙通道阻滞剂 抗高血压 抗心绞痛 抗心律失常选择性地阻滞Ca 经钙离子通道进入细胞内减少细胞内Ca 浓度曾被称为钙离子拮抗剂 CalciumAntagonists 钙通道 多种亚型LTNPL 亚型钙通道存在于心肌 血管平滑肌和其它组织中是细胞兴奋时钙内流的主要途径 钙通道阻滞剂分类 选择性钙通道阻滞剂苯烷胺类维拉帕米二氢吡啶类硝苯地平苯并硫氮卓类地尔硫卓非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类氟桂利嗪普尼拉明类普尼拉明 一 二氢吡啶类 抗高血压抗心绞痛 硝苯地平 Nifedipine 1 结构与化学名 1 4 二氢 2 6 二甲基 4 2 硝基苯基 吡啶 3 5 二羧酸二甲酯1 4 Dihydro 2 6 dimethyl 4 2 nitrophenyl pyridin 3 5 dicarboxylicaciddimethylester 2 发现 1882Hantzsch合成二氢吡啶衍生物吡啶合成的中间体1940s发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用1960s发现钙离子通道的作用机制1970s发现二氢吡啶药物 3 合成 对称结构 4 理化性质 在光照和氧化剂下生成两种产物将二氢吡啶芳构化将硝基转化成亚硝基 歧化反应 5 二氢吡啶类药物的特点 特异性高 作用强有很强的扩血管作用在整体条件下不抑制心脏适用于冠脉痉挛 心绞痛 高血压 心肌梗塞等可与 受体阻滞剂 强心甙合用 6 二氢吡啶类药物的研究方向 1 更高的血管选择性2 针对某些特定部位的血管系统 增加血流量如冠状血管 脑血管3 减少迅速降压和交感激活的副作用4 改善增强其抗动脉粥样硬化作用 7 同类药物地平 dipine 尼莫地平 尼卡地平 尼索地平 氨氯地平 8 二氢吡啶类的构效关系 1 2 3 4 6 5 Nifedipine的立体结构 X 射线晶体学研究结果 手性 苯环取代基和吡啶环上 3 5 取代基的位阻作用使具手性 激活开放钙通道的二氢吡啶类 BayK8644 PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用诱发钙离子流动 增加心脏收缩力 光学异构体的作用不同 BayK8644和PN202791S 体钙通道的激活剂R 体阻滞剂其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象如苯烷胺类 苯并硫氮卓类 二 苯并硫氮卓类 盐酸地尔硫卓DiltiazemHydrochloride 异构体 光学异构体两个手性碳 用2S 3S型异构体 d型 几何异构体两个手性碳原子上取代基为顺式顺式d型异构体活性最强 代谢 较高的首过效应 生物利用度低 脱乙酰基 N 脱甲基 O 脱甲基 作用 冠心病 心绞痛 心律失常 三 苯烷胺类维拉帕米盐酸盐 Verapamilhydrochloride 1 结构特点 苯烷胺类的结构 R 异构体使冠脉血流量增加 产生的负性肌力作用极小 2 吸收和代谢 口服吸收 经肝代谢生物利用度20 主要代谢产物降Verapamil 只有原药20 的活性N 去烷基 以及N 去甲基O 去甲基 代谢产物 N 去甲基 N 去烷基 O 去烷基 3 作用 强大的钙通道阻滞作用抗心律失常 抗心绞痛抑制非血管平滑